（应用化学专业论文）2溴1（6′甲氧基2′萘基）丙1酮的合成工艺研究.pdf

摘要 萘普生( n a p r o x e n ) 是一种广泛使用的镇痛消炎药。它是一个手性分子， 其中s 型药效为r 型的2 8 倍，而工业上主要通过拆分法得到s - n a p r o x e n ，拆 分法表现出许多不足。因此，如何直接合成s - n a p r o x e n 具有重要的实际意义。 2 溴一1 ( 6 甲氧基27 萘基) 丙1 酮是合成n a p r o x e n 的关键中间体之 一。文章首先在w i n d o w s 平台上运用p m 3 程序对2 萘甲醚和1 溴2 萘甲醚 分子的微观结构( 电荷密度、键角和原子空间距离等) 进行了量子化学计算， 并分析论证了溴化“占位”合成线路的可行性和正确性。 论文主要研究了2 溴1 ( 6 甲氧基2 萘基) 丙1 酮的合成。从原料2 一 萘酚开始，经过醚化、溴化、丙酰化和脱溴等反应合成了2 一溴1 ( 6 甲氧基 27 萘基) 丙1 酮。在醚化反应中，将4 a 分子筛的物理吸附和浓硫酸的化学 吸附结合到反应体系中来，研究了它们的变化对产物得率的影响；在蔡环的 溴化、丙酰化和脱溴反应中，主要研究了溶剂的用量、溶剂配比、物料配比、 反应时间和反应温度等对目标产物得率的影响；而对1 ( 6 甲氧基2 一萘基) 丙1 酮羰基a c 的选择性溴化，主要研究了溶剂和溴化剂的选择、物料配比 和溶剂的用量等参数对产物质量和得率影响的研究。最终得到了合成2 溴- 1 - ( 67 甲氧基2 萘基) 丙一1 一酮的最佳工艺条件。该工艺具有反应时间短、 产物得率高和环境友好等优点，同时也大大降低了副产物1 - ( 2 - 甲氧基- 1 - 萘基) 丙1 酮的生成，为以后合成步骤中的选择性溴化提供了有价值的参考作 用。在工艺研究的过程中，对各步合成的目标产物进行了d s c 差热扫描、i r 、 1 h - n m r 和g s 谱图分析和鉴定。 关键词：萘普生2 萘甲醚，l - 溴- 2 - 萘甲醚， 1 ( 5 溴6 甲氧基27 萘基) 丙一l 一酮， 1 ( 6 甲氧基2 一萘基) 丙一i - 酮， 2 溴1 ( 6 甲氧基- 27 - 萘基) 丙- l - 酮， 合成工艺 a b s t r a c t n a p r o x e n ，o n e o ft h e t w e n t yt o p - s e l l i n g p r o d u c t s i nt h e u s r e t m l p h a r m a c e u t i c a lm a r k e t ，i sa no p t i c a l l ya c t i v e2 - n a p h t h y p r o p a n o i ca c i d e x t e n s i v e p h a n n a c o l o g i c a ls t u d i e ss h o wt h a tt h es - i s o m e ro fn a p r o x e ni sa b o u t2 8t i m e s m o r ee r i e c t i v et h a l lt h e c o r r e s p o n d i n gr i s o m e r i no u rc o u r l t r y ，s - i s o m e r i s o b t a i n e db yr e s o l u t i o n b u tt h em e t h o do fr e s o l u t i o nh a sm a n yd i s a d v a n t a g e s t h e r e f o r e h o wt o s y n t h e s i z ed i r e c t l y s - i s o m e rn a p r o x e nb e c o m e s 也em o s t i m p o r t a n tp r o b l e mc o n f r o n t i n gm a n y s c i e n t i s t s i nt h e p a p e r , m i c r o s t r u c t u r e c h a r a c t e ro f 2 - m e t h o x y n a p h t h a l e n e a n d 1 一b r o m o 一2 一m e t h o x y n a p h t h a l e n e ，w h i c hi n c l u d e sc h a r g ed e n s i t y , b o n da n g l ea n d s p a c ed i s t a n c eo fa t o m s ，w a so b t a i n e db ym e a n so tp m 3p r o g r a m t h e r e f o r e ，w h y a n dh o wa b o u tp r e