（应用化学专业论文）盐酸噻氯匹啶的合成.pdf

摘要 y 5 8 1 5 5 l 盐酸噻氯匹啶是一种血小板聚集抑制荆。本文以噻吩为原料，经氯甲基化、 氰化、催化加氢制得关键中间体2 一噻吩乙胺，再经亚胺化、环合制得主环4 ，5 ，6 ，7 一 四氢噻吩并 3 ，2 c 吡啶，与邻氯氯苄缩合成盐后得到盐酸噻氯匹啶。 本文运用质谱、红外及核磁等分析方法确认了各步反应产物的结构，并结合 反应机理对各步反应的工艺条件进行了改进和优化。氯甲基化反应时通过单因素 实验确立了反应温度为一5 ，噻吩和甲醛的摩尔比为0 9 1 1 的最佳反应条件： 通过单因素实验及正交实验得到氰化反应的最佳反应条件为：反应温度3 5 6 0 ， 2 氯甲基噻吩粗品( 9 0 0 9 ) 滴加时间3 0 m i n ，粉末氰化钠4 4 9 ，非水极性 溶剂a 1 5 0 m l ；催化加氢反应时的最佳反应条件是：2 噻吩乙腈5 0 9 ( 溶剂 b 5 0 0 m 1 ) ，氨压o 2 5m p a ( 5 0 ) ，反应温度9 0 ；亚胺化和环合反应时通过单 因素实验得到了反应温度5 0 6 0 。c 、氯化氢和原料的摩尔比等于2 的最佳反应条 件；缩合反应时通过单因素实验确立了邻氯氯苄和4 ，5 ，6 ，7 四氢噻吩并【3 ，2 c 】吡 啶盐酸盐的摩尔比等于1 0 4 的最佳投料比。采用上述最佳工艺条件，盐酸噻氯 匹啶的总收率为2 1 。 关键词：盐酸噻氯匹啶；合成；2 - 噻吩乙胺；4 , 5 ，6 ，7 四氢噻吩并【3 ，2 。c 】吡啶 未经作者、导肺同意 纫全文公布 a b s t r a c t t i c l o p i d i n eh y d r o c h l o r i d ei s ap o t e n tb l o o dp l a t e l e ta g g r e g a t i o ni n h i b i t o r s t h e s y n t h e s i s o ft i c l o p i d i n e h y d r o c h l o r i d e i ss t u d i e di n t h i s p a p e rw h i c hc o n s i s t s o f c h l o r m e t h y l a t i o n ，c y a n i d a t i o n a n d c a t a l y t i eh y d r o g e n a t i o n o f t h i o p h e n e ， f o r m i m i n a t i o na n dc y c l i z a t i o no f2 - ( 2 t h i e n y l ) e t h y l a m i n e ，a n dc o n d e n s a t i o na n d a c i d i f i c a t i o no f 4 ，5 ，6 ，7 一t e t r a h y d r o t h i e n o 3 ，2 一c l p y r i d i n e 谢t ho - c h l o r o b e n z y lc h l o r i d e p r o d u c t so fe v e r ys t e pa r ei d e n t i f i e db ym s ，i ra n dn m ra n dt h e p r o c e s s i s o p t i m i z e d i nt h i s p a p e r d u r i n gt h ec h l o r m e t h y l a t i o n ，t h ey i e l d i s h i g h e s tw h e n r e a c t i o n t e m p e r a t u r e i s 一5 c a n d t h e m o l er a t i oo f t h i o p h e n e t o f o r m a l d e h y d e i s1 0 4 t h ey i e l do f c y a n i d a t i o n i sh i g h e s tw h e nr e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s 3 5 - 6 0 。c ，d r o p p i n g t i m eo f 2 - c h l o r o m e t h y l t h i o p h e n e ( 9 0 9 ) i s3 0 r a i n ，p u l v e r o u sn a c n i s4 4 9a n ds o l v e n t ai s15 0 m 1 t h e o p t i m u mh y d r o g e n a t i o n c o n d i t i o n sa r ea sf o l l o w s ： 2 - m i o p h e n e a c e t o n i t r i l ei s5 0 9 ( s o l v e n tb5 0 0 m 1 ) ，p r e s s u r eo f n h 3i s0 2 5m p a ( 5 0 。