（化学工程专业论文）dl—2—氨基—△2—噻唑啉—4—羧酸（dl—atc）合成工艺研究及中试.pdf

中文摘要 d l 一2 一氨基一2 一噻唑啉一4 一羧酸外消旋体( d l a t c ) 是 生物合成法制各l 一半胱氨酸的前体，目前国内尚未实现工业化生产。 后者又是广泛用于医药、化妆品和食品等领域的重要生物化学制品， 市场需求量相当大。本论文阐述了由丙烯酸甲酯出发，经过氯化、脱 氯化氢，加成，环合等步骤制备d l 一2 一氨基2 _ 一噻唑啉一4 一羧 酸( d l - a t c ) 工艺方法研究。以丙烯酸甲酯与其物质的量0 0 3 0 0 4 的苯醌阻聚剂混合，于4 0 5 0 通入氯气，制得2 ，3 一二氯 丙酸甲酯( c p m ) 。由于采用在反应中通入空气，以增加溶解氧的工艺， 不仅大大减少了阻聚剂的用量，并使收率达到9 7 。同时还对后三 步的反应条件进行了优化，简化了操作。2 ，3 一二氯丙酸甲酯先与 1 4 9 倍物质量的氢氧化钠在2 5 3 0 温度下反应3 h ，然后再加入大 约2 倍物质的量的3 0 盐酸和等物质的量的硫脲于5 0 7 0 反应3 h 。 再与1 5 倍物质的量的2 5 氨水于6 0 6 5 c 反应，中和( p h = 6 4 6 7 ) 闭环，过滤，洗涤得产品。收率近7 5 ，达到国际先进水平。 此外，还研究了中试工艺路线，确定了中试工艺条件，进行了中试规 模化的工艺设计，建成一套年产能力为7 0 吨的生产装置，并用此装 置生产出符合国外客户质量要求的合格产品，以及建立了用高效液相 色谱法定量测定d l _ a t c 的方法。 关键词：l 一半胱氨酸丙烯酸甲酯氯化d l 2 一氨基一噻唑啉4 一羧酸 a b s t r a c t l c y s t e i n ei s a l li m p o r t a n tb i o c h e m i c a lp r o d u c tw h i c hi s w i d e l yu s e di nt h e m e d i c a l ，c o s m e t i ca n df o o df i e l d d l - - 2 - - a m i n o - - 2 - - t h i a z o i n e - - 4 - - c a r b o x y l i c a c i d ( d l a t c ) i sap r e c u r s o ro f l c y s t e i n e i nt h eb i o s y n t h e s i sm e t h o d f r o mm e t h y la c r y l a t e ，d l 一2 一a m i n o 一2 - - t h i a z o l i n e - - 4 - - c a r b o x y l i c a c i d ( d l a t c ) w a sp r e p a r e d t h r o u g hc h l o r i n a t i o n d e h y d r o c h l o r i n a t i o n , n e u t r a l i z a t i o na d d i t i o na n dc y c l i z a t i o n r e a c t i o n s t h u s ，as t r e a mo fc n o r i n ei s i n t r o d u c e di nai n i x t u r eo f1 p o r t i o nm e t h y la c r y l a t ea n d0 0 3 - 0 0 4 p o r t i o no f p - b e n z o q u i n o n ei a h i b k o r , t h a t t h et 喇t u r eo f t h em i x t u r ei sm a i n t a i n e db e t w e e n 4 0 。ca n d5 0 。c t h e n m e t u y la c r y e a t e i sc h l o r i n a t e dt oo b t a i n 2 3 - m e t h y l d i c h l o r o p r o p i a n a t e ，p o l y m e r i z a t i o n o f m e t h y la c r y l a t ed u r i n g c h l o r i n a t i o ni s d e c r e a s e dg r e a t l yb y l l s i i l gs u c hi n h i b i t o ra n dt h ei n c e r a s eq u a n t i t yo f t h es o l u b i l i s e d o x y g e ab y t h ei n t r o d u c ea i ri n t ot h er e a c t i o nv e s s e l v l e | do f m e t h y l d i c h l o r o p r o p i a n a t ec a n r e a c h9 7 。