（化学工程专业论文）头孢曲松钠结晶过程研究.pdf

中文摘要 头孢曲松钠( c e f t r i a x o n es o d i u j l 】) 足第三代头孢菌素中具有长效作用的抗 q 二囊。随着头孢1 1 松铺在国内抗感染药物市场上地位的提高，对于其质量提出 了更高的要求。采用溶析结晶工艺，对头孢曲松钠进行精制分离，可以明显的 提高其质量。因此，本文对头孢益松铺在水一丙酶体系中的溶析结晶过程进行 了较为系统的研究，其中包括结晶热力学、结晶动力学、结晶工艺过程三个方 面。 利用失重法测定了不同温度下，头孢曲松钠在水一丙酮体系中的溶解度，用 卉方程回归了上述溶解度数据，回归出的计算值车实验值枢比较，吻合较好。 利用激光法，测定了不同温度下头孢曲松钠在水一丙酮体系中的超溶解度，从 而获撂了头孢曲松钠在水一丙酮钵系中的介稳区数据。著采用d s c 测量了头孢 曲松钠的脱水温度、熔化分解温度和熔化热。以上基础数据为结晶器的设计提 供了操作依据。 结晶动力学数据是结晶器设计的重要参数。本文通过对头孢曲松钠的结晶 工艺分析，对粒数衡算模型进行简化，对于具有聚结和破碎的头孢曲松钠的溶 析结晶过程，采用生死函数法建立的聚结一破碎粒数衡算模型，采用间歇动态 泫中的矩量变换法，对动力学进行研究。在此基础上对实验数据按最小二乘法 进行多元线性回归得到了头孢曲松钠结晶的动力学方程参数，为过程模拟和工 艺放大提供了可靠的实验依据和理论基础。 在热力学、动力学研究的基础上，依据收率、粒度分布和电镜照片等指标， 结合一定的对比实验，对结晶工艺过程中的溶析剂、晶种的加入、溶析剂的加 入速率、搅拌速率以及结晶温度、养晶时间等进行了优化，得到了较佳的工艺 条件。 关键词：头孢曲松钠：溶析结晶：结晶热力学：介稳区：结晶动力学：d s c a b s t r a c t c e f t r i a x o n es o d i u mi st h et e r t i a r yc e p h a l o s p o r i na n t i b i o t i c s r h o q u a l it yo fc e f t r i a x o e es o d i u mn e e d st ob ei m p r o v e db e c a u s et h er o l eo f c e f t r i a x o n es o d i u mi s i m p o r t a n t i nt h er e s is t i n gi n f e c t i o nm a r k e t c e f t r i a x o n es o d i u mi sr e f i n e dt h r o u g hs o l v e n t i n g o u ti no r d e rt oi m p r o v e i t sq u a l i t y t h e r e f o r e ，t h es o l v e n t i n g o u to fc e f t r i a x o n es o d i u mw a s s t u d i e d s y s t e m a t i c a l l y b o t hi n e x p e r i m e n t a n d t h e o r y ，i n c l u d f n g c r y s t a l l i z a t i o nt h e r m o d y n a m i c s ，c r y s t a l l j z a t i o nk i n e t i c sa n d c r y s t a l l i z a t i o np r o c e s s t h es o l u b i l i t yo fc e f t r i a x o n es o d i u mi na c e t o n e w a t e rs o l v e n ti n d if f e r e n tt e m p e r a t u r eh a sb e e nm e a s u r e db yu s i n gg r a y i m e t r i cm e t h o d a n d t h ed a t a0 fs o l u b i l i t yi so b t a i n e dt h r o u g hr e g r e s s i o no fs o l u b i l i t ym o d e l t h ee q u a t i o no f aa f t e ru s i n st h ee x p e r i e n t i a le q u a t i o nt oc a l c u l a t e t h ea b o v es o l u b i l i t y ，t h er e s u l ta p p r o a c h e st ot h ee x p e r i m e o t a ld a t a t h em e t a s t a b i ez o n ef o r