t e c t i n g1 - p o s i t i o no f 2 m e t h o x y n a p h t h a l e n ew e r ed e m o n s t r a t e d a n da n a l y z e d s t u d yo ns y n t h e s i so f2 - b r o m o l 一( 6 - m e t h o x y 一2 - n a p h t h a n y l ) p r o p a n l - o n e ， o n eo ft h ek e yi n t e r m e d i a t e s w a st h em a i nc o n t e n to ft l l i st h e s i s n l ec o m p o u n d w a s s y n t h e s i z e d ，s t a r t i n g f r o m 2 - n a p h t h a n o l ，v i ae t h e d f i c a t i o n ，b r o m i n a t i o n ， p r o p i o n y l a n dd e b r o m i n a t i o n i nt h ec o u r s eo fe t h e r i f i c a t i o n ，p h y s i c a la n d c h e m i c a l 曲s o r p t i o nw e r ec o m b i n e ds i m u l t a n e o u s l yi nt h er e a c t i o ns y s t e m a n d e f f e c t so f4 am o l e c u l a rs i e v eo ny i e l da n do t h e rf a c t o r sw e r es t u d i e d ；i nt h e p r o c e s s o fb r o m i a n t i o n ，p m p i o n y la n dd e b r o m i n a t i o n , e f f e c t so fm a n yu s u a l p a r a m e t e r so ny i e l do fe v e r yt a r g e tp r o d u c t w e r ed i s c u s s e d ，w h i c hi n c l u d em a s so f s o l v e n t ，p r o p o r t i o no fs u b s t r a t e s ，r e a c t i o nt i m ea n dr e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，e t e o n t h eb a s eo f s t u d ya b o v e ，i - ( 6 - m e t h o x y - 2 - n a p h t h a n y l ) p r o p a n - l - o n e w a so b t a i n e d 1 1 1 et a r g e tc o m p o u n d , 2 - b r o m o - l - ( 6 - m e t h o x y - 2 - n a p h t h a n y l ) p m p a n - l o n e w a s s y n t h e s i z e db yd i s c n s s i n gt h ee f f e c t so f c h o i c eo f s o l v e n t ，p m p o r t i o no f s u b s t r a t e s a n dr e a c t i o nt i m e ，e t c f r o mt h e s t u d ya b o v e ，t h eo p t i m u mc o n d i t i o n s o f s y n t h e s i z i n g2 - b r o m o - 1 f 6 - m e t h o x y - 2 - n a p h t h a n y l ) p r o p a n - i - o n e w e r e g o t n 他r e s u l t ss h o w e dt h a tt h i st e c h n o l o g ys c h e m eh a ss u c ha d v a n t a g e s 船s h o r t r e a c t i o nt i m e ，h i g hy i e l d ，f r i e n d l ye n v i r o n m e n ta n dw i t h o u tg a i n i n gb y p r o d u c t ， 1 ( 2 - m e t h o x y - l - n