乙肝与肾脏疾病.ppt

乙型肝炎与肾脏疾病,广东省医学科学院广东省人民医院肾内科余枫,乙型肝炎与肾脏疾病,与乙型肝炎病毒相关的肾脏疾病。乙型肝炎在透析和肾移植中的感染。乙型肝炎的抗病毒药物相关的肾功能障碍。乙型肝炎肝硬化伴肾功能不全。,乙型肝炎病毒相关性肾脏疾病,2.1流行病学和发病机制2.1.1流行病学*流行地区发病率高，各国之间的流行病学差异很大，临床问题可能因有关地区不同而不同。*接种可以降低患病率。*乙肝相关性肾小球疾病在儿童中比成人更常见。*乙肝相关性肾小球疾病在男性中更常见。,乙型肝炎病毒相关性肾脏疾病,2.1.2发病机制HBV感染引起的肾脏疾病包括膜性肾病，膜性增生性肾小球肾炎（MPGN），结节性多动脉炎（PAN），系膜增生性肾小球肾炎，IgA肾病和淀粉样变性。HBV感染的发病机制：据推测HBeAg（3105Da）的低分子量可能是其穿过肾小球基底膜并形成上皮下免疫沉积物（乙肝病毒抗原-抗体复合物）的原因。与其他基因型相比，HBV基因型A可能更容易导致肾脏疾病。,HepatitisBandRenalDisease.CurrHepatRep.2010;9:99-105,乙型肝炎病毒相关性肾脏疾病,2.2肾脏疾病的类型，病理和介绍最常见的与乙型肝炎病毒（HBV）感染有关的肾脏疾病包括膜性肾病，膜性增生性肾小球肾炎（MPGN）和结节性多动脉炎（PAN）。Amarapurkar报道了肝外表现的病毒性肝炎：181例慢性乙型肝炎（CHB）患者中有16例有肾脏受累。10例出现肾小球肾炎，其中8例乙肝表面及核心抗原在基底膜及肾小球系膜沉积，6例为PAN。,乙型肝炎病毒相关性肾脏疾病,2.2.1膜性肾病机制：HBeAg和抗HBe免疫复合物在肾小球基底膜的上皮下区域的沉积是疾病发病的关键。临床：常表现为肾综水平的蛋白尿。病理：免疫荧光染色和电镜检查显示肾小球基底膜上皮下有颗粒状的IgG，C3和IgM，伴足细胞足突融合，在一些情况下肾小球内的不同位置有病毒颗粒。肾小球基底膜（GBM）钉突形成。HBV相关性膜性肾病在儿童中较为常见，常自发消退，伴随着从HBeAg到抗-HBe的血清转化。相比之下，自发消退在成年人中是相对罕见的，一些患者随着时间的推移表现出肾脏逐渐恶化（表1）。,表1.与HBV有关的膜性肾病的临床表现,乙型肝炎病毒相关性肾脏疾病,2.2.2膜增生性肾小球肾炎（MPGN）机制：HBsAg和HBeAg沉积都与这种疾病有关，但确切作用仍不确定。临床：血尿，不同程度的蛋白尿，GFR降低，高血压。病理：循环抗原-抗体复合物在系膜和内皮下沉积。与丙型肝炎病毒感染相比，HBV感染是混合型冷球蛋白血症的罕见原因，可能与MPGN有关。,乙型肝炎病毒相关性肾脏疾病,2.2.3结节性多动脉炎（PAN）PAN是多器官累及的中小血管的坏死性血管炎。循环抗原-抗体免疫复合物在血管壁中的沉积引发下游炎症过程。HBV曾经是PAN病例的高达30的原因。乙肝疫苗的广泛使用显着降低了HBV-PAN的发病率，目前估计所有PAN病例的发病率不到8。HBV相关的PAN通常发生在HBV感染发作后4个月内。HBV-PAN的临床特征与特发性PAN相似。典型特征包括关节痛，发热，皮疹，腹痛，肾脏受累，高血压，多发性单神经炎和中枢神经系统异常。