c r y s t a l l i z a t i o n o fc e c t r i a x o n es o d i t i mi n 3 c e t o n e w a t e rs o l v e n ti nd i f f e r e n tt e m p e r a t u r ew a ss t u d i e db yl a s e r m e t h o d t h e d e h y d r a t et e m p e r a t u r e ，d e c o m p o s i t i o nt e m p e r a t u r e w e r e m e a s u r e db yt h ei n s t r u m e n tn a m e dd s c 2 0 4 e s t i m a t i n g k i n e t i t s p a r a m e t e r s i se s s e n t i a l l y i m p o r t a n t i n i n d u s t r i a l c r y s t a l l i z a t i o np r o c e s s t h ep o p u l a t i o nb a l a n c em o d e l w a s s i m p l i f l e dt h r o u g ha n a l y z i n gc r y s t a t l i z a t i o np r o c e s s t h ep a r t i c l eb i r t h a n dd e a t hf u n c t i o nw e r eu s e dt ob u i l da g g l o m e r a t e b r e a k a g ep a r t i c l e b a l a n c em o d e l t h ek i n e t i c so fc e f t r i a x o n es o d t u mw a ss t u d i e db yt h e m o m e n tt r a n s f o r m a ti o nm e t h o d b yu s i n gt h el e a s ts q u a r em e t h o df o rt h e m u l t iv a r a t e1t n e a rr e g r e s s i o n ，t h ek i n e t i c p a r a m e t e r s u n d e rt h e c o n s i d e r e d e x p e r i m e n t a l c o n d i t i o n sw e r eo b t a i n e d t h e e x p e r i m e n t a l k i n e t i cd a t ai su s e f u lf o rp r o c e s ss i m u l a t i o na n dm a g n i f y b a s e do dt h e d a t aa n de x p e r i m e n t s ，t h eo p t i m u mp r o c e s sw a so b t a i n e d k e yw o r d s ： c e f t r i a x o n es o d i u m ；s o l v e n t i n g o u t ：c r y s t a l l i z a t i o n c r y s t a l l i z a t i o nt h e r m o d y n a m i c s ：m e t a s t a b l ez o n e ： c r y s t a l l i z a t i o nk i n e t i c s ：d s c 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得鑫盎盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名 莶一 签字日期： 二，。午年f 月9 r 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解：墨壅盘鲎有关保留、使用学位论文的舰定。 特授权叁凄盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名 涵冬， 导师签名： 签字f = 1 期：口侔f 月7 开签字同期：a 一牛年f 月7 1 第一章前言 第一章前言 结晶是指从蒸气、溶液或熔融物中以晶体状态析出固体的过程，广泛应用于 石油化工、精细化工、材料、生物制品、食品、医药等多个生产领域。结晶是医 药工业中经常采用的化工分离提纯方法，具有高效、低能耗、低成本、低污染的 特点“1 。近些年以来，工业结晶技术有了很大的发展，在医药工业中愈束愈受到 重视。