c ) a n dr e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s9 0 c i nt h ef o r r n i m i n a t i o na n dc y c l i z a t i o n ，r e a c t i o n t e m p e r a t u r eo f 5 0 6 0 。ca n dm o l er a t i oo f h c lt om a t e r i a lo f 2 g i v et h eb e s ty i e l d i n t h e c o n d e n s a t 主q _ n ，t h e o p t i m u m m o l er a t i oo f 0 0 c h l o r o b e n z y l c h l o r i d et o 4 , 5 ，6 ，7 - t e t r a h y d r o t h i e n o 【3 , 2 - c p y r i d i n e i s 1 0 4 a c c o r d i n g t oa b o v er e s u l t so f o p t i m i z a t i o n ，t h eo v e r a l ly i e l do f t i e l o p i d i n eh y d r o c h l o r i d ei s2 1 k e yw o r d s ：t i c l o p i d i n e h y d r o c h l o r i d e ；s y n t h e s i s ；2 - f 2 - t h i e n y l ) e t h y l a m i n e ； 4 , 5 ，6 ，7 - t e t r a h y d r o t h i e n o 3 ，2 一q p y r i d i n e 浙江大学硕士论文 盐酸噻氯匹啶韵合成 第一章前言 盐酸噻氯匹啶是由法国塞诺菲( s a n o f i ) 公司开发的血小板聚集抑制剂，主 要用于预防和治疗心脑血管血栓性疾病，在日本、欧州、美国、拉美等国家销售 量较大。心脑血管血栓性疾病是一类常见的疾病【“。中国心肌梗塞平均发病率约 为o 4 2 ，而且随着营养状况的改善，发病率呈增长趋势。中国也是脑血栓病人 高发地区，九十年代末患病人数己超过6 0 0 万，每年新发病例约1 5 0 万人，每年 死亡者达1 0 0 多万，在存活者中7 5 的人不同程度地丧失劳动能力，其中重度致 残高达4 0 以上【2 1 。而且，近年来以冠状血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病发 病率呈上升趋势，严重危害人类健康。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键 环节，血小板的黏附、聚集、释放反应导致血栓形成。因此，抑制血小板聚集药 物在治疗血栓性疾病中发挥着重要作用，抗血小板聚集药一直是人们研究的热 点。 随着噻氯匹啶相关专利过期失效，目前国内生产噻氯匹啶及其中间体、衍生 物的厂家逐渐增多，竞争日趋激烈。同时，市场上出现了新型的抗血小板聚集药 物氯毗格雷( c l o p i d o g r e l ) ，其化学结格式和噻氯匹啶非常相似，如下图： ( a ) t i c l o p i d i n e( b ) c l o p i d o g r e l 噻氯匹啶和氯毗格雷的化学结构式 它是塞诺菲公司在噻氯匹啶的基础上开发出来的新一代噻吩吡啶类衍生物，其药 物作用机理和噻氯匹啶类似，药效相当，但作用强度和耐受性均高于噻氯匹啶口1 。 因此，只有找到条低成本，中间体用途能多样化、商品化，且能适合工业化的 盐酸噻氧匹啶合成路线才能创造良好的经济效益。本课题正是在上述背景下和某 一化工公司合作研究盐酸噻氯匹啶的合成，同时为新型抗血小板聚集药氯吡格雷 的合成做好技术储备。 浙江大学硕士论文 盐酸噻氯匹啶的合成 第二章文献综述 本章介绍了盐酸噻氯匹啶的结构、性质和用途，并综述了它的各种合成方法， 通过对其合成工艺的合理性及经济效益等因素的综合分析，确立了以噻吩为原料 先合成关键中间体2 - 噻吩乙胺，再合成盐酸噻氯匹啶共七步的反应路线，此路线 将在后面的章节中进行详细的论述。 2 1 盐酸噻氯匹啶的结构、性质及用途 2 i i 化学结构 4 】 盐酸噻氯匹啶( t i c l o p i d i n eh y d r o c h l o r i d e ) ，学名：5 - ( 2 氯苄基) 4 ，5 ，6 ，7 。