t h e f o l l o w i n gt h r e es t e p so f r e a c t i o nc o n d i t i o n w e r eo p t i m i z e d t h u s ，l m o lo f2 ，3 - m e t h y ld i c h l o r o p r o p i a n a t er e a c t e dw i t ha b o u t 1 5 m o lo fs o d i u mh y d r o c h l o r i ci nw a t e ra t2 5 - 3 0 f o r3h o u r s t h e na b o u t2 m o l 3 0 h y d r o c h l o r i ca c i da n dl m 0 1 o f t h i a u r e a w e r ea d d e da n ds t i r r e da t5 0 7 0 f o r3 h o u r sa n df i n a l l y1 5 m o l2 5 a r n m o r t i t m ah y d r o x i d ew a sa d d e d ，n e u t r a l i z a t i o n , c y c l i z a t i o na n df i l t e r i n gt r e a t m e n tw e r e u s e dt og e tt h ef i n a lp r o d u c t i nt h i sw a y , n o t o n l yt h ep r o c e d u r e sa r es i m p l i f i e d ，b u ta l s ot h ey i e l di si n c r e a s e d 舶m7 2 t oa b o u t 7 5 b e s i d e ，t h ep r o c e s so f t h em i d d l e s c a l ep r o d u c t i o nw i t si n v e s t i g a t e d t h ep r o c e s s f o rt h ep r o d u c t i o no f - a t cw a sd e s i g n e do nt h er e s u l t so fr e s e a r c hw o r k t h e e q u i p m e n ts e t t i t l ga n dt a n n i n g t e s t sw e r ea c c o m p l i s h e da n dt h eh i g h q u a l i t yp r o d u c t s w e r eo b t a i n e d t h eq u a n t i t a t i v ea n a l y t i c a lm e t h o du 曲培h p l ci sa l s oe s t a b l i s h e d k e yw o r d s ：l - c y m e i n em e t h y la c r y l a t e c h l o r i n a t i o n d l - 2 a m j n o 一2 - - - t h i a z o l i n e 一4 - - c a r h o x y f i ca c i d ( d l - - a t c ) 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得叁鲞盘鲎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说睨并表示了谢意。 学位论文作者繇乏彬托签字魄那年t p 月甲日 1 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解鑫鲞盘翌有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨垄盘茎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查澜和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 导师繇莉群弓缈 签字日期：哆年f ) ，月节日 f 年i 杉了 日 弘彳 易 月 铄 年 签 哆 割 埘 作 ： 文 勰 沦 日 位 字 翔 签 1 1 概述 第一章文献综述 蛋白质( p r o t e i n ) 是生物体内主要的生物分子，因生物种类的不同，其蛋白 质的种类与含量有很大差别，例如人体内大约含有3 0 万种蛋白质，整个生物界 约有1 0 ”1 0 ”种蛋白质。