医药产品的药效、稳定性以及生理活性，尤其是固体药物，不仅和它的分 子组成有关，而且和其晶型、晶习、晶体粒度及粒度分_ 靠等有关。因此，在医 药的工业结晶中对结晶工艺提出严格的要求。 本文中，作者以头孢曲松钠为例，通过研究溶板结晶过程中温度、搅拌速度、 晶种、流加速率等操作参数对头孢曲松钠产品的粒度、粒度分布、晶形等的影响， 并结合实验优化了头孢曲松钠产品的工艺，得到了质量较好的产品。同时研究了 头孢曲松钠溶析结晶过程的热力学和动力学，为生产放大提供了理论依据和数 掘。 1 1 头孢曲松钠产品的简介 二次大战结束后的5 0 多年来世界医药工业已获长足进展，并涌现出一大批 畅销药物。各大制药公司都以其拳头产品作为抢占世界医药市场的利器，并在研 究开发上花大力气投入。只要仔细分析一下不同时代的畅销药物就可看出：畅销 药物是在与该年代密切相关的疾病的发病领域产生的，这也是企业研发投入的重 点。 头孢曲松钠( c e f t r i a x o n es o d i u m ) 是瑞士罗氏( r o c h e ) 公司创制的第三代 头孢菌素中具有长效作用的抗生索，半衰期长，对b 一内酰胺酶稳定，组织穿透 能力强，通过抑制细菌细胞壁的合成而具有杀菌活性，对广泛的革兰氏阴性菌和 革兰氏阳性菌发挥杀菌作用。在7 一a c a 的3 位侧链引入酸性基团获得成功的头孢菌 素类注射剂也仅此一类。1 9 8 4 年1 2 月2 1 日获f d a 批准上市，1 9 9 6 年专利到期。 本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，易溶于水，微溶于甲醇，几乎不溶 于氯仿或乙醚中。应在遮光、严封、阴凉、干燥处保存。”。该药已载入英国药典、 美国药典及同本抗生物质医药品手册和中国药典( 2 0 0 0 年版) 。 头孢曲松钠( c e f t r i a x o n es o d i u m ) 化学名：5 - t h i a - i - & z a b i c y c l o 4 2 o o c t - 2 - e n e - 2 c a r t ) 0 x y l i ca c i d ， 第一章前言 7 一 ：( 2 - a m i n o 一4 一t h i a z o l y l ) ( m e t h o x y i m i n o ) a c e t y a m i n o 一8 - o x o 3 ( i ，2 ，5 ，6 - t e t r a h y d r o 一2 一m e t h y l 一5 ，6 - d i o x o 一1 ，2 ，4 - t r i a z i n 一3 一y 1 ) t h i o m e t h y l ，d i s o d i u ms a l t ， 6 r 一 6 ，7b ( z ) ，h y d r a t e ( 2 ：7 ) + c a 登记号： 7 4 5 7 8 6 9 1 分子量：6 6 1 5 9 1 分子式：c - s n a ：o ，s 一3 圭h z o n c “3 7 m 吼0 h 图1 - 1 头孢曲松钠的分子结构示意图“ f i g i i s k e t c ho ft h em o l e c u l es t r u c t u r eo fc e f t r i a x o n es o d i u m 1 2 头孢曲松钠产品的国内外发展状况与差距 头孢曲松钠产品的2 0 0 0 年世界性销售额为1 0 1 2 亿美元，l l 9 9 年增长2 8 。在 世界前2 0 0 个畅销药中列第4 3 位( 1 9 9 9 年排名第2 6 位) 。在国内处方药市场上，2 0 0 0 年头孢曲松钠占整个抗感染用药市场总额1 0 2 ，居各抗感染药物之首。 我幽曾长期依赖进口，近年来幽内生j “+ 有较大突破，茑i 北制药总厂、西南合 成、浙江永宁、广东丽珠制药、白云山制药、扛海新亚药业、深圳南方制药等厂 家均有生产。目前，产品质量比以往有了很大的提高，但是和国外一些产品相比， 还有一些差距。中国药品生物制品检定所在2 0 0 2 年进行了一次检查，揭示了国产 头孢曲松钠的质量现状”1 。 1 2 1 产品质量整体状况 ( 1 ) “酸碱度”与“水分”全部符合规定。p h 之应为6 o 8 0 。含水分应为8 0 u o 。“颜色”结果较以往有了很大的提高。质量标准要求不得超过黄绿9 号或 橙黄9 号。 ( 2 ) 头孢曲松钠的聚合物得到了较好的控制。很多抗生索的速发过敏反应和药 物中的高分子聚合物有关。因此，中国药典2 0 0 0 年版对头孢曲松钠聚合物作 出要求，不得超过1 o 。国内的产品中整体会量在0 。2 5 左右，浼明了这一点已 受到了企业的重视，并得到了较好的控制。 第一章前言 1 2 2 存在的问题 在“澄清度”、“颜色”不合格的样品中，国产与进口的原料引起样品的不合格 的比例相差4 i 大：从不合格项目来看，“澄清度”不合格占不合格样品的7 3 ，是 造成头孢曲松钠不合格的主要项目。因此应对该项目加以重视并对引起其不合格 原因加强研究。 