,ArthritisRheum.2004;51:92-99,乙型肝炎病毒相关性肾脏疾病,2.3诊断确认HBV与肾病的因果关系有时可能是困难的，因为不是所有机构都有条件检测到肾脏中的病毒抗原。另外肾组织中病毒抗原的存在可能是巧合的，而不是指示因果关系。但对于活检结果与HBV相关肾脏疾病一致的患者，以及患者是HBV流行地区的儿童或血清学检查显示有循环HBsAg和HBeAg的成年患者，可以作出推定诊断。在这类患者中，推荐使用HBVDNA检测来确认活动性病毒复制。应该调查与丙型肝炎病毒同时感染。诊断HBV相关的肾脏疾病是重要的，因为使用皮质类固醇和细胞毒性药物治疗上述疾病的特发性形式的常用疗法对于HBV相关肾病患者可能并不有益，并且可能导致HBV复制，肝炎的再发和肝功能衰竭。,乙型肝炎病毒相关性肾脏疾病,2.4治疗关于HBV相关肾病治疗的有限数据是基于小样本研究和回顾性研究。缺乏随机试验。此外，由于这些疾病的自然史也不同，因此治疗HBV相关性肾病的儿童和成人也是不同的。在HBV相关性肾病患者和HBeAg阳性和HBVDNA阳性的患者中，我们推荐使用抗病毒治疗。,乙型肝炎病毒相关性肾脏疾病,聚乙二醇干扰素优先用于儿童和年轻成年人。核苷/核苷酸类似物优先用于老年人。在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中给予聚乙二醇干扰素治疗48周。当使用核苷/核苷酸类似物时，考虑到其抗病毒效力和低耐药倾向，恩替卡韦（ETV）是优选的。肾功能受损患者需要减少核苷/核苷酸类似物的剂量。阿德福韦以及替诺福韦（TDF）这两种药物非首选，除非对其他药物产生抗药性。如果使用核苷/核苷酸类似物，应在HBeAg血清转阴后（至抗HBe）持续至少12个月。在治疗开始时HBeAg阴性的患者通常需要终身治疗。HBeAg阴性和阳性患者中，几乎一半患者在停止NA治疗后没有复发。因此，即使在HBeAg阴性患者中，如果APASL停药建议得到满足，NA治疗也可以停止并密切监测。,乙型肝炎病毒相关性肾脏疾病,免疫抑制剂和血浆置换的作用有限-免疫抑制（有或没有血浆置换）联合抗病毒治疗可在以下情况的患者考虑：1急进性肾小球肾炎（RPGN）。2有严重表现的PAN。,乙型肝炎病毒相关性肾脏疾病,除了这两种适应症之外，观察性研究的数据表明用皮质类固醇或细胞毒药物和血浆置换的免疫抑制疗法没有什么益处，并且可能有害。在膜性肾病患儿中尤为如此。尽管最初的疾病控制可能会更好，但环磷酰胺加入糖皮质激素和血浆置换并不能改善HBV相关PAN的长期预后。无其他免疫抑制剂（包括吗替麦考酚酯和利妥昔单抗）在HBV相关PAN中的作用的资料。伴随HCV感染-按AASLDHCV治疗建议，无论纤维化分期如何，均应优先治疗。建议用最有效和更好的耐受性来治疗两种病毒，即HBV的NA和HCV的直接作用抗病毒药物（DAA）。,乙型肝炎与肾脏疾病,与乙型肝炎病毒相关的肾脏疾病。乙型肝炎在透析和肾移植中的感染。乙型肝炎的抗病毒药物相关的肾功能障碍。乙型肝炎肝硬化伴肾功能不全。,乙型肝炎在透析和肾移植中的感染,3.1流行病学据报道，透析患者的HBsAg流行率如下：美国为1，亚太国家为1.314.6。HBsAg阳性低估了感染的发生率。透析患者中HBV感染的发生率在过去几十年中显着下降。