但是无论哪一种蛋白质都主要由2 0 几种氨基酸( a m i n o a e i d ) 构成的“。蛋白质实际上是由氨基酸构成的聚合物，所有生物都是利用2 0 几种氨基酸作为构件组装成各种蛋白质分子的。尽管氨基酸的种类有限。但由于 氨基酸在蛋白质中连接的次序以及氨基酸数目的不同，可以组装成几乎无限个不 同种类的蛋白质。 这2 0 几种氨基酸被称为标准氨基酸。由于它们分子中的q 一碳原子( 分子 中的第二个碳，c a ) 结合着一个氨基和一个酸性的羧基，故称作a 一氨基酸。此 外，c 还结合着一个h 原子和一个侧链基团( 用r 表示) 。每一种氨基酸的r 都 不相同，a 一氨基酸的结构通式如下： r h ，n + 一c h c o o h a 在中性p h ( 生理条件下) ，氨基质子化( 一n h 3 + ) ，而羧基离子化( - c o o - ) ， q 一羧基的p i ( a 值范围为1 8 2 5 ，而a 一氨基的p 磁值范围在8 7 1 0 7 ，因此 在生理p h ( 7 4 ) 下，氨基酸为兼性离子，或称为偶极离子： r h , n + 一c h c 0 0 c 【 如果与c c t 连接的侧链r h ，则就结合了4 种不同的基团，在这种情况下， 是个不对称碳原予，因而具有光学活性。含有一个不对称碳原子的氨基酸，就存 在着两种不能叠合的镜像立体异构体，2 0 几种标准氨基酸中除了甘氨酸( r = h ， g l y c i n e ) 外，其余的氨基酸都存在立体异构体，即都有d 型和l 型两种异构体。 甘氨酸是个例外，因为它的r 基团是一个h ，由于c 上连有两个h ，所以甘氨 酸( g 1 y ) 就不存在立体异构体。到目前为止，所发现的游离的蛋白质温和水解 得到的氨基酸绝大多数是l 型氨基酸，d 型氨基酸主要存在于微生物中啪。 l 一半胱氨酸( 旺一氨基一p 一巯基丙酸。l - - c y s t e i n e ，代号c y s h ) 的分子 结构为：镜面 oo - 电 c 兰 三 h 3 淑9 州 喜 ： c h ，s h l - c y s h o。 奄 c ! 至 h 一】州+ h ， 三 。 i c h ，s h d c y s h c 3 h t n 0 2 s = 1 2 1 1 6 ，熔点：2 4 0 ( d e e ) 。比旋光度 】d 2 0 + 6 5 ( c = 2 5 m o l l h c l ) ，k a ( a - c o o h ) = i 9 6 ，p k “q 小h 十) = 8 1 8 ，p k 。( s h ) = 1 0 2 8 ，p i = 5 0 5 ( i s o e l e c t r i e p o i n t 等电点p h 值) ，在蛋白质中发现的平均几率为2 8 。 l - - c y s h 是r 为含硫基团氨基酸之一，s 原子是一个可极化原子，- - s h 是 高反应性基团，能与o 和n 形成弱氢键，所以l - - c y s h 能像弱酸一样失去质子。 当某些蛋白质水解时，会分离出的l 一胱氨酸双( b 一硫代一a 一氨基丙酸， c y s t i n e 代号c y s ) 就是由两个c y s h 通过一个二硫键连接形成的，二硫键是由 两个c y s h 的巯基氧化而成。二硫键( 或称二硫桥) 在稳定某些蛋白质的三维结 构中起着重要的作用，蛋白质中的二硫桥通常都是处于多肽链的不同位置的 c y s h 通过共价键交联形成的。在生物体内l c y s h 由蛋氨酸( t 一甲硫基一a 一氨基丁酸：m e l h i o n i n e ，代号m e t ) 中的s 硫原子和丝氨酸( b 羟基- 小氨基丙 酸，t h r e o n i a e ，代号s e r ) 羟基氧原子相置换经由胱硫醚而合成，而从l c y s h 出发则可生成谷胱甘肽( h g l u c y s q b 卜_ o o 一) ”1 。 现在，l c y s h 被广泛用于医药、化妆品和食品等领域。 ( 1 ) l - - c y s h 所带的- - s l q 基具有多种生理功能可缓解药物( 酚、苯、萘、 氰离子) 中毒，对于放射线亦有防治作用，因而除可用于治疗药物中毒，放射线 障碍症和自血球减少症外，还具有降低人体对蛋氨酸需求量韵效果。l c y s h 的衍生物n 一乙酰一l 一半胱氨酸具有降低粘度的效果，可作为粘液溶解剂，用 于支气管炎等咳痰排出困难病症，l 一半胱氨酸甲酯盐酸盐可用于治疗支气管炎 鼻粘膜炎等”。1 ，l - - c y s h 还是形成皮肤不可缺少的物质，同时也能促进毛发的 生长，能加速烧伤的恢复及放射性损伤的化学防护，能刺激红自血球的增加。因 此可作为治疗皮肤和皮肤损伤的药物和生血药物。此外，它还是微生物发酵法批 量生产各类头孢菌素( c e p h a l o s p o r e ) 的主要原料。 ( 2 ) 在化妆品领域用l - - c y s h 取代过去使用的乙酰醇酸或巯基乙酸作为冷 2 烫精，去屑洗发精，护发或防晒产品的主要成分。