a p h t h a n y 1 ) p r o p a n - 1 - o n e ，a n ds o o n w i t ht h ea i do fd s c , i g , 1 h - n m ra n dg s , a n a l y s c so fa l ip r o d u c t sw e r e a c c o m p l i s h e d k e y w o r d s ：n a p r o x e n , 2 - m e t h o x y r m p h t h a l e n e ，1 - b m m o - 2 - m e t h o x y n a p h t h a l e n e ， 1 ( 5 - b r o m o _ 6 - m e t h o x y - 2 - n a p h t h a n y 1 ) p m p a n - i o n e 1 - ( 6 - m e t h o x y - 2 - n a p h t h a n - y 1 ) p r o p a n - 1 - o n e ， 2 - b r o m o l - ( 6 - m e t h o x y - 2 - n a p h t h a n - y 1 ) p m p a n - l - o n e ， s y n t h e t i ct e c h n o l o g y 两士格文2 - 溴1 - ( 6 - 甲t l - - 2 塌 基) 丙1 酮的台i 成工艺研究 1 前言 手性是三维物体的基本属性之一。如果一个物体不能与其镜像重合该 物体就称为手性物体。物体的两种形态称为对映体。当不存在外部手性影响 时对映体一般具有相同的化学性质和物理性质只是它们的旋转平面偏振 光的方向不刚1 1 。手性物质的这个现象称为光学活性。 1 1 萘普生( n a p r o x e n ) 的生物活性作用 人类研究手性药物已有较长的历史，大量的事实都已证明含有手性中心 的芳丙酸类化合物一般都具有较强的镇痛消炎效果 2 1 。过去的镇痛消炎药都集 中在甾类化合物上【3 】。2 0 世纪8 0 年代初，布洛芬( i b u p r o f c n ) 的问世标志着人 类关于镇痛消炎药的研究进入了一个新时代 4 1 。 目前，全球已成功地研制了3 0 余种1 3 芳基丙酸，如n a p r o x e n ( 1 ) 、布洛 芬( i b u p r o f e n ，2 ) 和酮基布洛芬( k e t o p r o f e n ，3 ) 等。它们在临床实验上均有 很好的生理作用效果，尤其表现为优良的解热镇痛消炎作用。其分子结构如 下： 但这类镇痛消炎药分子中的2 甲基乙酸侧链以( s ) 构型存在时大都比 ( 胄) 构型的生理活性强，副作用小，如( s ) n a p r o x e n 的镇痛消炎作用比 ( r ) - 构型的高2 8 倍，己广泛应用于临床；而( s ) 布洛芬的镇痛作用比( 月) 构型的高1 0 0 倍1 5 1 ，( r ) 氟布洛芬对胃肠道毒性远大于( s ) 构型的。 相比较而言，由于n a p m x e n 有着极好的生理作用效果，且毒性作用小， 因而目前只有包括n a p r o x e n 在内的少数几种镇痛消炎药真正用于临床。现在 这些药物在整个国际市场特别是在美国市场需求量逐年增加，每年的销售额 均达几亿美元在国内市场也占比较重要的地位( 6 1 。 最士论文2 - ：溴- 1 - ( 6 甲氧基- 2 蒜基) 丙1 酮的合成工艺研究 1 2 国内外n a p r o x e n 的合成研究进展和生产状况 1 2 1 国内外研究进展 市场的需求促进了n a p r o x e n 合成研究工作的开展。最早开始研究n a p r o x e n 合成的是意大利c l a u d i og 等人，他们用金属银作重排辅助试剂进行合成反应 p 】。这种方法的缺点是得率不高且取代反应产物较多。 后来，澳大利亚人r o b e r t 等提出了金属离子交换法来合成n a p r o x e ”。 他们先得到了金属配合物，然后再进行缩酮化处理，最后得到了外消旋的 n a p r o x e n 。这种方法制得的n a p r o x e n 总得率能达到8 7 ，但是原料价格昂贵、 工艺复杂且操作条件较苛刻，因此不能实现工业化。 2 0 世纪8 0 年代末期，n a p r o x e n 的合成研究才真正活跃起来【9 】。其主要的 合成方法可以分为：烯酮法1 6 】、手性环氧化法【1 0 】、电化学法【l i 】、不对称催化 法旧1 3 】和1 ，2 - 芳基迁移法【8 1 4 】等几类。 1 2 2 国内n a p r o x e n 的生产状况及问题 n a p r o x c n 因在国际市场上占有越来越大的份额，因而很受生产厂家的欢 迎。国内生产n a p r o x e n 的厂家也比较多，它们的生产线路基本是一致的：先 通过2 - 萘甲醚直接乙酰化制得1 ( 6 甲氧基2 萘基) 乙酮，然后经氧化、重 排和水解得到2 - ( 6 一甲氧基2 i 萘基) 乙酸，最后经酯化、甲基化等得到外消 旋的n a p r o x e n 。