四氢噻 吩并 3 ，2 c 毗啶盐酸盐( 5 - ( 2 一c h l o r o p h e n y l ) m e t h y l 4 ，5 ，6 ，7 t e t r a h y d r o t h i e n o 3 , 2 - c p y r i d i n eh y d r o c h l o r i d e ) ，其化学结构式如下： 呲 分子式：c 1 4 h 1 4 c 1 n s h c l 分子量：3 0 0 2 2 1 2 基本性质5 1 盐酸噻氯匹啶为白色或微黄色结晶粉末状固体，有特异臭味，味苦。溶于水、 乙醇、甲醇、氯仿，微溶于乙酸乙酯，不溶于乙醚。熔点2 1 0 c 。u v 最大吸收： 2 1 4 ，2 6 8 ，2 9 5 n m ( a “- 。3 0 3 8 ，1 3 1 4 ，2 ) 。p i 印6 4 。急性毒性l d 5 。小鼠( 2 4 h ) ：5 5 m g m g 静脉注射； 3 0 0 m g k g 口服。 2 1 3 用途1 6 i 盐酸噻氯匹啶具有抑制腺苷二磷酸( a d p ) 引起的血小板聚集作用，对其它 浙江大学硕士论文 盐酸噻氯匹啶的台成 血小板激动剂如花生四烯酸、胶原、凝血酶、血小板活化因子( r a f ) 等引起的 血小板聚集也有抑制作用。其临床应用如下： 1 缺血性脑血管病有关研究表明，患者每日口服本品2 5 0 m g 二次，脑中风、 心肌梗塞或血管坏死的的发生率与安慰剂相比下降3 0 左右，特别是对中风的疗 效明显优于阿司匹林。 2 夕 周血管病使用本品可以明显减轻皮肤溃疡引起的疼痛，并可防止急性 动脉栓塞的发生。对外周动脉引起的间歇性跛行也有明显效果。 3 缺血性心脏病本品对有心肌梗塞的患者有保护作用，可以大大减少血管 性死亡和非致命性心肌梗塞的发生率，并降低这些病情的危险性。 4 其他本品对血液透析、冠状动脉旁路移植手术、颈动脉的动脉内切除或 体外循环患者有预防和减少血栓性疾病的发生。本品也可减慢糖尿病患者视网膜 病变的发展，并能治疗视网膜静脉阻塞，对视网膜下出血引起的脑血管痉挛有预 防效果。此外，本品对雷诺氏病、镰状细胞病、眼静脉闭塞、肾小球肾炎及预防 术后栓塞和出血也有一定的疗效。 2 2 盐酸噻氯匹啶合成路线评述 盐酸噻氯匹啶合成的路线很多，按其所用的原料或关键中间体可分成以下几 类。 i ) 以3 溴甲基噻吩为原料 眦叩叫旷d 一_ h 旷卧+ 帅一一一 戈马呲 图2 1 s a k a k i t a k a s h i t j 以3 一溴甲基噻吩为原料和2 羟基邻氯苄基乙胺缩合，再脱 水环合、成盐得到盐酸噻氯匹啶( 图2 1 ) 。该方法的工艺较简单，总收率约为 塑堑查堂堡主堡苎! 塑垦墨! ! ! 塑! ! 盟 3 0 ，其中环合反应的收率仅为3 9 ，2 一羟基乓口氯苄基乙胺的收率为9 2 。由 于原料3 - 溴甲基噻吩制备困难，成本较高，该法不适于工业生产。 i i ) 以噻吩并【3 ，2 c 】吡啶为关键中间体 叽c h o + h 2 n c h ( o c h 2 c h 3 ) 2 一叫洲：裂急 n “望+ 羽坚 旦州 t o s h i os u g u r o 8 1 、c a s t a i g n ea 【9 1 等以2 - 噻吩乙醛为原料和氨基缩乙醛缩合， 在脱水剂三氯氧化磷和多磷酸存在下发生b i s c h l e r - n a p i e r a l s k i 环合反应【l o 】制得 中间体噻吩并【3 ，2 一c 】吡啶，再和邻氯氯苄加成得到相应的季铵盐，经n a b h 。还 原、浓盐酸成盐得到盐酸噻氯匹啶( 图2 - 2 ) 。由于该方法总收率很低，合成噻吩 并 3 ，2 一c 】吡啶仅1 0 左右，后几步的收率约为6 0 。同时该方法所用的原料也不 易得到，因此难以实现工业生产。 i i i ) 以2 一噻吩乙醇为关键中间体 竺t h f , n “职。i 卫队。_ 吼。h ：h a o 一点，s 肜一吼吗。u 沁s u + 掣一叫m s v h n c u 竺羽旦州 图2 3 b r a y ee 1 l 】、h a r r i n g t o n 1 2 1 、p a r c o r 13 】等以噻吩为原料和丁基锂、环氧乙烷反 应，经水解先制得2 一噻吩乙醇，再经对甲苯磺酰氯酯化，然后与邻氯苄胺缩合、 浙江大学硕士论文盐酸噻氯匹啶的合成 甲醛环合、成盐得到盐酸噻氯匹啶( 图2 3 ) 。该方法的总收率约为3 6 ，其中 从噻吩到2 噻吩乙醇的收率为7 9 。该路线收率较高，具有应用价值，但由于 制备2 一噻吩乙醇时需用大量的丁基锂( 丁基锂制备困难，价格较高) ，而且邻氯 苄胺制备也比较繁琐，因此该法应用于工业生产受到一定限制。 i v ) 以2 噻吩乙胺为关键中间体 经中间体2 一噻吩乙胺合成盐酸噻氯匹啶是本品制各时研究的最多的类方 法，不但从2 一噻吩乙胺合成盐酸噻氯匹啶有许多不同途径，而且2 噻吩乙胺的 制备也有很多种方法。 ( 1 ) 2 - 噻吩乙胺合成盐酸噻氯匹啶 1 一n h 半卧n - c h s j h z h 十d 坚 s j no h 弼掣 4 n h + 了p d - c c 一扬塑扬 坚m 8 i n vm c l 川 图2 4 8 2 - 噻吩乙胺合成盐酸噻氯匹啶可分成两条主要途径： a 先合成主环4 , 5 , 6 ，7 四氢噻吩并 3 ，2 一c 】毗啶，再通过缩合反应接上侧基邻氯 苄基1 4 也5 1 。