l - - c y s h 和谷胱甘肽并存时， 可以阻碍黑蛋臼色素的形成，这是因为它们分子中的- - s h 基能与黑蛋白色素的 前体一3 ，4 一二羟基苯丙酸形成复合体，从而阻止了黑蛋白色素的形成。用l c y s h 制作护发化妆品具有操作筒单，发型容易保持，柔而不乱等优点8 “3 。 ( 3 ) 氨基酸是构成天然蛋白质的基本单位，故而蛋白质的营养价值实际上 是氨基酸的反映。在食品工业领域l c y s h 可以作面包发酵助剂、催熟剂、奶 粉、果汁及饮料用抗氧剂的稳定剂，也可以用作动物饲料的营养剂等。 1 2d l c y s h 的制备方法 1 2 1 化学合成法 ( 1 ) 由b 一氯丙氨酸出发流程如下：见图卜1 叩唧2 c 1 0 2 c h o 型i 星1 3 + c i ( h 2 占3 n a 埋些， c lq 1 2 赢3 n a 氯乙醛盘羟基一声一氯代乙磺酸钠a 氨基一口一氯代乙磺酸钠 n h 2眦2 b 盟， c l g l 2 6 h 卫皿止s 2 q k h s 一口2 6 嘞i d 氨基一声一氯丙腈 d l c y s h 图卜lb 一氯丙氨酸法合成d l c y s h 流程 f i g1 1s y n h e t i cr o u t eo fd l c y s hf r o mt h eb c h l o r q a m i n p r o p a n i ca c i d ( 2 ) 由一溴丙烯酸甲酯出发流程如下：见图卜2 a 赴一c c o o a 3 l b r 燮坠些 ， 甲基硫代乙酰胺 口i - 0 l 一3 ii sn q i 3 峦溴丙烯酸甲酯 2 一甲基噻唑琳一4 羧酸甲酯 2 查丝，h s a 如一b c 。f i d l - - c y 跚 图卜2a 一溴丙烯酸甲酯法合成l c y s h 流程 f i g 1 2 s y n h e t i cr o u t eo fd l c y s hf r o m 一b r o m o m e t h g la c r y l a t e ( 3 ) 德国d e g u s s a 法：见图卜3 c l c h 2 c h o - - 卜n h 3 - 1 - n a n s - f c 1 3 c o c h 3 c h c h ! 譬h c h e n s 、r ，ns 、r ，n c 呕。、c h 。 c 时h 3 氯乙醛 2 ，2 一二甲基噻唑啉2 ，2 - 二甲基一4 一氰基噻唑啉 n 1 2 - + h s 一硎。叫 d l c y s h 图卜3d e g u s s a 法合成d l c y s h 流程 f i g l 一3 s y n h e t i cr o u t eo fd l - c y s hf r o md e g u s s am e t h o d 由于化学合成法得到的氨基酸都是d l 型的外消旋体，必须经过拆分方能得 到人体能够利用的l c y s h ，所以化学合成法制各l c y s h 时除了需要考虑合成 工艺条件外，还必须考虑异构体的拆分与d 型异构体的消旋利用，三者不可缺一， 光学异构体的拆分技术难度大。操作程序相当复杂，所以此前l c y s h 的规模化 生产主要依靠蛋白质水解法完成。 1 2 2 蛋白质水解法：见图卜4 以天然蛋白质为原料，例如以富含l c y s h ( 5 6 ) 的毛发为原料通过酸、 碱或酶水解成d l c y s 粗品，经分离提纯处理后，再用锡盐还原、结晶生成l c y s h 。其工艺流程如下： 区黠1 1 t c 6 困 i ( 5 7 h r ) i 垦阳呈陋习固 匹l 一匝 二一一 i d l - - c y s h 1 囤臣褪丑卫 图1 - 4 蛋白质水解法生产l c y s h 流程 f i 9 1 _ 4t h ef l o wd i a g r a m o fm a n u f a c t u r el - c y s hb yt h ep r o t e nh y d r o l y s i s 以前国内生产l - c y s h 的主要途径就是利用蛋白质水解法，然而该方法，存 在着以下问题“6 “”： 4 a 水解损失率较高，有关资料表明，国内某些工厂在用毛发水解提取胱氨酸 时由于水解不彻底，产物中含较多肽，损失达3 0 以上，用废蚕丝水解制取丝 氨酸( 制备l c y s h 的重要前体) 损失近3 0 。 b 。水解设备腐蚀严重。因为水解法生产需要浓酸和高温，不仅操作极为不便， 而且对设备的腐蚀相当严重。 c 综合利用问题有待解决。我国多数工厂在蛋白质水解提取单一的l c y s h 后，就将母夜排放掉，母液中仍含有多种其他氨基酸没有得到利用，这样既造成 环境的污染，且浪费掉宝贵的资源。 d 环境污染等问题已经阻碍了进一步的发展。在生产l c y s h 过程中投料及 水解工序释放出盐酸酸雾，赶酸时的气体回收液及提纯精制工序产生的大量废液 又是难以处理的环境污染源。尤其值得重视的是，动物的毛发还是许多导致疫病 的病毒载体。不久前欧洲等地发生的疯牛病，曾引起世界恐慌，欧共体国家已经 立法，于1 9 9 9 年7 月1 日起禁止使用生物毛发产生l c y s h 。