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1,临床试验,余运贤浙江大学公共卫生学院流行病学与统计学学科Email：yunxianyu,2,概述,（一）实验性研究概念按随机分配原则或其他方法将研究人群分为具有可比性的实验组与对照组，实验组人为地给予或控制某种研究因素，对照组则不给任何处理因素或仅给安慰剂，随访观察一定时间后，分析比较两组的结果，以判定研究因素作用效应的研究方法。,3,概述,（二）基本原则对照的原则（设立对照且在主要特征上可比）随机的原则（被研究者有均等机会进入各组）盲法的原则（保证信息的真实性）,4,概述,（三）流行病学实验的特点：前瞻性分组一般是按随机化原则分组研究因素是按照研究者的意愿控制和施加研究因素的作用效果具有不确定性或多样性是一种由因及果、论证力非常强的研究方法,5,概述,（四）种类及用途1、现场实验（fieldtrial）：个体试验：施加处理措施的单位是未患研究疾病的个体（高危），常用于预防接种效果或药物预防效果的评价社区试验（社区干预项目、以社区为基础的公共卫生试验）：接近处理措施的单位是整个社区，常用于某种预防措施和方法的效果考核。,研究场所,6,一、概述,2、临床试验：临床试验的研究对象主要为临床患者，主要用于疗效和预后研究。3、动物试验：也称动物模型，即在实验动物中进行的试验，主要用于病因及防治效果等研究。,研究场所,7,设计特征,1、真实验：,2、类实验：缺少上述任一特征,概述,前瞻性有干预措施随机（随机样本和分组）对照,常见类型：不设对照或有对照但不随机,8,临床试验,9,背景,动物实验的研究结果不能直接应用于人群；严格而科学设计的临床试验是评价临床疗效最可靠的方法；循证医学已经成为主流医学，RCT是其基础；对新药或新治疗措施缺乏科学的评估，对其安全性和有效性认识不足可能导致严重的后果；,10,反应停事件,年，西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿。伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。反应停是妊娠的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。由于服用该药物而诞生了1多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿,当时对药品临床试验没有严格的要求和管理，所以该药未经临床试验就在欧洲一些国家上市并且被广泛使用，致使20多个国家上万名畸形胎儿出生,11,临床试验的定义,临床试验，又称治疗试验，是以已确诊患有某并的患者作为研究对象，以临床治疗措施（药物或治疗方案）为研究内容，通过观察和比较试验组和对照组的临床疗效和安全性，从而对临床各种治疗措施的效果进行科学评价。临床试验分为：随机对照试验（RandomizedControlledTrial,RCT）非随机对照试验,12,RCT定义,RCT是临床试验中应用最广的一种类型，是将研究人群随机分配到不同的比较组，每组施加不同的治疗或干预措施，然后通过一定时间的随访观察，估计比较组之间的主要临床结局的差别，以定量评估不同措施的作用或效果的差别。,13,RCT的基本原理,研究对象患者,随机分组,实验组,对照组,有效,无效,有效率,有效,无效,有效率,研究起点,前瞻性地收集数据资料,14,临床试验的基本特征,RCT属于实验性研究RCT具有前瞻性研究的特征试验对象具有个体差异疾病严重程度和对治疗的反应不同影响依从性和治疗效果必须考虑医学伦理学问题毒理学、药效学和药代动力学证实安全知情同意,15,临床试验的设计原则,对照原则,随机原则,重复原则,盲法原则,16,对照的原则（control）,设置对照的意义：科学地评定药物疗效或措施效果排除非研究因素对疗效的影响（混杂因素效应）确定治疗的毒副反应的可靠方法（不能预知的结局）霍桑效应（被试效应）安慰剂效应,17,空白对照（blank-control）,安慰剂：感官性状与试验药物相似，但完全没有药理作用的类似物。目的：排除非特异性效应，可减少受试者和研究者的主观期望所致的偏倚，控制心理效应。,按对照的性质分类有效对照（标准对照standardcontrol）,安慰剂对照（placebo-control）,对照的类型,18,按照设计方案分类自身对照（selfcontrol）交叉设计对照（cross-overdesigncontrol）历史性对照（historicalcontrol）,对照的类型,19,自身对照（selfcontrol）临床试验：优点：不仅消除了研究对象的个体差异对疗效的影响，而且节省了一半的研究对象局限性：仅适用于病程长且病情稳定的疾病的疗效评价,对照的类型,20,随机原则,随机抽样，保证样本的代表性；但是难以操作，故采用多中心临床试验；随机分组，使得研究对象有相同的概率分配到实验组和对照组中；,21,随机分组的方法,目的：使各组均衡可比，结论可信简单随机化（SimpleRandomization）区组随机化（BlockRandomization）分成随机化（StratifiedRandomization）Randomizationisbestaccomplishedbyanindependentcentralstatisticalunit.,22,盲法原则,研究对象和研究者的主管心理因素影响，在设计、临床观察、治疗收集或者分析阶段容易产生信息偏倚单盲、双盲和三盲,23,盲法原则,最理想的是一项临床试验应该采用双盲设计，从而避免数据收集和评价过程中带来可能的偏倚。