文献中2 - 噻吩乙胺和甲醛环合生成4 , 5 ，6 ，7 四氢噻吩并【3 ，2 c 】吡啶的 浙江大学硕士论文盐酸噻氯匹啶的合成 收率在7 0 9 3 之间( 图2 4 a ，1 ) 。l o d e w i j ke 1 4 - 1 9 1 等将合成的主环与邻氯氯 苄缩合反应后成盐得到盐酸噻氯匹啶，此两步的收率在7 0 8 1 之间( 图2 4 a ， 2 ) 。徐砚珂【2 0 埘1 等将合成的主环与邻氯苯甲醛经l e u c k a r t 反应后成盐得到盐酸 噻氯匹啶，此两步的收率在7 0 左右( 图2 4 a ，3 ) 。p o m e z i a 2 3 1 等将合成的主环 与邻氯苯甲醇用p d c 催化加氢脱水后成盐得到盐酸噻氯匹啶，此两步的收率为 8 1 ( 图2 - 4 a ，4 ) 。y a m a n o c h it a k e n a g a l 2 4 , 2 5 1 将合成的主环与邻氯苯甲酰氯反应 后用n a b h 4 或l i a l h 4 还原羰基，再成盐得到盐酸噻氯匹啶，此三步的收率在6 8 左右( 图2 - 4 a ，5 ) 。 b 先将侧基邻氯苄基接到2 - 噻吩乙胺的n 上，再成环 2 6 2 8 】。l h u mm d 【26 1 、 p r o t e ta b 2 7 1 等先将2 - 噻吩乙胺与邻氯氯苄反应，继而和甲醛环合，再成盐得到 盐酸噻氯匹啶，收率约为6 5 ( 图2 4 b ，1 ) 。o k a n a t s u g i o t 2 8 1 等用溴乙酸乙酯和 2 一噻吩乙胺反应，继而和邻氯氯苄反应，再脱羧基成环，最后成盐得到盐酸噻氯 匹啶，收率约为4 7 ( 图2 4 b ，2 ) 。 ，队n h ，d 坚竺 一h c 早h 2 c o o e t z - 一洲b r c h 2 c o o 日 n h 墨 s n h 三二 竺嚣 州- e t o o c c h ， 羽 h c i 图2 4 b ( 2 ) 2 噻吩乙胺的制各 文献中2 - 噻吩乙胺的制备方法很多，但具有应用价值的主要有以下四条路 线： 第条路线，噻吩和n ，n 一二甲基酰胺( d m f ) 在三氯氧磷作用下发生v i l s m e i e r 反应得到2 - 噻吩甲醛，再与氯乙酸异丙酯经d a r z e n s 反应得环氧酸酯，经水解、 6 浙江大学硕士论文 盐酸噻氯匹啶的合成 + d m f p o c l 3 c h 。 c i c h 2 c o o h + h o c h ( c h 3 ) 2 c i c h 2 c o o c h ( c h 3 ) 2 吼+ c - 毗c 。o 洲吼，8 婴k p 桫o 洲。，： 面1 n a o h k s 扎c h 。n h 2 0 h h d 。产一 图2 - 5 脱羧基得2 噻吩乙醛，然后与盐酸羟胺缩合得到2 堪l 吩乙醛肟，再经r a n e yn i 还原得2 噻吩乙胺 1 7 , 2 9 1 ( 图2 5 ) 。徐宝财【”1 等以该路线合成2 噻吩乙胺时，合 成一氯乙酸异丙酯的产率为5 5 ，2 - 噻吩乙胺的总收率约为2 7 ( 其中2 - 噻吩甲 醛的收率为6 2 ) 。该路线的原料相对易得，反应条件比较温和，但反应步骤较 多、操作繁琐、物耗大，导致最后的总收率比较低。 第二条路线，以噻吩为原料先合成2 噻吩甲醛( 同第一条路线) ，然后与硝 基甲烷缩合脱水生成2 硝基乙烯基噻吩，再以k b h 4 n a b h 4 和b f 3 e t 2 0 溶液还 原得到2 - 噻吩乙胺 1 4 , 1 5 , 3 叩1 1 ( 图2 6 ) 。梁成都口0 1 等以该路线合成2 噻吩乙胺时总 收率约为7 0 ( 其中2 - 噻吩甲醛的收率达9 1 ) 。l o d e w i j ke 【1 4 】、张传新【3 i 】等以 2 一噻吩甲醛为起始原料按此路线合成2 噻吩乙胺的收率在6 0 左右。该路线步骤 少，收率较高，缺点是硝基物还原时需用大量的硼氢化钾( 或硼氢化钠) 和三氟 化硼乙醚，三氟化硼乙醚为剧毒药品，易挥发，对人体极为有害，而且硼氢化钾 ( 或硼氢化钠) 、氟化硼乙醚价格比较昂贵。 9 + d m f p o c l 3 , c h 。 吼。峨等洲。：k 雨b h 4 n a b h 4 沁 图2 - 6 第三条路线，和盐酸噻氯匹啶合成方法i i i 类似，先合成2 噻吩乙醇，经对甲 苯磺酰氯酯化后氨解即得2 - 噻吩乙胺( 图2 - 7 ) 。h a r r i n g t o n 1 2 1 等以该路线合成2 噻吩乙胺时总收率约为5 5 。该路线收率较高，其缺点是制备2 噻吩乙醇时需 要大量的昂贵试剂丁基锂。 浙江大学硕士论文盐酸噻氯匹啶的合成 竺thf,n“缺。i三一。卧。2 卧。h + ：。囝。队吗。