1 2 3 国产头孢曲松钠与进口头孢曲松钠的比较 ( 1 ) 国产粗品与进口粗品的比较 国产粗品进口粗品 项目范围x s 含量( ) 8 7 0 9 5 0 9 2 0 1 5 聚合物( ) o 。l o 70 2 o 1 3 颜色黄绿色2 号黄绿色5 号 7 号 范围 9 0 ，o 9 5 o 0 1 o 7 黄绿色2 号 7 号 x s 9 2 6 0 9 o 3 o ，1 1 黄绿色4 号 其中x 表示平均值：s 表示偏差。 ( 2 ) “有关物质”的比较 对比中每批样品中有1 个或4 个杂质，其中杂质1 是共有的。经比较杂质1 两者 相差不多。但是，进口与国产在粗品上有一定的差异。如进口粗品杂质一般有1 或2 个，除杂质1 外，另一个杂质含量一般不超过0 0 7 ：而国内糨品杂质一般有1 4 个，个别含量超过1 0 ；某些粗品生产企业自己生产制剂的杂质数量少，含量 低，而其他制剂生产企业使用该企业的粗品时出现杂质数增多，量增大。 以上比较显示，国产头孢曲松钠产品质量在总体上与进口产品无明显差别， 但是在“有关物质”项目上存在一些差异，说明国产样品可能在包装、贮存或生 产工艺上存在一些问题。 1 3 工业结晶中制备头孢曲松钠的方法 过程简介”1 ： 第步：粗品的制备( 厂家) ： 7 a c a 十三嗪环一7 a c t 7 a c t + 活性酯( h e ) + 碳酸钠一头孢曲松钠( 粗品) 第二步：重结晶( 孝且品的精制) ：采用的是溶析结晶的方法 溶析结晶( s o l v e n t i n g o u t ) 是指加入某种溶剂。使溶解于水或其他有机溶剂 中的溶质的溶解度降低，形成过饱和溶液而结晶的方法。”。 第一章前言 过程的机理是”1 ：溶质首先被溶解于种溶剂中( 称为主溶剂) 形成饱和溶 液，然后通过添加另一种能与主溶剂互溶而与溶质不互溶的第二溶剂( 称为析出 荆) 来显著降低溶质的溶解度，使溶质晶析出来，达到分离的目的。 在此过程中，主溶剂的作用是选择性的溶解杂质，以提高产品的纯度，而析 出剂的作用则是降低产物的溶解度，提高其收率。因此，只要溶剂选择得当，可 达到高纯度、高收率的双重效果。它在工业上有诸多的应用前景。如分离电解质 混合液”、替代蒸发过程节约能耗”、常温下结晶析出热敏性物质等。在许多 抗生素的结晶过程中，由于热敏性等原因，往往采用溶析法进行结晶。 它的优点： ( 1 ) 可与冷却法结合，提高溶质从母液中的回收率。 ( 2 ) 结晶过程可把温度保持在较低水平，这对不耐热的物质的结晶有利， ( 3 ) 在有些情况下，杂质在溶剂与稀释剂的混合物中有较高的溶解废，而保留 在母液中，从而提高晶体纯度。 它的最大的缺点是常需回收设备回收析出剂”1 。 1 4 本论文的主要研究内容 本文主要做了以下三个方面：一、头孢曲松钠溶析结晶过程的热力学研究： 二、头孢曲松钠溶析结晶过程的动力学研究：三、头孢曲松钠溶析结晶工艺的改 进。 ( 1 ) 头孢曲松钠结晶热力学研究： 若要全面了解一个物质的结晶过程，就必须对其结晶热力学进行研究。应该 说热力学研究的范围是很广的。既包括结晶过程的自由能、熵、焓等热力学函数 的测定，也包括溶解度、超溶解度、介稳区等的研究。这些数据对结晶的操作条 件控制及过程设汁、优化和放大具有指导意义。本文主要进行了失重法分别测定 了头孢曲松钠在0 、l o 、1 5 c 、2 0 和2 5 的不同浓度的水丙酮体系中的 溶解度；用 h 方程回归了上述溶解度数据：用激光法分别测定了头孢曲松钠在 i o 。c 、1 5 9 c 和2 0 的水一丙酮体系中的介稳区。 ( 2 ) 头孢曲松钠溶析结晶过程的动力学研究： 结晶动力学是进行结晶器分析、设计、操作和模拟的主要依掘，对于优化操 作参数，直到工业生产要重要意义。结合头孢曲松钠的溶析结晶工艺，建立聚结 破碎粒数衡算模型，采用间歇动态法中的矩量变换法，对动力学进行研究。在 此基础上对实验数据按最小二乘法进行多元线性回归得到了头孢曲松钠结晶的 动力学方程参数。 第一章前言 ( ：j ) 头他曲松钠溶析结晶工艺的改进： 在头孢曲松钠的最终提纯分离过程中往往采用溶析结晶过程。通过查文献对 温度、搅拌速度、晶种、流加速率等操作参数对头孢曲松钠产品的粒度、粒度分 布、晶形等影响进行了研究和分析，并结合获得的头孢曲松钠的热力学和动力学 数据，在实验的基础上对头孢曲松钠产品溶析结晶工艺进行了一些改进。 第二章头孢曲松钠的结晶热力学研究 第二章头孢曲松钠的结晶热力学研究 溶液结晶是固体物质以晶体形态从溶液中析出的过程。结晶物系的固液相平 铸关系决定着最大生产能力。结晶物系的溶解度数据是结品过程设计与操作的重 要依据。因此溶液热力学是工业结晶过程研究的基础。若要全面了解个物质的 结品过程，就必须对其结晶热力学进行研究。结晶是一个动态过程，不可能在平 衡态下进行，两热力学处理的问题一般都属于平衡状态问题。在研究任何过程热 力学之前，对其中包含的热力学问题进行了解，可以预铡过程中所遇到的问题( 如 偏离平衡状态的程度) ，以及说明或提出解决问题的线索“。应该说热力学研究 的范围是很广的，既包括结晶过程的自由能、熵、烩等热力学函数的测定，也包 括溶解度、超溶解度、介稳区等的研究。 