（应用化学专业论文）海因法合成几种α酮酸及α酮酸盐.pdf

东南大学硕士学位论文 摘要 r 酮酸是重要的有机合成与生物合成的中间体，在食品、医药和化工等行业有重要应用 前景。p 酮酸及其盐在构成杂环化合物方面性能卓越，是医药、农药合成中难以替代的原料 和中间体，广泛用于包括治疗肿瘤、高血压，抑郁症、青光眼等药物及镇静剂、抑菌剂及植 物发芽催进剂的合成。旷酮酸钙于医药方面亦有重要应用，具有减肥清脂、降低胆固醇、改 善心脏功能，增加耐力等方面的作用，也是极好的钙营养补充剂，已经出现了多种用于治疗 的复方r 酮酸片。因此，研究旷酮酸及其盐的合成具有重要的理论意义和实际意义。 早期合成d _ 酮酸的方法反应条件苛刻，原料复杂，且需多步反应才能完成，产率一般不 高，难以应用于生产实践和实现工业规模生产。本论文的目的是探索出一条工艺简单，成本 低，污染少，适宜工业化的合成路线。本文采用海因法，通过海因与羰基化台物( 如异丁醛、 丙酮、丁酮、苯甲醛) 反应制备系列旷酮酸及其盐，通过优化工艺参数研究物料配比、催 化剂选用，反应时间和反应温度对反应收率的影响。确定了获得高产率、低成本的较佳工艺 条件；此生产工艺在扩试中已获得了成功。通过熔点、i r 元素分析、1 t t n 崃和h p l c 等对产 品进行表征和分析，确定制备的产物即为目标产物，其主要质量指标均已迭到相关标准要求。 ( 1 ) 海因与异丁醛在i e j i c o 。催化下反应，得到异亚丁基海因，再在强碱性条件下水解获 得4 一甲基- 2 一氧戊酸( 旷酮异己酸) 钠盐，收率7 3 6 7 。将旷酮异己酸钠盐酸化可以获得a 一 酮异己酸，收率7 6 5 5 y = l 同c a c l 2 反应可得到口一酮异己酸钙，收率7 2 0 0 9 6 。 ( 2 ) 海因与丙酮在乙醇胺催化下反应。得到异亚丙基海因，强碱性条件下水解获得3 - 甲基2 氧丁酸钠盐( o 一酮异戊酸钠盐) ，收率为7 8 3 6 ；将上述钠盐同c a c l ：反应可得到相 应钙盐，收率为6 9 7 0 。 ( 3 ) 海因与丁酮在乙醇胺催化下反应得到2 - 亚丁基海因，强碱性条件下水解获得旷酮 基一口一甲基戊酸钠盐，收率为8 9 7 0 ；将上述钠盐同c a c l ：反应可得到相应钙盐，收率为 9 0 0 0 。 ( 4 ) 海因与苯甲醛在乙酵胺催化下反应，得到亚苄基海因，再在强碱性条件下水解获得 苯丙酮酸钠盐，经过酸化得到苯丙酮酸，将钠盐同c a c l z 反应可得到苯丙酮酸钙盐收率达到 6 8 3 0 。 本文所采用的改进的海因法能以低成本和较为简单工艺获得高纯度、高产率的小酮酸系 列化合物，在工业化生产中有广阔的应用前景。 关键词：酮酸r 酮酸盐海因药物中间体 东南大学硕士学位论文 a b s t r a c t a - k e m a c i d sa r ci m p o r t a n to r g a n i ca n db i o l o g i cc o m p o u n d sa n dh a v em u c ha p p l i c a t i o ni nf u n a , c h e m i c a le n g i n e e r i n ga n dp h a r m a c c o t i e a ti n d u s t r y a - k c t o a c i d sa n dt h e i rs a l t sh a v eb e e ne x t e n s i v e l y u s e da sm a t e r i a la n dm e d i c a ls e m i d f o d i l c tf o rp r o d u c i n gm e d i c a l sa n dp e s t i c i d e sa n du s e da 8 a t a r 枷e c l p r e v i o u s m e t h a d s o f s y n t h e s i z i n g a - k e t o a c i d sr e q u i r e d b i t t e rc o n d i t i o n s a n d m u l t i p l es t e p s t o o b t a i no b j e c t i v ec o m p o u n d s ，f u r t h e r m o r et h el o wy i e l do ft h e s em e t h o d sr e s u l t e di ni m p o s s i b l e a p p l i c a t i o ni ni n d