如果不能采用双盲设计，就采用单盲设计和其它方法降低偏倚的产生。,24,重复的原则,重复（replication）是消除非处理因素影响的一个重要手段。表现为样本含量的大小和重复次数的多少。,25,临床试验的主要用途,新药临床试验了解药物的作用、不良反应以及药物的吸收、分布、代谢和排泄不同药物或治疗方案的实际效果比较诊断研究证实某一新的诊断性试验是否有效病因学研究VitC缺乏症患者补充VitC使其症状改善，有助于明确造成VitC缺乏症的病因是缺乏VitC预后研究通过对高血压患者的血压控制，得到有利于预防脑卒中的效果，因此正确选择治疗方案关系到疾病的预后，而临床实验对于正确选择治疗方案具有重要意义,26,I期临床试验:临床药理学和人体安全性评价。II期临床试验：药物有效性、安全性、临床用药剂量。III期临床试验：有效性、副作用、安全用药信息。IV期临床试验：批准上市，长期用药效果、远期或罕见副作用,临床试验分期,27,27,2.实验性研究设计的类型,平行设计单纯实验后对照设计实验前后对照设计索罗门四组设计随机化区组设计交叉设计析因设计成组序贯设计拉丁方设计正交设计,28,28,1、单纯实验后对照设计,将研究对象随机分为实验组和对照组，对实验组施加干预因素后，同时对实验组和对照组进行观察和测量，表示如下：RXOR.O注：R随机分组；X干预措施和处理因素；O观察或测量,29,29,单纯实验后对照设计举例,问题：康复训练对心脏病手术患者术后恢复的影响选择5-13岁的先天性心脏病手术患儿100例，随机分为实验组和对照组，各为50例，两组均按先天性心脏病手术常规进行护理。实验组入院之日起即在护士指导下每天按时进行康复训练，直到手术前1日。术后2日继续康复训练。对照组手术前后均不做康复训练。观察两组患儿在术后撤呼吸机时间，术后在监护室停留时间，术后并发症和术后平均住院天数的差异。,30,30,2、实验前后对照设计,将研究对象随机分为实验组和对照组，在施加干预因素前，对两组进行观察或测量，在实施干预措施后，再对两组进行观察或测量，表示如下：RO1XO2RO1.O2注：R随机分组；X干预措施和处理因素；O1第一次观察或测量；O2第二次观察或测量,31,31,实验前后对照设计举例,高血压患者生活方式的护理干预及效果评价将随机选取的200例高血压患者随机分为实验组和对照组，各为100例（全部病例符合WHO/ISH及我国新制定的高血压病诊断标准）。首先对实验组和对照组的生活方式进行评估，在此基础上对实验组实施护理干预计划，如：知识宣教、饮食指导、运动指导和心理指导等等，对对照组不采取任何措施。通过6个月的随访，观察两组高血压患者生活方式的改变情况。,32,32,3、索罗门四组设计,将研究对象随机分为两个实验组和两个对照组，其中一个实验组和一个对照组进行干预前和干预后两次测量，而另一个实验组和对照组只进行干预后的测量。该设计实际上是实验前后对照设计和单纯实验后设计的组合。适用于实验前测量本身可能会对实验结果有影响的情况，特别是涉及到情感、态度等方面的问题，表示如下：RXO1R.O1RO1XO2RO1.O2,33,33,索罗门四组设计举例,问题：认知教育改善护士对AIDS患者态度的研究选择符合条件的护士200名，随机分成4组，每组50人，其中实验组和对照组各2组，首先对其中的一个实验组和对照组进行态度的测量，然后对两个实验组进行认知方面的教育，结束后再对全部四个组进行态度的测量。,34,34,4、随机化区组设计,也称配伍组设计，是将条件相近的研究对象配成一组，称为区组，每个区组的样本例数主要取决于研究需要的对比组数。将每个区组中的研究对象按随机的方法分到各个对比组，给予不同的处理或干预。这种设计增强了各组间的均衡性，可进一步控制干扰因素。,35,35,随机化区组设计举例,低分子肝素皮下注射局部压迫时间与皮下出血关系的研究在某医院心内科选择行冠状动脉支架植入术后皮下注射低分子肝素的患者50例，每例注射5次。将每例患者的5次皮下注射随机分为5组，设定5组的压迫时间分别为1min、2min、3min、4min、5min，选用统一的低分子肝素注射液，在统一的皮下部位注射，注射后护士分别用棉球压迫1min、2min、3min、4min、5min。12h后观察皮下出血例次和出血面积的大小。,36,平行设计,优点:组间可比性好，混杂因素均衡能够检测到很小的实验效应最大的统计学检验效能(真实性好)缺点:消耗人力物力和时间研究对象代表性不好使得研究对象暴露在可能有害的药物危险中,37,37,5、交叉设计,也称重复测量设计（repeatedmeasuresdesign），是一种特殊的自身对照设计。在进行设计时，首先将条件相近的观察对象配对，再用随机分配的方法决定其中之一先采用实验处理A，再接受B；另一半对象先接受B，再接受A；两种实验处理在研究过程中交叉进行。