囝色 一 图2 7 第四条路线，噻吩经氯甲基化反应生成2 - 氯甲基噻吩，再与氰化钠反应得到 2 - 噻吩乙腈，经四氢铝锂还原成为2 - 噻吩乙胺【2 l ，3 2 】( 图2 - 8 ) 。周双生等【3 2 l n , t 该 路线合成2 - 噻吩乙胺时总收率为4 2 。该路线收率尚可，反应简单，除第三步 的还原剂四氢铝锂较昂贵外其他原料均较易得，且还原剂四氢铝锂可用催化加氢 代替，其缺点是原料氰化钠为剧毒品。 攀i 巩c t n a c n 。c n 骂一 2 3 合成路线选择 通过对上述路线的合成工艺及经济效益等因素的综合分析，我们选择了经 2 一氯甲基噻吩、2 一噻吩乙腈、2 - 噻吩乙胺、n ( 2 噻吩乙基) 亚甲胺、4 ，5 ，6 ，7 一四 氢噻吩并 3 ，2 一c 】吡啶、噻氯匹啶、盐酸噻氯匹啶共七步反应的合成路线，并对其 作了某些改进( 图2 9 ) 。由于本路线反应步骤较少，各步的收率均较高，工艺简 浙江大学硕士论文赫酸噻氯匹啶的合成 场需求较大，因此本路线成本低，适合工业化，其中间体用途多样化适合商品化 的要求，同时也能为新型抗血小板聚集药氯吡格雷的合成做好技术储备。 9 浙江大学硕士论文盐酸噻氯匹啶的合成 第三章2 。氯甲基噻吩的合成 本章结合噻吩环上各碳原子电子云密度的差异，阐述了产物及副产物的亲电 反应机理，并对影响反应的主要因素作了优化实验，得到一个较佳的反应条件。 3 1 实验试剂 本反应所用的原料及其产地和等级如下表 原料产地和等级 噻吩法国，工业级 浓盐酸杭州高晶精细化工有限公司，a r 甲醛上海巨枫化学科技有限公司，a r 氯化氢气体自制 3 2 实验装置 3 3 实验操作步骤 2 一氯甲基噻吩合成装置示意图 在三口烧瓶中加入设定量的噻吩和浓盐酸，机械搅拌，于一定时间内在给定 l o 浙江大学硕士论文盐酸噻氯匹啶的合成 温度下滴加定量甲醛水溶液( 浓度为3 7 ) ，同时通入氯化氢气体，反应过程中 维持氯化氢饱和，在冷冻循环液中保持温度恒定。反应结束后将反应液转至冷水 ( 5 ) 中，静置分层，有机相再用冷水( 5 ) 洗涤，即得淡黄色油状液体。 3 4 分析方法及仪器 由于本步的产物极不稳定，在常温下易于聚合而变质，加热时更容易聚合， 因此粗品不作蒸馏提纯直接用于下一步，其结构及副产物可在下步反应时取样作 气质分析( g c m s ) 推导得出。产物在反应过程中用气相色谱( g c ) 跟踪分析，含量 分析采用面积归一法，所用色谱是9 7 9 0 型气相色谱仪( 浙江省温岭市福立分析 仪器有限公司) ，条件如下： a 毛细管s e 3 0 ，长5 0 m ； b 柱温1 2 5 7 m i n 2 2 m i n - 2 5 0 3 0 r a i n ； c 汽化温度2 5 0 ； d 检测温度2 5 0 。 3 5 反应机理探讨 3 5 1 主反应 本步实验的主反应方程式如下： 帕一乳d + 叩 佟， 此反应可借鉴苯的氯甲基化反应 3 4 1 ，噻吩n 位碳的电子云密度要大于b 位 碳的电子云密度( 图3 - c ) ，因此a 位更有利于亲电取代，产物以n 位取代物为主。 甲醛在水溶液中完全变成水台物( 式3 - 2 ) ，在酸催化下形成碳正离子( 式3 3 ) ， 然后和噻吩发生e 2 反应得到2 噻吩甲醇( 式3 - 4 ) ，2 - 噻吩甲醇在酸催化下形成 碳正离子( 式3 - 5 ) ，最后得到2 氯甲基噻吩( 式3 - 6 ) ： h、hoh ，。+ h a o h c 。hh ho h ( 3 - 2 ) 浙江大学硕士论文 盐酸噻氯匹啶的台成 h o hh o h ， 。h 2 0 h + c + h ；5 ：c 。c o h ho hho hh 。h + 一味邺h 三q 叽。h 醪毗。h 妙一三醪己h ： 砂晶：且9 c h 2 c ( 3 3 ) ( 3 - 4 ) ( 3 - 5 ) ( 3 - 6 ) 由于3 - 5 式中的甲基噻吩碳正离子有三个共振结构式( 图3 - a ) ，因此比较稳 定，能够使反应顺利进行。 砂氓一噢叽一+ 恳呲 图3 - a 3 5 2 副反应 除了主产物2 一氯甲基噻吩外，本步反应的副产物很多( 一系列的多聚体) ， 主要有下列三种： 叮lc f j 九c 如 图3 - b 噻吩环上碳的电子云密度大小可以比较该位置上发生亲电取代的容易程度， 图3 - c 是用h y p e r c h e m 软件中的半经验p m 3 方法对噻吩及其a 位取代物计算得 o z s s 之s 。：，队c i 霭3 - c 毽吩和2 一氯甲基噻吩环上碳的电子云密受 到的相对电子云密度。计算结果表明虽然取代基降低了噻吩环上碳的电子云密 度，但随着取代产物浓度的增加可能会被二次取代形成副产物。