u s t d a lp r o d u c t i o nt h eo b j e c t i v eo f t i f f sm s e a = r e hw a st oe x p l o r e8n e ws y n t h e t i c r o u t i n eo f a - k o t o a c i d sw i t ht h es i m p l ep r e p a r a t i o nt e c h n i c sa n dl o wc o s tf o rj n d a s t r i a lp r o d u c t i o n a ni m p r o v e dh y d a n t o i nm e t h o dw a se m p l o y e di nt h i sp a p e rt oo b t a i nas e r i e so f u - k e t o a c i d sa n d t h e i rs o l t s 办ee f f e c t s o f s t u f f m o l a rr a t i o r e a c t i o n t i m e a n d t e m p e r a t u r e o b t h ey i e l d w e r es t u d i e d f o ro p t i m i z i n gt h er e a c t i o nc o n d i t i o n s t h e nt h er e a c t i o nc o n d i t l o b sw i t hh i 曲y i e l da n dl o wc o s t w 自l es u c c e s s f u l l ya p p l i e di nam a g n i f i e de x p e r i m e n t f i n a lp r o d u c t sw c i - ec h a r a c t e r i z e d 可 m e l t i n gp o i md e t e n m i n a t i o n , i r , e l e m e n ta n a l y s i s ，1 h - n m ra n dh p l ca n dt h e i rm a i nq u a l i f i e s c o r r e s p o n d l a t h e r e l a t e ds l a n d a s d s ( 】) f i r s t l y , i s o b a t y r a l d e h y d ew a sm a c t e dw i t hh y d s n t o i ni na q u c o n ss o l u t i o ni nt h ep r e s e n c e o ft h ec a l t a l y s tk h c o s 5 - ( 2 - m e t h y l p r o p y l a n e h y d a n t o i nw h i c hw a so b t a i n c a l h y d r o l y z e di n n a o hs o l u t i o na n dt h e4 - m e t h y l - 2 - o x o p e n t u n o i ea c i ds o d i u ms a l tw a so b t a i n c d w i t ht h ey i e l do f 7 3 6 7 t h e nt h en i t r es o d i u ms a l tw a sa c i d i f i e db ys a l p h u r i ca c i d t oo b r a i n 4 - m e t h y l - 2 - o x o l m a m n o i c i d w i t ht h e y i e l d o f7 6 5 5 r e a c t i o ni tw i t hc a c k 4 - m e t h y l - 2 - o x o p c m a n o i ca c i dc a l c i u ms a l tw a so b t a i n e d i nt h eo p t i m u m r e a c t i o l lc o n d i t i o n 吐l e y i e l d w a su p t o7 2 0 0 ， ( 2 ) a c e t o n ea n d2 - b u t a n o n ew e r er e s p e c