将此外消旋n a p r o x e n 进行拆分，就能得到s - n a p r o x e n 。具体 线路i i 刈如下。 m 工囝裔糯 n n 唧 v q 辑0 c h 醇化甲基化水解 坞9 0 i ，a v x 珥屿吁h 介a ，p 文女爿。 坠! 墅：塑。 磷，q 蜩m 蜘h 品 图1 国内n a p r o x e n 的生产线路 n 昏1 p r o d u c t i o nc h a r t o f l n a p r o x e n i nc h i n a s 型萘普生 这种先合成外消旋化合物再进行拆分方法的主要缺点【l 6 j l , n 町是：( 1 ) 从拆 分剂的角度考虑，需要用大量的辛可尼丁或葡糖胺等这些拆分剂既价格昂 贵又难以回收利用，而且对环境产生污染；( 2 ) 从拆分的结果看，势必有5 0 2 一 碛士格文2 溴1 ( 6 ，甲氧基_ 2 蒜基) 丙1 酮的合成工艺研亢 的r - n a p r o x e n 。目前，国内外关于如何将这5 0 r - n a p r o x e n 转化为s - n a p r o x e n 的研究还比较缺泛。 因此，研究n a p r o x e n 的合成新路线成了摆在许多科研工作者面前最现实 的问题。如何采用更合理的方式生产s - n a p r o x e n 也一直深受国内外许多生产 厂家的高度重视。 1 3 本论文采用的技术线路和分析 课题的初衷就是采用直接合成法合成s - n a p r o x e n ，并对其进行工艺优化， 为国内s - n a p r o x e n 的工业化生产提供有益的参考( 合成线路见附图1 ) 。本论 文只是其中的一个子课题。其主要任务是合成2 溴1 ，( 67 甲氧基2 。萘基) 丙一1 一酮这种重要的中间体。 1 3 1 本论文采用的技术线路 1 ( 6 一甲氧基2 萘基) 丙1 酮也是n a p r o x e n 生产的一个中间体，对其 进行选择性溴化就能得到2 溴1 ( 6 一甲氧基2 萘基) 丙1 酮。 国内1 ( 6 - 甲氧基2 萘基) 丙1 酮的研究没有形成产业化。而文献介绍 都是在硝基苯环境中通过2 萘甲醚的直接丙酰化来合成，但是这种方法得到 了大量的副产物1 ( 2 甲氧基1 ，- 萘基) 丙1 酮。从文献的分析看对产物异构 化的形成主要有溶剂和催化剂的影响【1 9 - - 2 2 1 。 论文的主要工作是首先从工业生产的最基本原料2 萘酚开始，经过醚化、 1 位保护、丙酰化和脱溴四步反应制得1 ( 6 甲氧基- 2 l 萘基) 丙1 - 酮，然后 对合成的1 ( 6 ，- 甲氧基2 l 萘基) 丙1 酮进行羰基n - c 的选择性溴化工艺研 嘲 演化 2 。= ：避k n a c o o g 一 避选。【盟二】 7 、y 、， 图21 ( 6 ，甲氧基2 q g 基) 丙1 酮合成的技术路线 l n g , 2 c h a r to fs y n t h e s i so f1 - ( 6 - m e t h o x y - 2 - n a p h c h a n y l ) p r o p a n 1 - o n e 哆 啪 曩士论文2 溴1 ( 6 甲氧基- 2 蒜基) 丙1 酮的合成工艺研究 究，最终得到了目标产物2 - 溴- 1 一( 67 甲氧基2 萘基) 丙1 酮。通过p m 3 程序计算从理论上分析了线路的可行性，并对备步的合成工艺进行了优化研 究，得到了合成目标产物的最佳工艺条件。具体合成线路如图2 所示。 从对这条线路的总体分析可以看出：它克服了由硝基苯带来的环境污染， 同时使得反应时间明显缩短、工艺简单，产物总得率也有所提高，具有工业 化应用前景。 1 3 2 技术线路的分析 1 - 溴2 萘甲醚的合成有两种方法，即先醚化再溴化和先溴化再醚化。因 先溴化再醚化的反应时间长合成费用高 2 3 l ，所以实验采用先醚化后溴化的技 术方案。 考虑到2 一萘甲醚中甲氧基的空间排布位阻影响，2 萘甲醚的溴化反应不 会发生在其3 位( 具体原因分析见2 2 1 节) 。但由于2 萘甲醚的1 位碳原子 的电荷密度比6 位高，所以亲电化学反应活性高，如果直接对2 萘甲醚进行 丙酰化反应会得到大量的1 位酰化副产物。若在2 萘甲醚的1 位用一个易离 去的原子( 或基团) 来“占位”，这样就使得酰化反应不会在2 萘甲醚的l 位 发生，而是定向地发生在萘环的6 位，最后脱除该易离去的原子( 或基团) 就能得到目标产物。实验证明采用这种方案来合成1 ( 6 甲氧基2 萘基) 丙1 酮不仅大大缩短了反应时间，且各步产物得率都很高。 在2 萘甲醚的1 位取代反应中，最常见是引入卤原子( f 、c l 、b r 和i ) 。 由于碘的价格昂贵，且碘原子的半径大，2 位甲氧基的存在对碘化反应构成了 一定的空间位阻，使得反应进度和速率均受到影响，这样就使得碘化取代失 去了实际的意义。