副产物3 氯甲基 噻吩、2 , 5 - 二氯甲基噻吩的反应机理类似3 - 2 式至3 - 6 式的过程，只是被取代的 浙江大学硕士论文 盐酸噻氯匹啶的合成 位置不同( 式3 - 7 ，3 - 8 ) ，而二噻吩基甲烷可能是由噻吩甲基碳正离子和噻吩发 生e 2 反应得到( 式3 - 9 ) ： h + 一一矿d p ， h + c i 一一c 【瓜c i p 8 ， 醪己h 2 + 工则 3 6 结果与讨论 3 6 1 结构鉴定 ( 3 - 9 ) 含硫化合物在质谱中可以失去c s 、h 2 s 等碎片，因此2 氯甲基噻吩在质谱 中的断裂过程可能有下列途径( 图3 - d ) ： 吟絮 m z5 3 m z 4 5 图3 - d 宁用成【3 6 1 认为杂芳环( 吡啶、吡咯、呋喃、噻吩) 本身的质谱因失去含杂 原子的碎片，最后产生c 3 h 3 + m z 3 9 ，和苯环的m z 3 9 碎片一致；而且五员杂芳 环也产生包含杂原子的x ，碎片，x 代表n h 、o 、s ，一般情况下偶电子离子不 会碎裂成一个自由基和一个奇电子离子，这是偶电子规则的例外。2 氯甲基噻吩 在质谱中还有下列碎片( 图3 - e ) ： p l 耠 +一一孤，翟 要 地。 f $ 9 一 一 + 7 他叽 又眦儿盯一s一s佗 $ 矿砂一 浙江大学硕士论文盐酸噻氯匹啶的合成 s 一二土 一 e a 2 ，因此可认为此反应以s n 2 过程为 主。计算同时得到了反应前后的能量变化e = 一5 0 8 1 k c a l m o l ，表明该反应有较 强的放热效应，和实验现象相符合。 4 5 2 副反应 副反应除了在第三章所说的2 - 氯甲基噻吩自聚外，还有2 一氯甲基噻吩的水 解反应。由于n a c n 是强碱弱酸盐，其水溶液显碱性，会促进原料水解，其历程 和主反应相同。 c n 一4 - h 2 0 ；= = 苎。o h - + h c n ( 4 _ 4 ) 盯一沁。m i 一 ( 4 _ 5 ) 4 。6 结果与讨论 4 6 1 结构鉴定 本步反应产物经核磁共振、红外光谱、质谱分析，所得结果和化合物2 一噻吩 乙腈吻合，可确认已合成2 噻吩乙腈。 4 6 1 1 核磁共振氢谱( 1 h n m r ) 目标产物2 噻吩乙腈( 溶剂c d c l 3 ) 核磁共振氢谱( 1 h - n m r ) 谱图见附图 7 。由于噻吩环含杂原子s 且存在兀电子共扼，不但邻位耦合会使环上的h 峰分 裂，长程耦合也会使它分裂，因此，噻吩环上的h 峰分裂信号可能不遵循简单 的n + 1 分裂规则，同时邻位耦合强于长程耦合，由邻位耦合产生的n + 1 个分裂 峰仍可从峰的分裂程度上辨认出来，即由邻位耦合产生的分裂峰较为明显独立。 现将谱图中的特征峰作如下归属： 2 l 浙江大学硕士论文 盐酸噻氯匹啶的合成 乳c n 特征峰6 p p m 归属 3 9 1 ( s ，2 h )h 4 ，一c h 2 ；无邻位偶合，表现为单峰 6 9 6 6 9 9 ( t ，1 h ) h 2 ，= c h ；邻位偶合，表现为三重峰 7 0 5 ，7 0 6 ( d ，1 h )h 3 ，= c h ；邻位偶合，表现为双峰 7 2 6 ，7 2 7 ( d ，1 h ) h 一1 ，= c h s ；邻位偶合，表现为双峰 4 6 1 2 核磁共振碳谱f 1 3 c n m r ) 目标产物2 噻吩乙腈( 溶剂c d c l 3 ) 核磁共振碳谱( 1 3 c - n m r ) 谱图见附图8 现将谱图中的特征峰作如下归属： n 特征峰8 p p m 归属 1 8 3 4 c 一5 ，- c h 2 1 1 7 1 8c 6 ，c n 1 2 5 8 4c 1 ，= c h s 1 2 7 1 5c 3 ，= c h 1 2 7 2 6c 2 ，= c h 1 3 1 0 4c 4 = c s 4 6 1 2 红外光谱( i r ) 目标产物2 - 噻吩乙腈( 液膜法) 红外光谱( i r ) 谱图见附图8 ，现将谱图中的 特征峰作如下归属： h l 特征吸收v c m 。1归属 3 1 1 0 1 ) h 噻吩环双键的碳氢伸缩振动，频率大于3 0 0 0e m 。1 浙江大学硕士论文盐酸噻氯匹啶的合成 2 9 5 2 2 9 1 8 u c _ h ，亚甲基的碳氢伸缩振动，双峰，频率在2 9 0 0c m “附近 2 2 5 4 1 ) c n ，氰基三键的伸缩振动，频率在2 2 6 0 2 2 2 0 c m 。1 之间 1 5 3 7 1 4 3 7 1 ) c ，噻吩环的碳骨架伸缩振动，和苯类似 8 51 ，8 3 0 ，7 0 4 6 c h ，噻吩环骨架上的碳氢变形振动，一取代，和苯类似 4 6 1 3 气质联用( g c m s ) 气质联用的目的是为了确定产物中的杂质，在第三章中已确认了部分杂质， 本小节分析目标产物2 噻吩乙腈和副产物2 噻吩甲醇的质谱。附图1 到附图6 是按操作方法1 ( 以水作反应溶剂) 反应后期的气质联用( g c m s ) 谱图，附图4 是与2 一噻吩乙腈对应的峰4 质谱图，附图3 是与2 噻吩甲醇对应的峰3 质谱图。 目标产物2 一噻吩乙腈在质谱中的断裂碎片类似第三章的2 氯甲基噻吩，归属如 图4 - b ；副产物2 噻吩甲醇在质谱中的断裂碎片归属如图4 - c 。 叭c ：墨醪二一 。 m z5 1 + s m z 4 5m ，z 6 3 m z3 9 m z5 7 强4 - b2 - 壤吩乙骧质谱归狡 叭二：a 一玉医寸_ 融q 。