,38,研究对象,用药,安慰剂,总结,用药,安慰剂,A组,B组,B组,A组,第一阶段,第二阶段,停药洗脱,观察比较疗效,观察比较疗效,交叉设计对照的框架,39,优点：既有同期的随机对照，又有前后的自身对照，从理论上讲是最严格、最合理的试验类型。局限性：仅适用于病程长且病情稳定的疾病。每个阶段的开始，组间的病情都应具有可比性，加大了实施的难度，限制了应用。,交叉设计对照(cross-overdesigncontrol),40,40,5、交叉设计举例,不同靠背角度对脑损伤患者颅内压和脑灌注压的影响选取符合条件的脑损伤患者60例，首先将条件相近的被试配对，共30对，按随机的方法分成两组，每组15对，各30例。每个被试均接受两种实验处理，即处理A（平靠背）和处理B（倾斜30度的靠背），但是处理A和B顺序交替进行，保证有一半被试先接受处理A，再接受处理B，另一半被试先接受处理B，再接受处理A，最后比较分析两种靠背方式的效果。,41,41,6、析因设计,在医学实践中，需要了解各种因素、各种水平的作用，当一个因素的不同水平间作用随其他因素的水平不同而变化时，在统计学上称为因素间存在交互作用（interaction）。如果既要知道各因素的主效应（maineffect）、又要了解因素间的交互作用，则可采用析因实验（factorialexperiment）设计。所谓析因设计是指将两个或多个因素的各水平进行排列组合、交叉分组进行实验，从而探讨各因素的作用以及各因素间的交互作用。,42,42,析因设计举例,研究问题：对早产儿进行听觉刺激是否会比触觉刺激更能促进发育？刺激持续的时间同早产儿的发育有何关系？多长时间的听觉刺激和触觉刺激可达到最佳效果？将符合条件的早产儿随机分成六个组，其中1、2、3组为听觉刺激组；4、5、6组为触觉刺激组，刺激的持续时间分别为15分钟、30分钟和45分钟。干预开始前对16组的早产儿进行相关指标的测量，对1、2、3组分别进行每日15分钟、30分钟和45分钟听觉刺激，对4、5、6组分别进行15分钟、30分钟和45分钟触觉刺激。一周后再对16组的这些相关指标进行测量，并进行统计分析。,43,7、成组序贯设计,把整个实验分成若干个连贯的分析段，每个分析段病例数相等，且试验组与对照组的病例数比例与总体中的比例相同。每完成一个分析段，即对主要指标进行分析，一旦可以得出结论（拒绝无效假设）即停止试验，否则继续进行。优点：1.处理因素确实存在差异时，可以较早地得出结论，从而缩短试验周期；2.在怀疑试验药物有较高的不良反应发生率时，采用该设计可以较早终止试验。缺点：由于多次进行假设检验，可能导致第一类错误增加，应该加于校正。,44,临床试验的设计实施,设计步骤1.制定试验计划2.确定研究人群3.样本含量的估计4.设立严格对照5.盲法资料的收集与分析1.资料的收集2.资料的分析偏倚及其控制,45,1.制定试验计划,明确试验目的：要解决什么问题明确试验对象的具体要求和来源统一疾病诊断标准样本的代表性明确规定研究因素和观察指标研究因素：药物剂量、用药时间和疗程、给药途径等观察指标即反应干预措施效果的指标制订完整的统计分析计划数据管理、缺失数据的处理方法分析数据集的定义统计分析的有关参数（I类和II类错误）统计方法和模型,46,确定研究人群,选择研究对象的原则入选的研究对象应能从试验中受益。尽可能选择症状和体征明显的研究对象。孕妇或儿童一般不宜作为研究对象。尽量选择依从性高的患者作为研究对象。尽量不选择志愿者。由于人群选择条件的限制，使得目标人群具有高度的选择性，导致代表性差。,47,样本含量的估计,实验组和对照组的差值指标的变异程度显著性平检验效能检验的单双侧,影响因素,48,定量资料的样本量计算,Atotalsample2NwouldbeneededtodetectatruedifferencebetweenIandCwithpower(1-)andsignificantlevelbyformula:,49,Example1,Aninvestigatorwishtoestimatethesamplesizenecessarytodetecta10mg/dldifferenceincholesterollevelinadietinterventiongroupcomparedtothecontrolgroup.Thevariancefromotherdataisestimatedtobe(50mg/dl).Foratwosided5%significancelevel,Z=1.96,andfor90%power,Z=1.282.2N=4(1.96+1.282)2(50)2/102=1050,50,Example1aBaselineAdjustment,Aninvestigatorinterestedinthemeanlevelsofchangemightwanttotestwhetherdietinterventionlowersserumcholesterolfrombaselinelevelswhencomparewithacontrol.H0:=0HA:0=20mg/dl,=10mg/dl2N=4(1.96+1.282)2(20)2/102=170,51,定性资料的样本量的计算,52,Example2,Supposetheannualeventrateinthecontrolgroupisanticipatedtobe20%.Theinvestigatorhopesthattheinterventionwillreducetheannualrateto15%.Thestudyisplannedsothateachparticipantwillbefollowedfor2years.Therefore,iftheassumptionareaccurate,approximately40%oftheparticipantsinthecontrolgroupand30%oftheparticipantsintheinterventiongroupwilldevelopanevent.,53,Approximatetotalsamplesizeforcomparingvariousproportionsintwogroupswithsignificancelevel()of0.05andpower(1-)of0.8and0.9,54,样本量的计算,考虑失访，在计算出来的样本量的基础上增加10%-20%作为实际样本量；Software:PowerandSampleSizeCalculation(PS).,55,数据分析,基线数据分析在干预以前的相关基线数据必须测。基线数据可以用来决定研究对象是否合格也可以用量评价随机后各组之间的可比性，也可以作为调整因素。,56,数据分析,在分析或分组分析的时候，排除随机分组后的研究对象或观察结局（或因变量）可能导致偏倚的产生。意向性分析的原则是把随机分组后的所有研究对象纳入分析。意向性分析被认为是最具真实性的分析方法。,57,意向性分析(Intent-to-TreatPrinciple),Oncerandomized.Alwaysanalyzed!意向性治疗分析:是指参与随机分组的对象，无论其是否接受该组的治疗，最终应纳入所分配的组中进行疗效的统计分析,58,意向性分析(Intent-to-TreatPrinciple),意向性分析：+vs+遵循研究方案分析：vs接受干预措施分析：+vs+,59,意向性分析(Intent-to-TreatPrinciple),计数资料：由于不能确定失访或退出患者治疗的结局，通常将试验组和对照组退出和（或）失访的病例作为治疗失败处理。另一种处理方法是将治疗组退出或失访的病例计为治疗失败（无效），而将对照组退出或失访的病例计为成功（有效）处理，这种分析方法称为“最差情况的演示分析”。有的临床试验实施不同阶段的随访，由于随访时间不同，失访的病例数就会不同。此时，作者应当分别报告不同随访阶段失访的病例数，并分别进行意向性治疗分析，将未获随访结局的病例按最后一次随访观察到的结局向前推移（carryforward），即将失访病例前一次随访的结果作为后一次随访的结局进行意向性治疗分析。计量资料：失访或退出患者的结局判定采用“向前推移法”,60,混杂因素的校正,在一项具体的研究中，尽管采用了随机分组的方法，但是也不能保证各组之间基线资料具有可比性。基线可比并不是获得真是变量的必须条件。基线不可比只有在这些变量与结局或预后有关才会导致偏倚产生。当随机分组导致基线资料不可比，如果不采用校正的结果就可能导致偏倚的产生。,61,ValidityandReliability,ValidityRepresentsthedegreetowhichameasurementrepresentsatruevalue.ReliabilityAmeasureofthereproducibilityofaresultorobservation.ie.,Howcloselydorepeatedmeasurementsonthesameobjectagree?,62,ValidityandReliability,ErrorscanbecausedbyalackofeithervalidityorreliabilityValidityandreliabilityarerelated.Ifameasureisunreliableitisnotcapableofproducingvalidresults.Betterreliabilityisnecessary,butnotsufficientforvalidity.,63,ThreatstoStudyValidity,BiasSelectionInformationConfoundingRegressiontotheMean这是临床上见到的一种现象，即一些极端的临床症状或体征或化验指标的病人，即使不进行治疗处理，在其后的连续测量中，这些指标也有向正常值趋近的现象。,64,ThreatstoStudyValidity,SelectionBiasDistortionofeffectestimatebecauseof(i)mannersubjectsselected:biasedsampling,(ii)selectivelosses:losstofollow-upandnon-responses.(Case-controlstudiesareparticularlysusceptible),65,ThreatstoStudyValidity,InformationBiasDistortiono