t i v e l yr e a c t e dw i t hh y d a n t o i ni nt h ep m s e n n eo f t h e 翻妇j 缁fe t t u m o l a m m et oo b t a i nr e l a t e d i n t e r m e d i a t e s s u b s e q u e ms t e p s 嘲a i m i l m 妇t h a to f i s o b u t y r a l d e h y d e 4 - m e t h y l 一2 - o x o p a n t u n o i ea c i dc a l c i u ms o d i u ms a l ta n d3 - m e t h y l - 2 - o x o v a l e d e a c i dc a l c i u ms a l t s w e o b t a i n e d w i t h t h er e s p e c t i v e y i e l d o f 8 5 0 0 a n d 9 0 0 0 ， ( 3 ) b e n z a l d e h y d ew a sr e a c t e dw i t hh y d a n t o i ni nt h ep r e s e n c eo fe t h a n o l a m i n e , h y d a n t o i n i n t e r m e d i a t ew a sg o ti nt h ep r e c e d i n gr e a c t i o n p h e n y l p y r u v i ea e i & s o d i u mp h e n y l p y r u v a t om a l s oo b t a i n e dw i t ht h ea b o v er e f e r r e do p e r a t i o n sb o t h c o m p o u n d sy i e l d sw e r eu pt o9 1 ) o oi nt h e o p t i m u mr e a c t i o nc o n d i t i o n s t h ei m p r o v e d1 1 y d a n t o i nm e t h o d se m p l o y e di nt h i sp a p e rc a no b t a i nh i g hp o a t y ( ， 9 9 ) a n d h i 曲y i e l d sw i t ht h es i m p l ep r e p a r a t i o nt e c h n i c sa n dl o wc o s lt h ee x e k i n ga d v a n t a g e so f t h i s m 甜1 0 dc o u l d i t h a v e a v i s u a l a p p l i c a t i o n p r o s p e c t i n i n d u s t r i a lp r o d u c t i o n k e y w o r d s ： a - k d o a c i do - k e t e a e i ds a l t h y d s n t o i n m e d i c a l s e m i - p r o d u c t 东南大学学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含 其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构 的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均 已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 研究生签名：王醯日期：型! 竺矽 东南大学学位论文使用授权声明 东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位 论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复胄手段保存论文。本人 电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论 文被查阅和借阅，可以公布( 包括刊登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包 括刊登) 授权东南大学研究生院办理。 