用氟原子来保护1 位要经过硝化、还原和重氮化等一系列 的反应才能完成氟化这一过程 2 3 】。这给工业生产带来了巨额的投资和消耗， 同时给环境也造成了一定的污染。 卤代反应中，工业上最常用的是溴化和氯化。由于氯原子的反应活性比 溴原子高，具体表现为较差的反应区域选择性。而资源丰富、溴化剂种类繁 多也构成选用溴“封”的原因之一。 采取这种方法的另一个好处即是合成的化台物3 ( 图2 中的) 也是镇痛消 炎药n a p r o x e n 的中间体之一，在对化合物3 进行溴化时无需采用区域选择性 好的溴化剂，用溴素进行溴化反应即可这也就验证了合成线路的可行性。 硕士论文2 - 溴- 1 ( 6 7 甲氧基2 爿；基) 丙i 酮的合成工艺研究 1 4 本论文的主要内容 本论文的主要内容是2 溴1 ( 6 甲氧基- 2 萘基) 丙1 。酮合成线路的工 艺条件优化研究，它包括： ( 1 ) 2 萘甲醚的合成研究 首先通过正交实验法确定了2 萘酚、催化剂浓硫酸、溶剂甲醇的较佳用 量和较佳的反应时间，然后在反应体系中引入4 a 分子筛，将物理吸附和化学 吸附结合到有机反应体系中来，研究4 a 分子筛对浓硫酸的用量、反应时间及 4 a 分子筛本身用量对产物得率的影响。在此基础上，得到合成2 萘甲醚的最 佳工艺条件。 ( 2 ) 1 - 溴2 萘甲醚的合成研究 通过p m 3 程序进行了量子化学计算从理论上初步解释了2 萘甲醚萘环选 择性溴化的可能原因，然后在冰乙酸中以溴素为溴化剂进行2 萘甲醚的溴化 研究。探讨了溴素溶液的滴加时间、反应的物料配比、反应温度和反应时问 等因素对产物得率的影响，得到了合成的较佳工艺条件。 ( 3 ) 1 ( 5 - 溴- 67 甲氧基27 萘基) 丙1 酮的合成研究 p m 3 程序量子化学计算的结果表明1 溴。萘甲醚可以披亲电进攻的位置 只有6 位碳原子。实验在a 1 c 1 3 催化作用下，以丙酰氯为酰化荆进行l 一溴2 萘甲醚的丙酰化研究。主要从溶剂的选择、反应物的加料顺序、反应物料配 比、反应温度、催化剂的用量等几个方面来研究工艺参数对产物得率及产品 质量的影响，并用薄层层析( 化c ) 法确定了该f i e d e l - c r a f t s 酰化反应的反应 时间，最后得到合成1 ( 5 溴6 甲氧基2 萘基) 丙1 酮的较佳工艺条 件。 ( 4 ) 1 ( 6 甲氧基2 萘基) 丙1 酮的合成研究 由于均三甲苯的三个未取代碳上的电荷密度较高，可作为溴原子的接受 体。1 ( 57 溴- 67 甲氧基27 萘基) 丙1 酮的脱溴反应是在c h 2 c 1 2 和均三 甲苯的混合物中进行的，实验主要探讨了反应温度、反应时间、溶剂的配比 及用量等工艺参数对脱溴产物得率和质量的影响在此基础上得到了合成1 ( 6 甲氧基- 2 萘基) 丙1 酮的较佳工艺条件。 ( 5 ) 2 - 溴1 ( 6 甲氧基2 萘基) 丙1 酮的合成研究 2 溴1 ( 6 甲氧基2 萘基) 丙1 酮是以1 ( 67 甲氧基2 一萘基) 一s 硕士论文2 - 溴1 ( 6 甲氧基2 萘基) 丙1 酮的合成工艺研究 丙1 酮为原料进行区域选择性溴化反应来制备的。实验主要通过正交实验法 从溴化剂的选择、溶剂的选择、反应时间、溴化剂和l 一( 67 甲氧基一2 - 萘 基) 丙1 酮的物料配比等方面研究工艺参数对产物得率的影响，得到了合成 2 溴1 ( 67 甲氧基2 萘基) 丙一l 一酮的最佳工艺条件。 ( 6 ) 在实验研究过程中，对各步合成的产物用i r 和1 h n m r 谱图等进 行了分析，确认为目标化合物。 6 硕士论文2 溴1 ( 6 甲氧基- 2 蒜基) 丙1 酮的合成工艺研究 2 实验部分 2 1 2 萘甲醚合成工艺的研究 2 1 1 2 萘甲醚的物理性质和用途2 4 l 性质：2 萘甲醚为无色鳞片状晶体，具有令人心悦神爽的橙花香味。 m p ：7 3 7 4 c ，b p ：2 7 4 c 。不溶于水，溶于乙醚、苯和氯仿， 稍溶于二硫化碳，微溶于甲醇和乙醇。能与水蒸汽一同挥发。 用途：2 一萘甲醚在香料行业中作为皂用香精和花露水的定香剂，是 国际市场上的抢手香料，在医药工业中可用制各萘普生、萘 普酮和1 8 甲基炔诺酮，它也是镇郁剂【2 5 】的重要原料之一。 2 1 2 2 萘甲醚的制备现状 2 一萘甲醚的制备方法很多，如2 - 萘酚与卤代烃在碱及催化剂存在下的反 应等，文献i 抹2 6 2 7 1 中报道的主要有以下几种典型方法。 ( 1 ) 甲醇法 叫+ o a , - o h 一一 ( 2 ) 硫酸二甲酯法 叫+ 一一 ( 3 ) 甲醇钠法 州+ c h 3 0 n 。一m g 了啷 但是，这些方法有的需要在一定的温度和压力之下进行，有的需要价格 昂贵的试剂和催化剂，如上述方法2 和3 分别用到了甲醇钠和硫酸二甲酯， 把这些工艺进行工业化不仅生产成本高而且也易造成环境污染。而用2 萘 酚和甲醇直接进行的醚化反应，由于原料易得、成本低廉、反应步骤少、条 7 埙士论文2 - 溴1 ( 6 甲氧基- 2 蒜基) 丙1 酮的合成工艺研究 件易控制和操作简便等优点而被工业生产所采用。