固体与其溶液之间的固液平薇关系通常可用固体在溶剂中的溶解度表示。溶 解度曲线是选择从溶液中生长晶体的方法和生长温度的主要依据”。，同时溶液中 结晶过程的产量与溶解度的大小有着直接的关系。因此测定不同体系下结晶物质 的溶解度，对于确定提高产率的方向，以及寻找更好的结晶条件都具有现实的意 义。溶解度的测定有很多方法。一种是平衡浓度测定法，其原理是在定量的溶 剂中加入过量的溶质，然后搅拌足够长的时间，使之达到平衡，然后分析溶液中 的浓度，从而得到溶解度数据。溶液浓度的分析根据物质的不同性质也可以有不 同的方法，可以将饱和液过滤，直接用化学方法或仪器测量平衡液浓度，也可以 将滤液烘干用称量的方法确定其浓度。这两种方法都是针对滤液及饱和溶液进 行分析。 另一种常用的方法是激光法，根据谈道等人1 的研究发发现：激光法具有适 用范围广、响应较快、灵敏度较高、准确性较好的特点。 2 ，1 溶解度的测定 2 1 1 溶解度的测定步骤 平衡浓度测定法中的失重法测定溶解度对于热稳定且没有溶剂化过程的物 系比较适用。头孢益松铺符合这些要求。同时炙重法鳓定溶解度的骧理和操作都 很简单。所以本文选择失重法测定头孢曲松钠在水一丙酮体系中的溶解度。 根据现有条件采用对饱和液烘干称量韵方法测定头孢曲松钠的溶解度。其体 实验步骤如下： l ，r 启恒温系统，按预定的温度恒温。 2 加入一定量的溶剂和溶柝刹，调节电磁搅拌器转速使之稳定。 第二章头孢曲松钠的结晶热力学研究 3 加入过量的头孢曲松钠，使体系中有未溶解的固体。 4 恒温搅拌6 小时使体系达到充分的平衡。 5 将溶液过滤，利用移液管吸取5 m l 清夜，放入：f 净且已称得重量的表面皿中， 在3 0 恒温下抽真空烘2 n 称其重量。 6 根据以上数据及不同含量的丙酮的水溶液的密度数值l j j _ 计算得到头孢曲松钠 在水一丙酮体系中的溶解度。 图2 - 1 头孢曲松溶解度研究装置图 f i g 2 1e x p e r i m e n t a ls e t u pf o rs o l u b i l i t y 1 水浴冰机2 央套式结晶器3 磁力搅拌器4 温度计 2 ，1 2 结果 ( i ) o c 下头孢曲松钠在水一丙酮体系中的溶解度( 都以质量百分数为基准) o c 头孢曲松钠在水一丙酮体系中的溶解度测量数据如附录卜l 所示，头孢 曲松钠溶解度曲线如图2 2 所示。 04 03 l i o2 。 0 i ； 0 02468 丙酮水( g g ) 图2 2o 头孢曲松钠在水一丙酮体系中的溶解度 f i g 2 - 2t h es o l u b i l i t yo fc e f t r i a x o n es o d i u mi n o 由图中可见随丙酮含量的增加头孢曲松钠溶解度呈降低趋势。图中数据用幂 函数拟合为： 2 0 0 8 魄。6 r 2 = o 9 7 3 4 其中c 为形l 栓( g g ) ，c 为制w e , ( g g ) 。 l 第二章头孢曲松钠的结晶热力学研究 ( 2 ) i o 。c 下头孢曲松钠在水一丙酮体系中的溶解度( 都以质量百分数为基准) 1 0 。c 头孢曲松钠在水一丙酮体系中的溶解度测量数据如附录卜2 所示，头孢 曲松钠溶解度曲线如图2 3 所示。 051 0 内酮，水( g g ) 图2 - 31 0 头孢曲松钠在水一丙酮体系中的溶解度 f i g 2 - 3t h es o l u b i l i t yo fc e f t r i a x o n es o d i u mi n 1 0 出图中可见随丙酮含量的增加头孢衄松钠溶解度呈降低趋势。但随温度升高 头_ f 乜曲松钠在水一丙酮体系中的溶解度增大。图中数据用乘幂函数拟合为： 巴= o 1 4 c 。” j6 r2 = 0 9 5 9 2 其中c 蜕为眦，( g g ) ，c 配为嗣，( g i g ) 。 ( 3 ) 1 5 。c 下头孢曲松钠在水一丙酮体系中的溶解度( 都以质量百分数为基准) 1 5 。c 头孢曲松钠在水一丙酮体系中的溶解度测量数据如附录卜3 所示，头孢 曲松钠溶解度衄线如图2 4 所示。 03 02 5 0 2 01 5 0 1 00 5 o 02468 阿酮水( g g ) 图2 41 5 头孢曲松钠在水一丙酮体系中的溶解度 f i g 2 - 4t h es o l u b i l i t yo fc e f t r i a x o n es o d i u mi n1 5 。0 由图中可见随丙酮含量的增加头孢曲松钠溶解度呈降低趋势。但随温度升高 头孢曲松钠在水一丙酮体系中的溶解度增大。图中数据用乘幂函数拟合为： 吃2 0 2 0 。” 驴：0 9 8 0 4 第二章头孢曲松钠的结晶热力学研究 其中为憾w , ( g7 9 ) ，c 为耐( g g ) 。 ( 4 ) 2 0 下头孢曲松钠在水一_ 丙酮体系中的溶解度( 都以质量百分数为恭准) 2 0 。c 头孢曲松钠在水一丙酮体系中的溶解度测量数据如附录卜4 所示，头孢 盥松钠溶解度曲线如图2 - 5 所示。 1 i 。 蠹” 蛊n 。