水解蛋白质生产l - - c y s h 的工艺方法正在失去其存在的价值。 1 2 3 生物合成与前体添加法 这种方法也称酶法，它是利用酶催化作用的立体专一性反应，通过发酵的途 径进行氨基酸的制各，酶是生物催化剂具有专一性强催化效率高和作用条件温和 等特点。酶法的前题是发酵使用的高产菌种的选育，最初人们采用天然菌株进行 发酵，但是，由于菌种活细胞内存在的反馈抑制( f e e db a c ki n h i b i t i o n ) 机制 的制约，影响氨基酸的积累，迫使人们必须选育获得解除反馈抑制的各种变异菌 株。这主要是通过定向诱变( i n d u c e d m u t a t i o n ) 筛选各种营养缺帑型变异株和 通过d n a 变性( d e o x y n u c i e i ca c i dd e n a t u r a t i o n ) 技术，改变遗传性状的氨基 酸结构类似物抗性变异株来进行的。也就是说，通过细胞融合、转录、转化作用， 有目的地，高效率地把所需要的基因组合在一起，获得杂种细胞，从遗传上解除 其生物合成途径上的各种反馈掷制。此外利用d n a 重组技术，在细胞体外进行 d n a 拼接和重组，用d n a 限制性内切酶把l c y s h 生物合成途径中的关键酶基因 从产生菌的染色体上切下，再用连接酶催化连接到载体( 常常是来自大肠杆菌的 质粒) 的d n a 上，最后通过转化，转染，剪接等方法，把复合质粒的遗传基因传 递到d n a 受体菌中，进行无性繁殖( 通常称之为“克隆”) 。随着质粒拷贝数的增 加，酶基因得到扩增，关键酶的活性提高，氨基酸的合成能力得到增强。 在研究阶段l c y s h 的一种合成方法是由3 一磷酸甘油酸作为生物合成的前 体，首先将其在3 一磷酸甘油酸脱氢酶( 3 一p h o s p h 0 9 1 y c e r a t ed e h y c l o g e n a s e ) 的催化下，3 一磷酸甘油酸中第二位羟基被氧化成酮基，形成3 一磷酸羟基丙酮 酸，然后再通过与谷氨酸( a 一氨基戊二酸，g l u t a m i ca c i d ，代号g l u ) 的转氨 作用生成3 一磷酸丝氨酸，并在3 磷酸丝氨酸磷酸酶( 3 一p h o s p h o s e y i n c p h o s p e a t a s e ) 的作用下，水解成丝氨酸( b 一羟基一一氨基丙酸，s c r i n e ， 代号s c r ) ，然后通过乙酰辅酶a ( c o a ) 的乙酰基在丝氨酸乙酰转移酶( s e r i n e a c e t y l e r a ns f e r a s e ) 的催化下转移到s e t 的b 一羟基上，形成o 一乙酰丝氨酸， 最后在0 一乙酰丝氨酸硫化氢酶( o - - a c e t y l s e r i n es u l f h y d r g l a s e ) 催化下， 用通过s o f 一的一个复杂还原作用形成的无机硫化物s 2 - 取代乙酰基，形成l c y s h 。( 见图卜5 ) 。 。o l h c o h l 1 2 一 o ) p 0 3 3 _ 磷酸甘油酸 囊爿 磷酸丝氨酸 转氨酶l l 一酮戊二酸一l h 3 一：h 3 。鬻酸赋 转氨酶 k m n 十_ c h 乙熬k = 丝氨酸矿 乙酰转移酶k l 枷h m 卢h ll j 0 一乙酰丝氨酸 。燃k ：口 硫化氢解酶k 一h l - c y s h 、 ，卅 时 辩耐脱 图卜5l c y s h 生物合成工艺流程 f i 9 1 5t h e p r o c e s sf l o w d i a g r a mo f l - c y s hb i o s y n t h e s i s 虽然生物合成法制备氨基酸具有工艺简单，周期短，能耗低，专一性强，收 率高等特点，但是将此方法应用于工业生产还是有相当的难度。首先找到适合的 氨基酸产生菌实现生物合成是前提，而获得廉价的合成底物和酶源则是这一方法 能否成立的关键。 1 2 4 工业规模制备l - c y s h 的方法 k u m a g a i 等“”2 “采用l 一半胱氨酸脱巯酶生产l c y s h 。l 一半胱氨酸脱巯酶 催化l c y s h 分解为h ：s ，丙酮酸氨的可逆反应，故在适当条件下用阴沟长杆菌 ( g n e r o b a c t e rc l o a c a e ) 菌体直接催化l c y s h 的合成，最合适的底物为璺一 氯一l 一丙氨酸。在最适合条件下，可以从6 0 9 l1 3 一氯一l 一丙氨酸和1 2 0 9 l n a 。s 9 h 2 0 生成5 0 9 l 的l c y s h 。此方法的缺点是只能利用9 一氯一丙氨酸的 l 一型异构体，不能全部有效利用化学合成法得到d l 一型底物，不利于工业化生 产( 投产) 。 