但是，这种方法也存在着 反应时间长和产物得率低等缺点。因此本研究的重点是缩短反应时间和提 高产物得率。 本实验在以浓硫酸为催化剂用甲醇法合成2 萘甲醚的基础上，向反应体 系中引入4 a 分子筛作为辅助催化剂，通过对多种因素的实验研究最终得到优 化的工艺条件。 2 1 3 2 萘甲醚的合成方法 2 1 3 1 药品及主要仪器 2 一萘酚、甲醇和浓硫酸( 以上均为化学纯，上海联合化学试剂厂) 及4 a 分子筛 d s c 差热扫描分析仪( s h i m a d z u - 1 6 0 1 型) ： b r u k e rv e c t o r2 2 型傅立叶红外变换光谱仪( k b r 压片) ； b r u k e rd r x ( 3 0 0 m h z ) 型核磁共振光谱仪： t h i e l e 熔点仪： 搅拌机、铁架台、真空水循环泵等。 2 1 3 2 实验方法 在装有球形回流冷凝管的三口烧瓶中加入2 萘酚和甲醇，机械搅拌下加 入浓硫酸和4 a 分子筛，加热回流数小时。反应液趁热倒入冷水中，冷却抽滤 得到固体粗产物。将粗产物倒入烧杯中并用1 0 的n a o h ( 所) 水溶液充 分洗涤，再冷却抽滤，并用热水洗涤直至水洗液酸化无浑浊出现为止。粗产 物用9 5 ( 6 ) 的乙醇重结晶得到纯净的目标产物。碱液和水洗液合并后用 盐酸酸化，抽滤回收2 萘酚。产物称重，计算得率，d s c 差热扫描测试熔点 并用1 h - n m r 和取谱图分析鉴定结构。 2 1 4 合成工艺研究 2 141 正交实验法确定较佳工艺条件 有机化学反应中浓硫酸常常被用作脱水剂和催化剂。2 萘甲醚的合成过 程是分- t n 脱水作用的过程。在文献2 8 1 的基础上，应用正交实验设计法恻进 行三因素( 浓硫酸的用量、甲醇的用量和反应时间) 、三水平的条件实验，得 出了浓硫酸作催化剂时的较佳工艺条件。 b - 硕士论文2 溴1 - ( 6 甲氧基- 2 蔡基) 丙1 酮的合成工艺研究 设计的三因素、三水平正交实验条件如表1 所示。 表1 正交实验因素水平表 t a b 1f a c t 0 1 8a n dc o d e dl e v t h 、 因素“) n ( 甲醇)( b ) n ( 浓硫酸)( c ) 反应时间 水平t o o !t o o l h 0 1 5 o 2 0 0 2 5 0 0 2 0 0 3 0 0 4 注：2 - 萘酚的用量为7 2 9 ，0 0 s t 0 0 1 本工作选用三9o 。j 正交实验表安排实验，实验结果和计算分析如表2 所示。 表2 正交实验结果和计算分析表 t a b 2r e s u l t sa n d a n a l y s i s o f e x p e r i m e n t s 注：2 - 萘酚的用量为7 2 9 ，o 0 5 m o l 。 9 埙缶语赢2 - 浚1 - f6 一甲氧基盘7 蔡基) 丙d - 酾的奋成工艺研党 对实验结栗避行直蕊静辑，并绘毒虢线霜，翔溺3 新示 7 0r 6 0 鼙畿 颦4 0 k 厂 - j l - * - - - - - * 二- - - - - - - k - 。，j b lb 2b 3c le 2 c 3 因素a 、b 和c 7 糯3 兰鞠素对产物得攀影响翻 f i g 3 c h a r to fe f f e c to f t h r e ef l c l 4 no uy i e l d 矾表2 巾的檄麓分祈数据可驭看出实验考察的三个因素对产物得率影响 瓣凝黪翔- r ； 浓硫酸的用量甲辩的用爨 发应对间 浓硫酸的用量对2 蒙甲醚的得率有澍重要的影响，主要漆现为浓硫酸的 鼹量奎了苓裁缀舞姥起萋穰证窝酸窳翡黪题( 麓表2 审熬6 、9 号蜜验) ；覆 之，硫酸的擞大了则将部分原料碳化( 遮一点可以从继续加丈浓戤黢用赞的 实验褥弱验谣) 。擎酵在魏纯学聂瘫孛氍罴爰癀藤辩又麓反寂溶翔，它对产物 得率的影畹小于浓虢酸。甲醇用爨大就粕当于2 一萘酚的起始浓度，j 、，这撑簸 彩嫡了夏应避行豹速率。再献反威对简髫反盛对问燕影璃叠萘酚醚纯反应 的吴一个重要鼹素，反应蛙趣越长，聂黢裁送行键越竞全，产物褥搴也裁越 高从图3 巾的曲蠛交化越势可馘看出缀台z j 船a 娥好，即较佳的工嚣条 终舞奈萘酪0 0 5 m o ! 、率酵0 1 5 t o o l 、浓骧酸0 0 4 t o o l 、凝庭辩惩受酝。 为了验证较佳工艺条件的可徽复性，在较憔工艺条件下做了几蛆平行实 验，戆襞蠹袭3 掰拳。 表3 莪蓑盖艺豢谗下戆茧燕实验 t a b 3r e s u l t so f e x p e r i m e n t ! u n d e rb e t t e rc o n d i t i o n s l o 硬士论文2 溴1 ( 6 7 甲氧基2 ，亲基) 丙1 酮的合成工艺研究 从表3 的实验结果可以看出：三次平行实验2 一萘甲醚的得率均在7 2 左 右。因此，实验得出的较佳工艺条件具有着很好的重复性。 