21 2 45 丙酮水( g i g ) 圈2 52 0 头孢曲松钠在水一丙酮体系中的溶解度 f i g 2 - 5t h es o l u b i l i t yo fc e f t r i 8 x o n es o d i u j t 】i n2 0 由图中可见随丙酮含量的增加头孢曲松钠溶鼹度呈降低趋势。但随温度井商 头孢曲松钠在水一丙酮体系中的溶解度增大。图中数据用乘幂函数拟合为： c g ，= q 。1 5 c r i 。” 尺2 = 0 9 6 0 4 其中c 为松t w ( g g ) ，c 为刮w ( g t g ) ( 5 ) 2 5 。c 下头孢曲松钠在水一丙酮体系中的溶解度( 都以质量百分数为基准) 2 5 。c 头孢曲松钠在水一丙酮体系中的溶解度测量数据如附录卜5 所示，头孢 曲松钠溶解度曲线如图2 6 所示。 o 08 粤o6 鼍0 4 童 翟0 ，2 d 05 丙酮水( g g ) 图2 - 62 5 头孢曲松钠在水一丙酮体系中的溶解度 f i g ，2 6t h ea o i u b i l i t yo fc e f t r i a x o n es o d i u mi n2 5 由图中可见随丙酮含量的增加头孢曲松钠溶解度呈降低趋势。但随温度升高 头缒曲松钠在水丙酗体系中的溶解度增大。图中数据用乘幂函数拟合为： 9 第二章头孢曲松钠的结晶热力学研究 e y = o 1 8 。” ，s，s r2 = o 9 7 4 0 其中c c 兵为一松7 w , k ( g g ) ，c 为耐7 ( g g ) 。 2 1 3 结果讨论 考察溶解度与温度的关系，将0 、1 0 、2 5 下头孢曲松钠的溶解度在同一坐 标系下作图如图2 7 所示： i 黎08 孰i 要o2 d 0z468 溶解盅( g 1 0 0 9 溶删) + 0 溶解度1 0 c 溶解度2 5 c 溶解地 图2 7 不同温度下头孢曲松钠的溶解度 f i g 2 - 7t h es o l u b i l i t yo f c e f t r i a x o n es o d i u mi nd f f f e r e n tt e m p e r a t u r e 从图中我们可以看出在o 、i o 。c 、2 5 c 下头孢曲松钠的溶解度随溶液丙酮 的含量的增多而减小，其原因可能与混合溶剂的介电常数随丙酮的含量的增加而 出大变小有关，介电常数的降低减小了混合溶刹的溶蠢u 化能力，从而降低了头孢 曲松钠的溶解度。 2 2 溶解度模型 2 ，2 1 理想溶液的溶解度模型： 依据固液平衡理论_ “1 ， r = 丁“ p 。= p “ 扯。1 = p ， 在混合物中组分的逸度，和化学位，的关系式为 “= g t l n f , + ( t ) o ( 2 i ) ( 2 2 ) ( 2 3 ) ( 2 4 ) 第一：章头孢曲松钠的结晶热力学研究 其中九，( 7 ) 只是温度的函数，则在恒温条件下相平衡应满足 厂。2 厂。 溶质的逸度可以用活度系数表示 厂：0 y ：，： 幽式( 2 - 6 ) 可以得出任何溶质在任何溶剂中溶解度通式 2 f * m y ? ，： ( 2 5 ( 2 6 ) ( 2 7 ) 在i 圈液平衡中标准惫逸度定义为纯浴质在低于其熔点的过冷液体状态下的逸度。 又可知逸度之比的通式是 n 争= 扣a h p ( i 1 一廿等( 一n 争一划一等易) 2 吲 式中厂：一过冷溶液溶质 a h , p 一液态溶质在三相点的摩尔相变焓： 7 ：。三相点温度； 巴一液相和固相的恒压热容差： y 体积的变化 将式( 2 - - 8 ) 代入式( 2 7 ) 可以得到普遍化的溶解度方程 = 扣阿毒一舟钟等争艄) c z 吲 忽略压力和热窑差的影响时有溶解度方程 矿蚓等陪堋 c z 峭， t 2 瓦唧1 彳湾一亍川 2 1 经常物质的三相点的数据是未知的，可物质的熔点接近于三相点，因此分别 用熔融焓。和熔点温度i ，代替三相点相变焓和三相点温度。式( 2 - - 1 0 ) 可写 为 t = 纠等b c 。一n ， 对于理想溶液“= l ，式( 2 - - 1 1 ) 变为 第一：章头孢曲松钠的结晶热力学= f j j f 究 一阿剖 ( 2 - - 1 2 ) 武( 2 1 2 ) 忽略溶剂的作用，可以计算理想溶液的溶解度。 2 2 2 溶解度模型汕方程 1 9 8 0 年，b u c h o w s k i 等人提出了一个新的描述固液平衡的砌方程“： i n 1 + 五( 1 一z 2 ) z ；1 】= 触( ，一1 一i 1 ) ( 2 1 3 ) 其c pa 是焓因予， 是饱和溶液非理想性的量度，定义式分射如下 a ：0 l n ( 1 - a i )( 2 1 4 ) l = 一 、一 8 l n 瑾! h r ：龃。+ h h h ；( 2 - - 1 5 式中。、q ? 分别是溶剂和溶质的活度，为熔化热，产是混合焓，置“ 是饱和溶液中溶质的摩尔分数。进一步可推出，其中h 。为熔解热。 五；上l 旦( 2 1 6 ) h r = 衄m ( 2 1 7 ) 对理想溶液，a = l 。