m s ，心p y r u i c a c i d h s c h 2 一叫一c 0 0 t ；盒c 1 c h 2 一c c o o h l l n i - h c y s hd e s u lt h y d r a s e n h 2 图1 - 6l 半胱氨酸脱巯基酶的分解作用 f i g - - 6d e c o m p o s i t i o no f l - - c y s t e i nb yd e m e r c a p t a s e k s a n o t z z j 等人开发了d l - - 2 - - 氨基二氢噻唑一4 一羧酸( d l - - a t c ) 的酶水解法。 首先从丙烯酸甲酯合成d l - - a t c ，然后用消旋酶使d - - a t c 转化为l a 1 陀，使用水解酶 使l a t c 水解为l c y s h 。这两种酶同时并存于假单胞菌( p s e u d o m o n a s t h i a z o l c n o p h i l u o n ) 细胞中。由此菌株产生的半胱氮酸脱巯酶可使产生的l c y s h 分解，故应采用缺失此酶的 变异株。用半胱氨酸脱巯酶缺失变异株，可得3 1 4 9 l 的l - - c y s h ( t o o l 转化率为9 5 ) ， 此方法己应用于工业化生产中。 r 1 3 前体( 添加物) 的化学合成方法研究及成本分析 2 一氨基一2 一噻唑啉一4 一羧酸( 2 一a i n o 2 - - t h i a z o l i n e 一4 一 c a r b o x y l i ca c i d ) 的外消旋体是生物合成法制取l c y s h 的前体。”“，其结构 为： 7 目前工业上使用的d l - - a t c 合成方法主要由以下几种”3 ”： ( 1 ) 由丙烯酸开始 c h 2 气嬲0 1 2 c l c h c i c 。o h 皿a 剜c 1 删 也k 竺。一一避 n 。“甚“环化 此路线的关键步骤在氯化反应，由于丙烯酸与氯加成时放出大量热，加剧了 丙烯酸分子间的聚合倾向，而且大大降低了氯化加成物的收率，增大了d l - - a t c 成本。 ( 2 ) 由丙烯酸甲酯开始 c h 2 = c h c o o c h 3 口砸1 一c h c l 一c 0 0 0 3 些堡幽口垆e c l _ _ 。0 0 a 1 3 (cpm)(cam)：99 c h 2 9 一o 。o h口2 一c h c o o h 旦k 56 1 盟 5i 8 04 c2 h r 、c 一d h6 1 n c 岛鼢 - - 9 1 k 此方法为本研究课题，重点试验考查的工艺路线。 ( 3 ) 工艺成本分析 产品用途：a 生化法生产半胱氨酸，胱氨酸。 b 食品添加剂。 c 高级化妆品。 d 制药业：肝脏解毒，解热镇痛，溃疡药，祛痰等。 嗍 一 i n h r 四i s 产量：7 0 t y 产品单位售价：5 0 元k g 中试设计规模( t 年) ：7 0 吨 开工率( ) ：1 0 0 设备投资( b c ) ：6 5 万 产品单位成本：2 5 元k g 9 第二章实验部分 2 1 实验材料及规格 本实验过程中所用水均为新鲜水，结晶洗涤用水为纯水，其他主要原料的来 源与规格，见表2 一l0 表2 一l 原料的来源及规格 t a b l e2 一ls o u r c e sa n ds t a n d a r d so fr e a g e n t s 2 2 成品规格与分析方法及仪器 2 2 1 成品规格见表2 2 1 0 表2 2 成品规格 t a b l e2 2s t a n d a r d so ff i n i s h e dp r o d u c t 名称 规格备注 d l a t c 含量9 8 透过率9 7 杂质 干燥失重3 3 铁( f e )o 0 0 0 1 重金属( 以p b 计) 4 0 0 0 1 砷( 以a s 。0 2 计) 4 0 0 0 0 1 2 。2 2 分析方法与仪器 22 2 1 d l a t c 含量测定 仪器： s p e c t i a8 8 0 0 高效液相色谱仪( s p e c t r a - p h y s i c ac o ) 色谱条件： 检测器：紫外检测器 波长：2 5 4 n m 色谱柱：中4 6 2 0 0 m 不锈钢 填料：y w g c 。( 1 0 u m ) 流动相：甲醇：水：乙酸= 6 0 ：3 9 ：l 流量：l m l m i n 进样量：2 0u 1 温度：3 0 2 22 2 透过率的测定 仪器： 7 5 1 型分光光度计( 上海分析仪器厂) 测定条件： 波长吸收：4 3 0 n m 比色池厚度：l c m 溶剂：氯化钠溶液( 1 0 0 9 l ) 2 2 23 杂质 ( 1 ) 干燥失重测定 ” 按天津化学试剂二厂q b z 0 4 8 9 5 之规定进行测定。 ( 2 ) 铁( f ) 的测定 按g b 9 7 3 9 之规定进行测定。 ( 3 ) 砷的测定 按g b 6 1 0 2 之规定进行测定。 ( 4 ) 重金属的测定 按g b 9 7 3 5 之规定进行测定。 2 3 实验 2 3 1 丙稀酸甲酯合成法 2 3 1 1 2 ，3 一二氯丙酸甲酯的制备 在5 0 0 r a l 三口烧瓶中加入2 2 6 2 9 ( 2 6 2 m 0 1 ) 丙烯酸甲酯，开启搅拌，慢慢 通入氯气进行反应。