h 文号j 3 吼c 乏q 驽一 一 一 浙江大学硕士论文 盐酸噻氯匹啶的合成 2 噻吩甲醇质谱中的2 噻吩甲基碳正离子继续断裂产生的碎片质荷l k ( m z ) 有：6 3 、5 8 、5 3 、4 5 、3 9 ( 见第三章的质谱分析) 。 4 6 2 溶剂的影响 本反应有水存在时原料2 氯甲基噻吩容易水解( 式4 - 4 ，4 - 5 ) ，有1 5 1 8 的原料水解生成2 噻吩甲醇，这不但使收率大幅度降低，而且2 噻吩甲醇和目 标产物2 一噻吩乙腈的沸点相近，使分离难度增加。改为溶剂a 后，水解反应得 到很好的抑制，原料水解率能控制在1 内。本章其他实验均以a 为反应溶剂。 4 6 3 氰化钠粒度的影响 溶剂a 是一种有机极性溶剂，氰化钠在其中只能部分溶解，随着反应的进 行，溶剂中的氰化钠不断被消耗，需要未溶的氰化钠不断溶解补充。氰化钠的溶 解速度抑制着反应的速率，反应时间延长或氰化钠浓度不足均会导致2 一氯甲基噻 吩自聚副反应增加。 表4 - 1 氰化锄粒度的影响 氰化钠粒度2 噻吩乙腈收率， 小块状7 6 3 4 粉末状 8 7 3 5 表4 1 是以色谱图中原料峰2 氯甲基噻吩消失为反应终点，在其他条件相同 时得到的实验结果。结果表明以粉末状氰化钠作原料的反应收率远高于块状氰化 钠，这是由于粉末状氰化钠在溶剂a 中比块状氰化钠更容易溶解。本章其他实 验所用的氰化钠均为粉末状。 4 6 4 反应温度的影响 本反应中的原料2 氯甲基噻吩冷冻保温时自聚反应很慢，滴入反应釜内后， 自聚反应( 式3 - l o ) 和氰基的亲核反应( 式4 - 1 ) 互相竞争，两个反应均要受釜 内的反应温度影响。 浙江大学硕士论文 盐酸噻氯匹啶的合成 轰4 - 2 反瘦温鏖对2 嚷吩乙猜牧率的影响 i反应温度 c 2 54 05 57 08 5 l2 噻吩乙腈收率胍 7 8 8 18 7 3 58 6 5 9 8 1 4 40 ( 已聚合) 强4 - 12 - 瞳吩乙瞎收率睫反瘦温麦的变化 上述图表是在其他条件相同时得到的实验结果。当反应温度较低时可能由于 氰化钠在溶剂a 中的溶解度较低，氰化钠浓度不足导致2 噻吩乙腈收率偏低。 当反应温度大于8 0 c 时，原料2 氯甲基噻吩激烈白聚，其速度超过氰化反应而 使2 一噻吩乙腈收率迅速降低。实验结果表明反应温度控制在3 5 6 0 。c 间产物收率 较高。 4 6 5 正交实验的优化结果 2 氯甲基噻吩滴加速度、溶剂a 的体积和氰化钠用量是影响反应收率的三个 重要因素。滴加速度控制着2 氯甲基噻吩的瞬时浓度，溶剂a 体积和氰化钠用 量则决定着向反应体系补充氰化钠的缓冲能力。 表4 3 是按下列实验条件得到的反应结果：2 - 氯甲基噻吩粗品9 0 0 9 ( g c 含 量6 5 3 2 ，按公式4 - 6 折合含2 - 氯甲基噻吩6 4 6 9 ，0 4 8 7 5 m 0 1 ) ，反应温度4 0 c 。 g = g 。万 (46)1 “( ，一1 ) y + 、一7 其中：g 2 氯甲基噻吩的质量； g 0 2 氯甲基噻吩粗品质量； ，校正因子，该体系f = a 3 5 ； 浙江大学硕士论文盐酸噻氯匹啶的合成 y 粗品中2 - c h l o r o m e t h y l t h i o p h e n e 的g c 面积百分比a 最4 - 3 难交实验结果和方差分析 固素( i )溶剂a 体氰化钠2 氯甲基噻吩滴2 一噻吩乙腈收率 实验号积m l g加速度r a i n 舭 11 0 02 8 o3 07 2 4 5 21 0 03 6 06 08 2 8 8 31 0 04 4 09 08 1 7 7 41 5 02 8 o6 07 6 0 5 51 5 03 6 o9 07 6 9 5 61 5 04 4 03 08 7 4 7 72 0 02 8 o9 07 3 9 3 82 0 03 6 o3 08 8 3 2 92 0 04 4 06 08 6 4 3 i ， 2 3 7 102 2 2 4 32 4 8 2 4 i i 2 4 0 4 72 4 8 152 4 5 3 6 t = 7 2 6 2 5 i i l2 4 8 6 82 5 5 6 72 3 2 6 5 s ；2 3 6 52 0 2 5 54 5 8 8 注：i i 、i i 、i i i i 表示因素i 的同水平数据( 2 - 噻吩乙腈收率) 之和：t 为数据总和； s 产( i i 2 + i i i2 + i i i 。2 ) ，水平重复数一t 2 ，数据总个数，水平重复数= 3 ，数据总个数= 9 。 各因素不同水平的数据变化趋势( 图4 - 2 ) ： i a n c n2 - c h l o r o m e t h y h b i o p 浙江大学硕士论文 盐酸噻氯匹啶的合成 各水平数据的变化趋势反映了2 噻吩乙腈收率的变化趋势，可以得出：一定 范围内2 - 噻吩乙腈的收率随氰化钠、溶剂a 的用量的增加而增大，随2 一氯甲基 噻吩滴加时间的延长而降低。 