如果缔合引起溶液的非理想性，可以用理想缔合溶液理 论推导出 拈吝( 2 - 1 8 ) 这时，a 是平均缔合数，糨当于平均每个多聚体中所包含前革体个数。 可 通过系统溶液和溶剂蒸汽压数据确定，这时 土：! l 二塑- 兰l( 2 1 9 3 6 pi 一z p 。、a p 分别是溶剂蒸汽压和溶液、溶剂蒸汽压之差，x ：为溶液中溶质的摩 尔分数。a 也可以用实测数据回归。 2 2 3 溶解度模蝥参数的回归 考虑到鑫种固液平衡模型的适用范围，本文选用式( 2 - 1 3 ) 拍方程，其中 7 ：，= 5 0 8 1 5 k ，采用最小二乘法进行多元线性回归柬关联丙酮一水头孢曲松钠的溶 解度数掘。不同丙酮质量分数的丙酮一水体系的头孢曲松钠的溶解度和a ，h 数 据，如表( 2 ”，表( 2 2 ) ，表( 2 - - 3 ) 和表( 2 - - 4 ) 所示，其中丑。为头他 2 第二章头孢曲松钠的结晶热力学研究 曲松钠的浴解度的计算值，置。为实际值。 表( 2 一1 ) 头孢曲松钠的溶解度( 丙酮的质量分数为3 1 ) 2 7 3 2 2 8 3 2 2 8 8 、2 2 9 3 2 0 0 2 4 1 3 0 0 2 8 2 6 0 0 3 0 5 l 0 0 3 2 8 6 0 0 2 3 4 4 9 0 0 2 7 5 3 1 0 0 2 9 3 8 7 0 0 3 1 1 6 3 0 0 2 8 2 2 2 = 0 1 7 0 0 2 5 7 9 6 0 0 5 8 3 5 5h = 6 8 0 1 0 1 0 0 2 8 0 0 2 2 9 8 2 0 0 3 5 3 40 0 3 5 2 0 10 0 0 2 5 5 3 表( 2 - - 3 ) 头孢曲松钠的溶解度( 丙酮的质量分数为5 8 ) t k五“ 五。相对误差模型参数 2 7 3 2 2 8 3 2 2 8 8 2 2 9 3 2 2 9 8 2 0 0 1 2 4 0 5 o 0 1 4 6 5 8 0 0 1 5 8 8 8 0 0 1 7 1 8 9 o 0 1 8 5 6 8 o 0 1 2 6 0 8 o 0 1 3 9 2 4 o 0 1 4 9 0 3 0 0 1 7 9 9 8 o 0 9 5 5 1 一o 0 1 6 3 6 0 0 5 0 0 9 4 0 0 6 2 0 0 4 - 0 0 4 7 0 一0 0 5 2 9 4 = 7 7 6 1 0 4 h = 1 4 3 1 0 1 表( 2 4 ) 头孢血松钠的溶解度( 丙酮的质量分数为7 8 0 南) t k置“ 置。相对误差模型参数 2 7 3 20 0 0 1 0 8 10 0 0 1 0 8 00 0 0 0 7 3 2x = 14 7 10 。 2 8 3 20 0 0 1 3 3 50 0 0 1 3 3 7 0 0 2 8 7 4 2 8 8 20 0 0 1 4 7 80 0 0 1 4 0 90 0 4 6 6 8 5 h = 1 0 2 1 0 i 2 9 3 20 。0 0l 6 3 lo 。0 0 1 6 9 2 0 0 3 7 6 4 2 9 8 20 0 0 1 7 9 70 0 01 7 5 1 0 0 2 5 5 9 8 由回归结果可以看出，对拍方程模型参数，随溶析剂浓度的增大 减小，力 增大，这可能是由于溶剂化作用的影响。肪方程的关联效果在整个溶析剂浓度 变化区间内很稳定，收敛性较好。用实验数据回归模型参数 和h 与y 。( 丙酮 的质量分数) 的经验关系式，得： 丑= 1 1 7 7 e x p ( 一8 6 4 y 。) h = 1 2 1 3 6 e x p ( 8 5 2 y w ) 3 ( 2 2 0 ) ( 2 2 1 ) 第二章头孢曲松钠的结晶热力学研究 2 3 介稳区的测定 过饱和度是影响晶体成长速率和质量的重要因素，过饱和度的测量对晶体生 长的研究工作有重要的意义。溶液都有不同程度的过饱和现象，过饱和状态是从 溶液中结晶的先决条件，因此从卜九世纪以来就对过饱和现象，过饱和溶液进行 了较深入的研究。过饱和状态在热力学上是不稳定的，整个过饱和区的不稳定程 度电是不一样的。溶液状态靠近饱和区域就较为稳定。离饱和监线越远越不稳定。 1 8 9 7 年w z o s t w a l d ”7 1 首先引入“不稳过饱和”和“介稳过饱和”的概念。他把 无品核存在的的情况下能自发析出固相的过饱和溶液称为“不稳过饱和”溶液， 而把不能自发结晶的过饱和溶液称为“介稳过饱和”溶液。 w z o s t w a l d 。7 1 第个观察到了过饱和现象。熄个完全纯净的溶液在不受 任何扰动( 无搅拌、无振动) 以及任何刺激( 无超声波等作用) 条件下徐徐冷却， 就可以得到过饱和溶液。但超过一定限度后，澄清的过饱和溶液就会开始析出晶 核，o s t w a l d 称这种状态区域为“不稳区”。溶解度曲线与超溶解度曲线之阔的 区域称为“介稳区”。整个温度一浓度图还是可以分成稳定区、介稳区、不稳区三 个区域。其中稳定区是确定的，而介稳区和不稳区在定程度上是可变的，很难 严格区分。