这是由于以下因素：（1）乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎核心抗体（抗HBc）的血液制品的筛选（2）感染控制措施的实施（3）促红素的出现使得输血减少（4）乙型肝炎疫苗接种。,乙型肝炎在透析和肾移植中的感染,3.2透析单位HBV感染的危险因素血液透析单位的乙型肝炎感染具有传染性高，持续感染，病情不同，与其他病毒合并感染的特点。非流行地区透析患者HBV感染的独立危险因素包括：（一）同一透析单元内存在HBsAg阳性患者。（二）HBsAg阳性患者无专用血液透析机。（三）同一单位透析患者乙肝疫苗接种率低于50。,乙型肝炎在透析和肾移植中的感染,医院内传播是血液透析患者HBV感染的公认风险。在推车上或在血液透析治疗区内的地方制备可注射药物，与在专用药房制备这些药物的中心相比，HBV感染的发病率较高（2002年发病率分别为0.27和0.06）。尽管在高通量透析期间HBVDNA能穿过透析膜，透析液和超滤液的感染性程度仍然存在争议。,乙型肝炎在透析和肾移植中的感染,3.3腹膜透析与长期血液透析（HD）相比，腹膜透析患者获得HBV感染的风险较低。据报道，血清转化率有19倍的差异。,乙型肝炎在透析和肾移植中的感染,3.4临床表现3.4.1急性感染透析患者急性HBV感染的表现极其多变。大部分新发HBV感染的透析患者无症状或临床症状轻微。血清转氨酶水平正常或仅略有升高。这也与这些患者的正常范围的较低值有关。高达80的急性感染透析患者可能成为慢性携带者。,乙型肝炎在透析和肾移植中的感染,3.4.2慢性感染慢性乙型肝炎或肝硬化在透析患者中的表现与无肾衰竭的表现相同。虽然慢性乙型肝炎病毒感染患者约30有慢性肝炎的组织学证据，但不到5的患者死于肝病。透析患者死亡率增加35与肝硬化有关；但仅HBV感染是否对患者生存有不利影响仍然存在争议。,乙型肝炎在透析和肾移植中的感染,3.4.3透析患者HBV的诊断HD的CKD患者氨基转移酶血清水平降低，大多数HD患者中检测HBsAg足以诊断HBV感染。但HBsAg阴性检测并不能完全排除隐匿性感染的存在。筛查试验应常规包括HBsAg，抗-HBs和抗-HBc。肝炎患者抗HBc阳性但HBsAg，抗-HBs，抗-HCV和（HCV）RNA阴性的患者可检测HBVDNA。对于慢性HBV感染的患者，在肝炎爆发或考虑抗病毒治疗的情况下，应该确定HBeAg/抗HBe状态。定期检测AFP水平和肝脏超声对HBsAg阳性患者肝癌的早期诊断至关重要。,乙型肝炎在透析和肾移植中的感染,3.4.4透析单位预防HBV感染除了通用的预防措施之外，针对血液透析单位的措施对于预防院内HBV感染也很重要。这些措施包括：在接触患者或透析设备之前戴上手套，例行清洁和消毒程序，禁止在患者中共用仪器或药物，从中央区域准备和分发药物，避免使用药物供应车，病人和工作人员定期筛查HBsAg状态。接受血液透析HBV患者的治疗也可以降低同一中心的其他血液透析患者获得HBV感染的风险。,乙型肝炎在透析和肾移植中的感染,3.4.5乙肝疫苗接种建议慢性肾脏疾病患者在透析开始前进行乙肝疫苗接种，这样可以提供更高的血清保护率和抗体滴度。与普通人群中95的应答率相比，只有50至85的透析患者在接种乙肝疫苗后达到抗体水平。尽管建议在HD患者中使用比一般人群更高的疫苗剂量，但对乙肝疫苗接种的反应性较低。此外，抗-HBs滴度往往随着时间的推移而降低。