2 1 4 2 浓硫酸的加料方式对产物得率的影响 实验研究了较佳工艺条件下浓硫酸的加料方式对2 萘甲醚得率的影响， 分别采用一次性加入和缓慢滴加两种方式结果如表4 所示。 表4 浓硫酸的加料方式对2 萘甲醚得率的影响 t a b 4e f l e e to f c o n c e n t r a t e ds u l f u r i ca c i do l ly i e l do f p r o d u c t 实验条件：( 1 ) n ( 2 萘酚 邮1 0 m o l ，n ( 甲醇) = 0 3 0 m o l ( 下同) ，n ( 1 1 2 s 0 4 ) = o 0 8 m o l ( 2 ) 反应时间6 h 。 由表4 的结果可以看出，浓硫酸采取缓慢滴加的方式要比一次性加入的 方式得到的2 一萘甲醚得率高，这主要是由于浓硫酸一次性加入后容易使部分 反应原料碳化，使得实际参与反应的物料相对减少。 同时从表4 还能看出在采取缓慢滴加的情况下，浓硫酸的滴加速度对 2 萘甲醚得率的影响不大，在1 5 m i n 、3 0 m i n 和4 0 m i n 三种滴加情况下2 萘 甲醚的得率基本维持在8 0 左右。因此，实验中对浓硫酸的加料采取滴加的 方式。 2 1 4 34 a 分子筛的引入对产物得率的影响 ( 1 ) 4 a 分子筛的结构与组成 随着人们对三废、安全和经济问题关注程度的加深，人们的目光已慢慢 转向环境友好、成本低廉的新合成方法、新工艺和新技术上。一些载体、分 子筛、固体酸和配合物催化剂在化学合成上的应用研究己越来越多。另外 微波和超声波在有机合成中的研究也开始活跃起来，并且显示出快速、高得 率和良好的选择性掣一 催化剂4 a 分子筛是由两个四元环连接的平截八面体构成的晶胞，且内部 n 厦士论文2 溴i ( 6 甲氧基，2 ，蔡基) 丙1 酮的合成工艺研究 具有三维孔道结构，平均孔道直径为4 a ( 1a = 1 0 。1 0 m ) 。其标准分子式为 n a 9 6 ( a 1 9 6 s i 9 6 0 3 8 4 ) 2 1 h 2 0 3 1 32 1 。微观结构图如图4 所示。 4 a 分子筛也常用于酯化和缩酮化反应等。但由于酸性偏弱使得反应产物 的得率较低，且反应时间长达几十个小时 ”1 。 图44 a 分子筛的分子微观结构图 f i g 4 m i c r o s t r u c t u r eo f 4 am o l e c u l a rs i e v e 本实验在反应体系中引入4 a 分子筛作辅助催化剂并与浓硫酸一道共同 对醚化反应进行催化作用，从而将有机化学中的化学吸附和物理吸附结合到 有机反应中来取得了一定的效果。实验从4 a 分子筛对各种因素( 浓硫酸的 用量和反应时间等) 的影响开始，探讨了其对产物得率的影响。 ( 2 ) 4 a 分子筛对醚化反应的影响 浓硫酸在2 萘甲醚的制备反应中起催化和脱水作用，4 a 分子筛也是一种 催化剂。从化学平衡的角度讲，由于添加的4 a 分子筛不仅可以作为催化剂， 而且还可以起到一定的吸水作用，因而有利于反应的进行。为了比较4 a 分子 筛和浓硫酸及两种催化剂共同作用时对2 - 萘甲醚得率的影响，分别应用三种 催化剂进行了合成实验，结果如表5 所示。 表5 脱水剂对产物得率的影响 t a b 5e f f e c to f d e h y d r a n t so i l 棚o f p r o d u c t 实验条件：( 1 ) ( i ) n ( 1 t l s 0 4 ) = 0 0 8 m o l , ( ”m ( 4 a 分子缔) = o 5 9 w ( 2 ) 反应时间曲 暖士论文2 溴1 ( 6 7 甲氧基_ 2 萘基) 丙1 酮的合成工艺研究 从表5 的实验结果可以看出：由于4 a 分子筛呈弱酸性，催化性能较弱， 故单用4 a 分子筛催化时2 萘甲醚的得率明显低于单用浓硫酸作催化剂时的 得率。但是，若同时使用浓硫酸和4 a 分子筛作催化剂则产物的得率有大幅度 的提高。从4 a 分子筛的微观结构看，由于4 a 分子筛呈现“笼状”结构，反 应生成的水可以“躲”进笼中，而浓硫酸的存在使得反应体系具备了足够强 的酸催化作用。这样，就在整个反应体系中形成了“酸笼”催化，故2 萘甲 醚的得率明显提高。 ( 3 ) 4 a 分子筛与浓硫酸用量对产物得率的影响 从工业生产的角度讲，浓硫酸作催化剂的最大不足就是对反应器有着强 烈的腐蚀作用，缩短反应器材的寿命。为了研究4 a 分子筛的存在对浓硫酸用 量的影响关系，实验探讨了在4 a 分子筛用量相同的条件下，浓硫酸的用量对 产物得率的影响，结果如表6 所示。 表6浓硫酸的用量对产物得率的影响 t a b 6e f i e c t o f m a s s o f c o n c e n t r a t e d s u l f u r i c a c i d o l l y i e l d o f p r o d u c t 实验条件：( 1 ) 1 1 ( 4 a 分子筛) = 0 5 9 ；( 2 ) 反应时间6 h 从表6 的结果可以看出，4 a 分子筛的引入确实对浓硫酸的用量有一定的 影响，具体表现为浓硫酸的用量减半时，2 萘甲醚的得率就可以达到文献口j 值( 文献值：7 2 ) 。