因为反应为放热反应，烧瓶外须加冰水冷却，控制反应温度 在4 0 5 0 。c 之间，2 小时通入氯气1 8 6 4 9 ( 2 6 2 m o i ) 最后用2 6 6 l n 2 吹除2 ，3 一二氯丙酸甲酯中游离的氯，得2 ，3 一二氯丙酸甲酯约3 9 2 9 ( 2 5 t 0 0 1 ) 分两份 待用。为防止通氯气时氯气逸出，须加碱液吸收装置。 2 ，3 1 2d l a t c 的制备 在2 0 0 0 m l 三口烧瓶中加入上述所得l 份2 ，3 一二氯丙酸甲酯1 9 6 9 ( 1 2 5 m 0 1 ) ，新鲜水4 1 8 m l ，开启搅拌，慢慢滴加3 0 n a o h 溶液，因为反应为 放热反应，故加冰水冷却控制反应温度2 5 3 0 。c ，加入1 9 6 m 1 3 0 n a o h 溶液。 加入硫脲9 8 9 ( 1 2 8 m 0 1 ) 溶解1 5 2 0 m i n ，再加入3 0 h c l 3 5 4 m l ，升温7 0 。c ， 进行水解浓缩反应，控制反应温度5 0 7 0 c ，真空度为0 0 8 0 0 9 m p a ，水解补 水2 6 6 m l ，蒸出2 6 6 m l ，加入4 2 6 m 1 2 5 氨水中和，闭环生成d l a t c 。反应温度 6 0 6 5 ，p h 值控制5 5 6 5 。 温度线性下降至5 c ，用抽滤瓶布氏漏斗抽干，用纯水3 0 0 m l 洗涤2 3 次， 即得d l a t c 成品2 0 1 9 ，干燥失重3 3 ，d l a t c 干品1 3 4 5 ，收率为7 3 8 。 2 3 2 丙稀酸合成法 23 2 12 3 一二氯丙酸的制备 将6 0 0 r a l 四氯化碳和1 8 0 9 丙稀酸( 2 5 0 m o i ) 加入l 升- u _ d 瓶中开启搅拌将 温度升到5 0 。c ，慢慢通入氯气进行反应，至体系增加质量大于1 7 0 9 时降温，减 压脱除体系中溶剂和过量氯，减压收集1 3 3 - 1 3 5 真空度为0 0 8 0 0 9 m p a 馏分 2 3 2 4 9 收率为6 5 。 2 3 2 2d l - a t c 的制备 将上反应2 3 一二氯丙酸一半1 1 6 2 9 ( o 8 1 t 0 0 1 ) 加入两升反应瓶中缓慢加入 6 5 9 氢氧化钠( 1 6 3 m 0 1 ) 溶于2 0 0 m l 的水溶液，搅拌升温至( 3 5 2 ) o c 保温5 h ， 得黄色透明液体。 在上述反应液中加入6 1 6 9 硫脲( 0 8 1 m 0 1 ) 和2 0 5 m l 浓盐酸( 2 4 7 m 0 1 ) 的 水溶液。升温至8 0 一8 3 0 c 保温3 h ，然后缓慢加入1 2 9 3 9 碳酸钠( 1 2 2 m 0 1 ) ，于 4 0 - 4 5 0 c 保温3 h ，升温至7 0 0 c 保温l h ，用浓盐酸调至p h 兰3 ，冷却结晶，抽滤， 滤饼用v ( 乙醇) ：v ( 水) 5 0 ：5 0 洗涤两次得产品1 5 0 7 9 ( 含水3 3 9 6 ) 收率9 0 。 第三章结果讨论分析 3 1 合成工艺路线的选择 根据相关的国内外文献资料报导d l a t c 合成工艺及国内外生产状况。本文 对丙烯酸甲酯的合成工艺路线，其反应如下； 口户硼鳓3 丑互+ c c 1 一c h c l c o o 明3 旦塑，c h 2 = c c l _ 3 h 2 n 四2 一吲一o 。0 l 一口一c o o h 唑! 三58 。骂 h c l c n h 2c k ：d l - a | i c陌n h 2 丙烯酸的合成工艺路线( 小试) ，其反应如下： 田2 气k 口2 c l c h c l c o o h 姆c h 开c c l 删 盅生：h p 避，啪秽一 涨 l一 c 1 f 型 i c 溉d l - a t c 两种工艺比较分析，用丙烯酸甲酯合成工艺路线有如下优点： a 收率高 用丙烯酸甲酯合成工艺的收率达7 4 ，而用丙烯酸合成工艺的收率只有 b 对环境的污染小 用丙烯酸甲酯合成工艺路线闭环终点p h 值6 5 ，而用丙烯酸的合成工艺路 线闭环终点p h 、2 。所以采用丙烯酸甲酯合成工艺路线大量母液稍偏酸性，可大 大减少对环境的污染。 c 氯化加成反应收率高 根据实验与相关文献报用丙烯酸甲酯进行氯化加成反应的收率为9 7 ，而 1 4 用丙烯酸进行氯化加成反应的收率只有6 5 。 d 成本低 根据市场上对各种原料价格估算采用丙烯酸甲酯的合成工艺路线原料成本 低。 t 依据上述原因本文放弃了采用丙烯酸法合成d l a t c 的研究，主要对丙烯酸 甲酯法合成d l a t c 进行了研究 3 2 反应工艺参数的优化 确定了采用丙烯酸甲酯法合成d l a t c 后，本文重点对此反应的工艺参数进 行了优化实验，现分别讨论如下： 3 2 1 最佳原料配比的确定 此工艺路线生产d l a t c 主料为丙烯酸甲酯和硫脲，其价格比较贵。