这些区域的特征如下： 1 ，稳定区：即不饱和区，不可能发生结晶作用。 2 介稳区( 过饱和) ：不会发生结晶作用，如将晶种放入介稳区的溶液中，晶体 就会在出现。 3 不稳区( 过饱和) ：处于这个区域的溶液会自发发生结晶作用，但也不是不时 避免的。 三个区域以介稳区最为重要。介稳区虽无法精确测量，但其大小、趋向还是 可以用过饱和度来估计的。对于工业结晶过程中溶液的过饱和度与结晶的关系， 丁绪怀”1 曾做过开拓性的研究工作。他指出：超溶解度曲线与溶解度曲线有所不 同，一个特定的物系只有一报明显的溶解度曲线，而超溶解度曲线的位置却要受 很多因素的影响，例如：有无搅拌、搅拌强度的大小，有无晶种，品种的大小与 多寡、玲却速度的快慢等，因此超溶解度曲线被称为一簇曲线。测取过饱和度的 数据就是要以它作为界限控制结晶，过程在介稳区内或介稳区外进行，以保证产 品质量和目标函数的实现， 2 ，3 1 介稳区的测定方法 介稳区的测定已有较多的研究，自w z o s t w a l d 之后研究人员提出了。一系 列的测定溶液介稳区的方法，大致可分为以下三类“： 4 第二章头孢曲松钠的结晶热力学研究 第一类：通过测定结晶物系浓度变化而引起的物性改变的折射法、电导率、 浊度法等。 1 ，折射率测定法。在已知浓度的溶液中，设置棱镜使溶液与棱镜表面接触。 调节棱镜入射光线的入射角，测定全反射角，由此求出折射率，计算出溶液浓度， 使溶液慢慢冷却有微小细晶出现，然后把由于温度变化而使折射率也变化的各点 连接起来得曲线，陔曲线的突变点即是微小细晶出现的点。此法的缺点是难以 判断出溶液中首批晶核出现的点。 2 电导率测定法。通过测定电导率的变化，检测出由于微小细晶的出现而 及生的溶液浓度的变化。虽然该法从理论上说是方便的，但是在实际应用中。不 能按常规使用定型电桥，因此该法有一定的局限性。另外由于首批晶核的总质量 很小，不足以引起溶液浓度的变化，而温度召匀微小波动，往往对溶液电导率的影 响很大，故而测量精度欠佳。 3 浊度测定法。通过测定溶液浊度的变化，检测出由于微小细晶的出现而 发生的溶液浓度的变化。当溶液中尚无晶核出现时，溶液的浊度为零；当溶液温 度降至有晶核出现时，则浊度计的读数发生突变。经实践证踢，此法仍难以判断 出过饱和溶液中首批晶核出现的真实时机，浊度计读数的突变点的温度总是略低 于真实的过冷温度。 第二类：通过直接测量微小细晶出现的真实时机来确定其溶解度、超溶解度 的目测法、c o u l t e r 计数法、激光法等。 1 目测法。是以直接测定极限过饱和度为基础。此方法通过肉眼或借助丁 达尔现象来观察首批晶核的出现，此法仅能检测的粒度为5 1 0ui 1 1 以上。当然 此值还是受许多因素的影响。因此目测法难以得到重现性较好的实验结果，用此 法判断出的过饱和溶液中首批晶核出现的时机明显滞后于首批晶核出现的真实 时机。 2 c o u l t e r 计数法。此法是通过c o u l t e r 计数仪来检测过饱和溶液中首批 晶核出现的真实时机。其可检测出的粒度在1 2pm 以上，但g o u t t e r 计数仪在 洲量微粒子时，仪器本身的噪音较大，测量精度也很差，因此该法也难以准确检 测出酋批晶核出现的真实时机。 3 激光法。其原理是：将待测的饱和溶液或过饱和溶液置于结晶器内借 助机械搅拌或磁力搅拌使其达到均匀混合，控制系统温度和溶剂滴加速度，使结 晶器内的溶液或温度发生适当的变化，通过因晶体出现或消失而导致的激光光强 的变化束判断溶质的溶解度和超溶解度。该方法能够比较准确的探测出过饱和溶 液中首批品核出现的时机，具有动态响应快、灵敏度高、操作简便、准确和有效 等特点。 第二章头孢曲松钠的结晶热力学研究 第三类：诱导期法。该法是由g e r i s c h e r h 等提出并加以改进。其原理是通 过测定成核诱导期来确定溶液的超溶解度。这种方法在应用时也有困难，主要是 极限诱导期的试验测定相当复杂。 另外还有其他几种测定方法，如通过液相固化使体系的变化和由于晶体吸热 引起的液相温度的变化来判断微小晶体的出现时机。这些方法多用于有机物和金 属熔融体的测定。对于抗生类药物还可用效价测定法，通过测定溶液效价的变化 来判断药物浓度的变化。但由于在线测量的技术原因，该方法在实际中也难以应 用。 综合以上各点，本课题采用激光法测量趣溶解度的数据。 2 3 2 实验仪器与装置 图2 8 头孢曲松钠介稳区测定装置 f i g 2 8e x d e r i m e n t a ls e t u pf o rm e t a s t a h l ew i d t hm e a s u r e m e n t 1 水浴冰机2 央套式结晶器3 磁力搅拌器4 温度计 5 氦氖激光发射器6 信号接受器7 记录仪 2 3 3 实验步骤 采用激光法。“测定头孢曲松钠的介稳区。 1 准确称量一定质量的头孢曲松钠( 出工艺实验获得) ，加入到配有温度计的容 器中，设定水浴温度为1 5 。 2 ，加入准确体积的溶剂一水( 溶剂的量必须使药品全部溶解) 配制一定浓度的溶 液。 3 调节激光发射器与信号接受器，汜录仪开始记录。 4 在磁力搅