浓硫酸的用量减少1 4 时，2 萘甲醚的得率为8 5 ，高 于文献值【2 川( 文献值：8 0 ) 。 此外，实验还研究了浓硫酸的加量分别为0 0 6 m 0 1 和0 0 8 t o o l 时，4 a 分 子筛的用量对2 萘甲醚得率的影响结果如表7 所示。 表74 a 分子筛的用量对产物得率的影响 t h b 7e f l e e to f 4 am o l e c u t a rs i e v eo ny i e l do f p r o d u c t 实验条件：反应时何曲 曩士论文2 溴1 ( 6 甲氧基2 ，萘基) 丙1 酮的合成工艺研究 由表7 的结果可以看出，4 a 分子筛对浓硫酸的用量并没有多大的影响。 在浓硫酸用量相同的情况下，4 a 分子筛用量的加倍时2 萘甲醚的得率也没有 发生大的变化。 ( 4 ) 反应时间对产物得率的影响 由本合成的正交实验研究结果可以知道在浓硫酸作催化荆的条件下合成 2 一萘甲醚的反应时间为6 h 。由于4 a 分子筛的“笼效应”影响了化学平衡， 使得化学反应朝正方向进行。为了探讨4 a 分子筛“笼”结构的存在对反应 时间的影响实验研究了在4 a 分子筛和浓硫酸的用量不变的条件下反应时间 对产物得率的影响，结果如表8 所示。 表8 反应时间对产物得率的影响 t a b 8e f f e c to f r e a c t i o nt i m eo ry i e i do f p r o d u c t 实验条件：( 1 ) n ( h z s 0 4 ) = 0 0 8 m o l ；( 2 ) m ( 4 a 分子筛) = 0 5 9 。 从表8 的结果可以看出，由于4 a 分子筛的加入可以使得反应生成的水及 时除去，有利于化学平衡朝正方向进行，从而大大缩短了反应时间。反应4 h 时2 一萘甲醚的得率为9 2 5 4 ，远远高于文献口4 l 值( 文献值：7 2 ) 。而且反 应时间再增加，2 萘甲醚的得率不发生较大的变化。因此，在有4 a 分子筛引 入的情况下，2 萘甲醚的合成反应时间宜选择为4 h 。 ( 5 )最佳工艺条件下的验证实验 通过以上的讨论可以知道在本实验条件下4 a 分子筛的引入可以大大提高 2 萘甲醚的得率，缩短了反应时间。最佳工艺条件下的验证实验结果如9 所 示。 表9 最佳工艺条件下得率的验证实验 1 - b 9 q u a h t y o f p r o d u c tu n d e rt h e o p t i m u m c o n d i t i o n s 1 4 埙士论文2 溴1 ( 6 甲氧基- 2 ，萘基) 丙1 酾的合成工艺研究 从表9 的结果可以看出：在4 a 分子筛引入反应体系后所得到的最佳工艺 条件具有很好的重复性，三次实验产物均能保持较高的得率，而且产物色质 也较好。 2 1 4 4 产物结构的表征 对合成的2 萘甲醚进行了d s c 差热扫描分析、i r 谱图和1 h - n m r 谱图 分析( 谱图见附图2 ) 。分析结果如下： ( 1 ) d s c 差热扫描熔点测定 测试条件：载气为n 2 ( r a t ef l o w ：2 0 o o m l m i n ) 。升温速率1 0 c m i n ，终 温为1 0 0 c 。经s h i m a d z u - 1 6 0 1 型d s c 差热扫描分析仪分析知2 萘甲醚的熔 点峰值在7 2 7 3 之间。 ( 2 ) i r 谱图分析( k b r 压片) 1 5 9 5e m 、1 5 0 6c m 1 和1 4 7 0 c m 。1 为萘环上y c 伸缩振动吸收峰； 3 0 5 3 9 e m 。萘环上r h 伸缩振动吸收峰：1 2 5 9 2 c m - 1 为y 吒。的p 一共轭振 动吸收峰：2 9 6 0 2c m 。为一c h 3 的伸缩振动吸收峰。 ( 3 ) l h n m r 谱图分析 1 h - n m r ( 3 0 0 m h z , c d c l j t m s ) ，6p p m ：4 0 5 ( 3 h ，s ，一o c h 3 ) ，7 2 8 8 2 6 ( 7 h ，m ，萘环中7 个h ) 。 经d s c 、i r 和1 h n m r 谱图综合分析，所合成的物质即为2 萘甲醚。 2 2 2 萘甲醚的区域选择性溴化 用作2 萘甲醚选择性溴化的溴化剂有b d m s b 、溴素、n b s t 抖3 5 1 及a 1 2 0 3 或硅藻土载体上的c u b r 2 等。若在d m s o 的环境中，用b d m s b 作溴 b r g b n 肼 n b s b r s b r b ； ， 溴簇爹笔篙b d m s b e i b c 嘧啶翁环己二烯酮 一 化剂可在室温下可以进行反应，但反应速率很慢。文献报道在反应体系中加 入一定量4 8 的h b r 水溶液这样回流1 h 时才能检测到产物的生成，而在 。史 曩士论文2 溴1