超过40的血液透析患者对乙型肝炎疫苗有反应，接种疫苗3年后，抗-HBs水平检测不到。,乙型肝炎在透析和肾移植中的感染,前瞻性随机试验的荟萃分析中显示，尽管有辅助治疗，免疫应答仍然不尽如人意。在透析患者中接种乙肝疫苗后，用重组人促红细胞生成素治疗与抗体滴度增加有关。一些对照和非对照临床试验发现GM-CSF（粒细胞巨噬细胞集落刺激因子）是原发性无应答血液透析患者中乙肝疫苗接种的有效佐剂，但矛盾的是降低外周血单核细胞的抗原呈递能力和循环树突细胞的数量。,乙型肝炎在透析和肾移植中的感染,剂量对于血液透析患者和其他免疫功能低下的成年人（年龄20岁）患者，在0,1,2和6个月在三角肌内肌内注射乙型肝炎疫苗，以双倍标准剂量给药。应在最后一剂疫苗后1-2个月使用能够确定抗-HBs保护水平（例如10mIU/mL）的方法进行测试。在初次接种疫苗后发现抗-HBs水平15ml/min不需要调整剂量。根据患者的肾功能推荐的NA剂量如表2所示。,乙型肝炎的抗病毒药物相关的肾功能不全,在长期治疗期间，除了替比夫定之外所有药都有CCr下降的报告。最近的荟萃分析显示接受替比夫定或替比夫定加替诺福韦的慢性乙肝患者在肾功能方面有可靠的改善，GFR低（60ml/min）患者肾小球滤过率（GFR）改善更显着增加。阿德福韦已报告肾功能不良事件包括CCr下降和近端肾小管功能障碍导致低磷血症，骨软化更常见的是高于常规日剂量（30mg），替诺福韦有少量报道。目前还没有建议替诺福韦不应该用于轻度至中度肾功能不全的患者。对TAF肾功能不全无需剂量调整，但CCr15mL/min则不应使用。,乙型肝炎的抗病毒药物相关的肾功能不全,EASL最近的临床实践指南提供了一个弱而合理的建议：在NA初治的肾功能不全患者（肌酐清除率50-60mL/min）时，恩替卡韦可能优于替诺福韦，但基于替比夫定作为潜在的肾脏保护剂，在病毒滴度较低时（108/HBeAg阳性，106IU/mL/HBeAg阴性），若可达到HBVDNA检测不到则继续使用。TAF优于TDF的主要优点在于其对肾和骨的标志物的更有利的作用，这在老年患者或原有肾功能不全或骨质疏松症/骨质疏松症的患者中可能尤其重要。,乙型肝炎与肾脏疾病,与乙型肝炎病毒相关的肾脏疾病。乙型肝炎在透析和肾移植中的感染。乙型肝炎的抗病毒药物与肾功能障碍。乙型肝炎肝硬化伴肾功能不全。,乙型肝炎肝硬化伴肾功能不全,慢性肝病患者经常发生肾功能不全，估计患病率为20至25。Amarapurkar等人的一项研究已经表明，HBV感染与肾功能降低显著相关，在慢性人群中高达50，合并症或抗病毒治疗可能进一步增加肾脏风险。发生肾衰竭（全因）的肝硬化患者的总生存率很差，1个月时为50，6个月时为20。肾脏疾病也可能影响肝移植的候选资格和移植后的长期预后。,乙型肝炎肝硬化伴肾功能不全,失代偿期肝硬化患者由于肝脏肌酸产生的肌酐减少和肌肉消耗严重，常常肌酐水平较低。小管肌酐分泌相对增加。故cystatinC是AKI早期肾功能较好的指标，受年龄，性别，肌肉质量和种族的影响较小。基于cystatinC的GFR方程可能更准确及有利于早期治疗干预措施。,乙型肝炎肝硬化伴肾功能不全,随着肝硬化的进展19的住院患者有AKI。在静脉曲张出血和自发性细菌性腹膜炎（SBP）的情况下，发生AKI是死亡的独立危险因素，对于静脉曲张出血患者，肝硬化的严重程度与急性肾功能衰竭的发生相关。AKI的发生原