合成反 应在理论上是等m o l 。但由于丙烯酸甲酯氯化合成后生成的2 ，3 一二氯丙酸甲酯 中含有过量未反应的游离氯，在用氮气( n ：) 吹除氯气过程中，2 ，3 一二氯丙酸 甲酯也有少量被随之吹除。在反应过程中有一定量的损失，所以在投量上丙烯酸 甲酯适当多于硫脲，为此分别进行如下试验。 丙烯酸甲酯m o l 硫脲m o l = 1 ，1 0 3 ，1 0 5 ，1 0 7 。实验结果如表3 1 所示。 表3 1 反应摩尔比对反应收率的影响 t a b l e3 - 1t h ei n f l u e n c eo fm o l a rr a t i ot ot h er e a c t i o n 从表中可以看出，随着丙烯酸甲酯与硫脲摩尔比的增加，产物的收率也增加， 但当摩尔比达到1 0 7 时，收率反而下降。从表中可看出丙烯酸甲酯与硫脲最合 适的摩尔比在1 0 3 0 1 5 之间。 此工艺反应路线所用辅料n a 0 1 t 、h c l 、n 礼o h 用量较大，除加大原料成本而 母液废料给环境也造成了很大的污染，所以辅料使用超理论多少，既保持产量高， 又减少对环境的污染，还可降低成本，因此作了采用以下七种不同酸、碱用量的 试验。 不同酸碱配比试验如下： ( 1 ) n a o h1 7 9 c 13 2 2 ( 2 ) n a o h1 6 0h c l2 7 1 ( 3 ) n a o h1 6 7h c l2 5 2 ( 4 ) n a o i a1 5 4t t c l2 2 l ( 5 ) n a o h1 4 9h c l1 9 5 ( 6 ) n a o h1 4 0t t c l1 8 4 ( 7 ) n a o h1 4 0h c l1 7 5 注：1 以上数据是n a o h ，h c l 与丙烯酸甲酯的摩尔比。 2 所用n a 0 h 溶液为3 0 溶液，h c 溶液为3 0 溶液。 试验结果如表3 2 所示。 表3 2 不同酸碱对反应收率的影响 从上表结果可以看出碱酸的投入量必须是超量的，超量的多少直接影响到产 量的高低，及对环境污染程度的大小。最佳的碱投入量：1 4 9 ，最佳的酸投入量： 1 9 5 。 3 2 2 闭环反应终点最佳p h 值的确定 闭环反应是此工艺路线的最后一步化学反应，控制好闭环终点温度和p h 值 对产品收率和质量有重要的作用，而控制好最佳p h 值尤为重要。为此进行了不 同p h 值的试验，结果如表3 3 所示。 表3 3 闭环终点不同p h 值对收率质量的影响 从表中不难看出闭环终点p h 值在6 4 6 7 之间收率较高，结晶颗粒适中， 干燥失重达标，所以闭环终点最佳p h 值为6 4 6 7 之间。 3 2 3 脱h c i 反应最佳温度的选择 2 ，3 一二氯丙酸甲酯与n a o h 的脱氯反应是放热反应，故反应釜夹套需要通 载冷剂，而原料丙烯酸甲酯和半成品n 一氯代丙烯酸甲酯，在常温下都能缓慢聚 1 6 合。除反应中加一定量的阻聚剂，尽可能降低反应温度避免聚合物生成，但是反 应温度低需要载冷剂的能源消耗过大造成生产成本高。经过大量试验，脱h c l 反应温度控制在2 5 3 0 。c 之间较为合适。既能避免聚合物生成，又降低了能源 消耗。 3 2 4 选择适合的阻聚剂，减少聚合发生 脱h c l 反应的原料为上一氯化反应加成反应的成品，2 ，3 一二氯丙酸甲酯， 其氯化反应式如下： c h 成 h 0 3 ( l - - h 3 + c 12 c h 2 c 1 c h c i - - c ( x 删3 此反应生成物中含有微量未反应的丙烯酸甲酯。脱h c l 反应如下： c h 2 c 1 一a c 1 0 。o ( 】b + n a o h + c h 2 = = 勺c l _ ( ! 。0 c h 3 + h 2 0 + n a c i 此反应生成物中含有n 一氯代丙烯酸甲酯。 在整个脱h c l 反应体系中有两种双键物质：微量未反应的丙烯酸甲酯和生成 的n 一氯代丙烯酸甲酯。这两种物质极易发生聚合，只靠控制反应温度不能防止 聚合发生，必须加入一定量的阻聚剂。 以a 一氯代丙烯酸甲酯为例来看聚合机制； 、 一c l 一 赫，鹭p ，旦 胁一 _ 一基，) 。 ln 姗i “卜i 咖j 3 l k n r ，“ 越一一一且一 p 经大量试验阻聚剂的加入量是丙烯酸甲酯的投入量的0 0 3 0 0 4 最为 合适，阻聚剂对苯醌加入量低于0 0 3 易发生聚合，阻聚剂对苯醌加入量大于 0 0 4 会使d l a t c 成品颜色加深，晶型颗粒大。 1 7 3 2 5 增加反应体系中起阻聚作用的溶解氧，减少聚合的发生 在脱h c l 反应小试中发现，当搅拌转数较低时，反应体系不能很好的混合。 因水比重为l ，2 ，3 一二氯丙酸甲酯比重为1 2 9 8 ，两种介质比重差较大，搅拌 转数低时不能很好地混合。小试搅拌为无极变速可适当提高转数。但是中试或规 模生产由于反应釜体积大，又有固体原料硫脲，只能采用锚式搅拌，而锚式搅拌 的转数不可能太快，由于不能很好的混合两种介质总有分层的可能，在n a