根据正交试验的方差分析法 3 7 可得： se = 全部( 数据一总平均数) 2 之和= 2 9 2 2 1 ： s 。= se - s 1 - s 2 - $ 3 = 2 9 2 2 1 - 2 3 6 5 2 0 2 5 5 - 4 5 8 8 = 2 0 1 3 ： f e = 总数据一1 = 9 1 = 8 ，f ；= 水平重复数一1 = 3 1 = 2 ，f e = f b 一各之和= 2 ； 因素溶剂a 体积的f 值：f = 游= 嬲2 “肌 6 ，t 。u 1 j 2 因素氰化钠质量的f 值只= 辫s = 豢2 0 罂3 2 枷眠。，。 因素2 _ 氯甲基噻吩、滴力口速度的f 值：只= 游= 嬲_ 2 船。 由上可得，对收率影响最大的是氰化钠的用量，其次是2 一氯甲基噻吩的滴加 速度，影响最小的是溶剂a 的用量。较佳的反应条件是：氰化钠4 4 9 ，2 - 氯甲基 噻吩的滴加时间3 0 m i n ，溶剂a 用量1 5 0 m l 或2 0 0 m i 。按此条件( 溶剂a 取1 5 0 m 1 ) 经三次重复实验，2 噻吩乙腈的反应收率均在8 7 5 左右，精馏收率约为8 5 ， 扣除精馏回收的噻吩( 约9 9 ) ，噻吩到2 一噻吩乙腈的总收率约5 6 4 。 4 7 小结 本章表明2 氯甲基噻吩经氰化取代合成2 噻吩乙腈时应选用非水溶剂，氰 化钠以粉末状为佳，其反应温度控制在3 5 6 0 。c 之间为宜；适当增加氰化钠、溶 剂a 的用量可以提高2 噻吩乙腈的收率，综合考虑成本，当2 氯甲基噻吩粗品 为9 0 o g 时以氰化钠4 4 9 、溶剂a 1 5 0 m l 为宜。 浙江大学硕士论文盐酸噻氯匹啶的合成 第五章2 噻吩乙胺的合成 本章根据2 噻吩乙胺及其副产物形成的化学平衡机理，推导出反应物压力和 浓度改变时产物收率的变化趋向，并对影响收率的三个主要因素进行了三因素三 水平的正交实验考察，得到了和理论较为符合的实验结果。 5 。1 实验试剂 本反应所用的原料及其产地和等级如下表： 原料产地和等级 2 一噻吩乙腈自制 溶剂b a r 催化剂c合作单位提供，工业级 氨气合作单位提供，工业级 氮气浙江大学气体站 氢气浙江大学气体站 5 。2 实验装置 2 噻吩乙胺合成装置示意图 浙江大学硕士论文 盐酸噻氯匹啶的台成 5 3 实验操作步骤 在高压釜中加入定量溶剂b 、2 - 噻吩乙腈和催化剂c ，低速搅拌，用氮气置 换釜内空气，再通入氨气，使釜内压力在5 0 c 时达到给定值，提高搅拌速度， 升温到预定值，然后通入氢气达到一定压力，反应时保持总压恒定。加氢反应结 束后，卸压，常压蒸馏回收溶剂b ，再减压精馏，控制适当的回流比，收集7 1 7 3 。c 1 3 3 k p a 馏份得无色油状液体。 5 。4 分析方法及仪器 本步反应产物的结构由核磁共振氢谱( 1 h - n m r ) 、核磁共振碳谱( 1 3 c - n m r ) 及红外光谱( i r ) 确定。产物在反应过程中用气相色谱( g c ) 跟踪分析，条件如下： a 毛细管s e 3 0 ，长5 0 m ； b 柱温1 2 5 7 m i n - 2 26 c m i n 2 5 0 。c 3 0 m i m c 汽化温度2 8 0 。c ； d 检测温度2 8 0 。c 。 所用的分析仪器及其制造厂家为：a v a n c ed m x 5 0 0 型核磁共振仪( 瑞士 b r u k e r 公司) ；f t i rn e x u s 4 7 0 型红外光谱分析仪( 美国n i c o l e t 公司) ；9 7 9 0 型 气相色谱仪( 浙江省温岭市福立分析仪器有限公司) 。 5 5 反应机理探讨 5 5 1 主反应 主反应方程式如下： i s k c n + 2 h 2 三一n h 2 睁1 ， 腈的催化加氢的机理是先在催化剂表面加氢成为亚胺，进一步生成伯胺，可 以用下列图式表示【3 8 】： h h 。甲甲 ； 一幽山 mm “。 ( 5 2 ) 浙江大学硕士论文 盐酸噻氯匹啶的合成 m s 八八n h 2 ( 5 - 3 ) 上式中的m 表示含未配对电子的金属原子，即催化剂的活性中心。腈的催 o 化加氢机理还可由配对电子( m ) 或空轨道( m ) 的活性中心催化反应，其过程和 5 3 式类似。 5 5 2 副反应 腈催化加氢主要副产物是仲胺、叔胺，大致过程如下： 蔽繁j 洲i 2 芯( o n 。 c s - s ，r 硷j z 乳c 扑当乳： c s q 3 0 上一坠 n n 轴m x 常 旷m h 喇，m 口m h ( ) - m肯m 彤 一 叭乳 黝一仝 2 h n 趟憎 。 n 八 叭吣 藏 浙江大学硕士论文盐酸噻氯匹啶的合成 5 5 3 化学平衡关系 上述主反应和副反应在催化剂存在下均为平衡反应。当温度一定时，可根据 平衡常数不变的原理推测在不同的反应条件下其产物组成的变化趋势。以下是单 独考虑副产物为仲胺时的反应平衡关系式。 t h i o - - c 三n + h 2 ；= = 兰：1 h i o c h