研究生签名导师签名 杠鼢 日期：竺：加 东南大学硕士学位论文 i 1a - 酮酸及其盐概述 第一章绪论 旷酮酸是一类双官能团化合物，困反应中心多而显出比一般化舍物更为重要和特殊的化 学性质，其结构如下： oo 1 10 r c c o h 旷酮酸是动物新陈代谢的重要产物，是三羧酸循环的中问产物。也是合成各种有用的有 机化台物如r 氨基酸，旷羟基酸等的重要中间体，旷酮酸盐被有效地应用于泌尿系统等疾病 的治疗中。对药物发展具有重要的应用价值“。 旷酮酸是合成多种生理活性物质的前体。如丙酮酸能合成多种生理活性物质( 磷酸烯醇 式丙酮酸，l - 丙酮酸、l - 色氨酸等) 苯丙酮酸、对羟基苯丙酮酸吲哚丙酮酸、2 一羟基一 4 一甲基戊酸和2 一羟基一3 一甲基丁酸分别是卜苯丙氨酸、l - ) t 酸、l 一亮氨酸和i ，缬氨酸的合 成前体。同时，口_ 酮酸在食品，日化和医药上的应用也日趋广泛，如t 在用于肝肾功能衰弱患 者的辅助治疗的低蛋白质，低氮食品中，p 酮酸能很好地起到代替相应的氨基酸的作用；在 增强食品的风味方面，旺- 酮酸( 如2 一羟基丁酸等) 在食品中添加能保持和增强食品的原有风 味；在功能型护肤化妆品中，旷酮酸能起到很好的保湿、防皱、防缩、抗老化和抗过敏作用； 在医药应用上，最近的研究证实，丙酮酸对减轻体重有明显的作用，而且减少的是脂肪，是 潜在的减肥良药。因此，r 酮酸的重要性越来越突出。迄今为止，对口_ 酮酸的研究还未见 较为系统的研究论述，相关论述散布于生物化工、精细化工和医药化工等许多领域；而且， 尽管在结构上，口_ 酮酸有一定的相似性，但所涉及的化合物种类繁多，其研究与应用广泛而 又分散。因此对旷酮酸的性质和制备进行系统和深入的研究，有重要的理论和应用价值。 旷酮酸及其盐在构成杂环化台物方面性能卓越，是医药、农药合成中难以替代的原料和 中间体，广泛用于包括治疗肿瘤，高血压、抑郁症、青光眼等药物及镇静剂、抑菌剂及植物 发芽催进荆的台成洲。旷酮酸作为人体的正常代谢物种类之一，还可以直接用于某些尿毒症 “”的治疗，目前，复方旷酮酸制剂联合低蛋白饮食治疗在减轻尿毒症患者的症状，减慢肾功 能恶化方面已经发挥了良好的作用。旷酮酸钙于医药方面亦有重要作用，例如其中最简单的 丙酮酸钙盐具有减肥清脂、降低胆同醇与低密度胆日醇( l d l ) 、改善心脏功能增加耐力等 方面的作用，也是极好的钙营养补充剂“，已经出现了多种用于治疗的复方旷酮酸片。复方0 - 酮酸片能改善患者肾功能、血脂紊乱和营养状况，并为早期诊断慢性肾功能不全提供f 临床理论 依据。 由于大多数r 酮酸的稳定性极差在空气中板易氧化，而旷酮酸盐在空气中比较稳定， 容易保存，因此可将p 酮酸变成旷酮酸盐保存。目前市场上已经出现了复合旷酮酸盐片类的 保健品，口_ 酮酸盐同样也具有广阔的市场前景，对旷酮酸盐的研究是非常必要的， 东南大学硬士学位论文 1 2 旺一酮酸及其盐化学合成进展 1 8 3 5 年，第一个a 酮酸一丙酮酸被人工合成出来。此后，出现了大量关于p 酮酸的性质 以及合成方法的文献报道a r t h u rj lc o o p e r 于1 9 8 3 年综述过1 9 种旷酮酸的合成方法“”。 但是早期合成旷酮酸的方法不仅反应条件苛捌而且需要特殊结构的起始物经过多步反 应才能完成，产宰一般不高，几乎不可能应用于生产实践和实现工业规模生产，因此逐渐不 披人们采用。 ( 1 ) 酰基氰化物水解法“” 霄 r c x + m c n r c o l i c h c l r c o c n 。r c o c 0 2 h r - m m ( 2 ) r 酮酸肟或p 酮酸肟酯的水解反应 n o h f o r m i ca c i d 目旷 础c 掣h o s 0 2 o n o + 跹c 咄1 k 叫 ( 3 ) 草酸类乙酯水解法 久。墨幻k 咖：a 时o 附久一墨t 。咖z 嗉苫6 ( 4 ) 二乙基草酰胺与格氏试剂加成产物的水解反应 r m g x _ ( h o ) c r 2 c o n e t 24 - r c o c o n e t 2 一+ r c o c 0 2 h ab ( 5 ) 酰基眯唑与格氏试剂反应产生的酯再进行水解“” w 。一、 u l r = e t ，t 肋；r = p h ，m e 癍i c 也，p - m e 0 p h ，p - c l p h ，p - m e p h ，m e 正 以上是一些传统的合成矿酮酸的方法，不仅反应条件苛刻，而且需要特殊结构的起始物 经多步反应才能完成，最终产宰一般不高，同时所需原料或价格昂贵或毒性较大。几乎不可 2 堇_ 。，。 一 卜 击 七一 东南大学硕士学位论文 能应用于生产实践和实现工业化规模生产。 ( 6 ) 双羰基化法 1 9 7 5 年p e r r o n 1 5 首次以苄氯在e t o h 中与c o 作用，爨c 0 2 ( c 0 ) 8 作催化剂，在 c a ( 0 h ) 2 存在下，6 0 c 反应得到7 1 7 的双羰化产物p h c h 2 0 3 c a y 2 h 。这种方法一步完成，操作 简便，产物易分离，产品收率高纯度好，与传统的方法相比，具有很大的优越性。 c o z ( c o ) c a ( o h ) ： p h c h 2 c l + c o - p h c h 2 c o c 0 2 h e t o h 6 0 此后以卤代芳基、卤代苄基和乙烯基卤等为原料，台成了一系列a 酮酸、o 一酮酸酯 及a 酮酰胺。这些反应一般用八羰基二钴和霉价钯的络合物作催化剂，镧系和锕系元索络 台物也可用作催化剂。 但该法缺点的是催化剂的价格比较昂贵。 ( 7 ) 格氏试剂、草酸二乙酯一步台成法 无水无氧条件下制得格氏试剂，与草酸二乙酯作用一步合成一酮酸酯的方法适用于脂 肪族a 一酮酸酯、芳香族口一酮酸酯等的合成，对于双羰化反应不能有效地合成脂肪族a 一 酮酸酯、芳香基d 一酮酸酪等是一种有效的补充。文献报道利用此法已成功合成了十几种d 一 酮酸酯用于酶抑制剂和生物碱的合成。 t 。一。船 该法应用范围广，反应步骤少、产率较高，产品纯度好。但反应条件要求较严格，需无 水，高纯度氨( 氩) 气氛和低温条件下进行，低温特别是一7 8 的条件，在工业条件下较难 控制，且生产成本增加。 ( 8 ) 海因法 1 9 8 6 年日本的t a n a k aa t s u s h i 报道了以亚苄基海因碱解制各苯丙酮酸的方法该方 法用甲醛和氰化钾制备的羟基乙腈与碳酸氢氪制备海因，再和荤甲醛缩合反应制备亚苄基 海因，水解即得荤丙酮酸： 咖。骂翌h 0 c 唧竺坐譬 卒墨 曼o a m 2 c o c 0 2 h 东南大学硕士学位论文 1 3 本文研究的目的及内容 本文总的思路是系统地研究几种叶酮酸及0 - 酮酸盐的制各工艺确定低成本，高效率、 高产率、高纯度的实验方法，供进一步工业化生产。制各相应医药、表药中间体及保健品等。 具体研究内容包括： ( 1 ) 以海因为原料与异丁醛反应制备叶酮异己酸及其盐，并对中间体及a 酮异己酸盐 的制各工艺条件进行试验优化，确定较佳工艺条件，并进行扩试优化实验。 ( 2 ) 以海固和丙酮、丁酮、苯甲醛为原料制各廿酮异戊酸盐、一酮基一目一甲基戊 酸盐，苯丙酮酸及其盐。并分别通过对原料配比、温度、反应时间和催化剂等因素试验优化， 确定较佳反应工艺条件。 ( 3 ) 对产品进行熔点、喂、元素分析、1 h - n m r 、h p l c 和热重分析等表征和含量分 析，并对招关产品进行质量检测。 ( 4 ) 确定反应条件简单，成本低，适合工业化生产的反应路线。 4 东南大学硕士学位论文 第二章旷酮酸及旷酮酸盐的化学合成 2 1 前言 运用海因合成旷酮酸的方法很早就已被发现且反应条件简单，副产物较少，但是由于海 因及其衍生物的商得率、低成本的合成长期以来未解决，所以该方法很长时间未引起人们的 重视 近年来，由于海困的合成有了新的方法，其价格也大幅下降，这种用海因为原料的合成 方法开始受到人们的关注，芳香基或杂环的a 一酮酸类化合物开始被大量合成，但是脂肪链的 一酮酸合成国内尚未见文献报道。 海因5 位的删( 见下方程式) 原子较为活泼，其5 位处于酰氪的羰基旷位置，其一h 在 碱性条件下可以与羰基( 醛或酮) 发生亲核加成反应，从而生成5 位取代的海因衍生物。 很多研究证实，有取代基的海因比没有取代的海因更稳定，在5 - 位上的取代也能提高海 困的稳定性。然而在强碱的存在下，海因环不稳定。当海因和浓的碱水溶液或浓的醇碱溶液 作用时，海园环发生水解生成岱_ 氨基酸。这也是制备a _ 氨基酸的一神通用方法。 竺r 一f h ”- 2 c o o h + 。q + 硼，- + 一cc 十o 、t “j 当海因在5 位碳原子上连接了一个被键时，海因环在碱性条件下同样开环水解，由于5 一 位c 上连接的是双键，在碱性条件下易发生烯醇互变最终得到旷酮酸。 r 、i 。 h n v n h + r c o c o o h + c 仉+ 删i o 本文采用海因与异丁醛、丙酮、丁酮和苯甲醛反应生成海因中问体，在与氢氧化钠水解， 生成旷酮酸钠盐，r 酮酸钠盐与氯化钙反应得到旷酮酸钙盐。方程式如下： o r 1 一c r 2 + o o r 篆c h 一，r 2 。h ；r t c h r ，r z 宅h 纠r ，；c h 3 。，删，c h 2 - r l ：p h c h ”删 靴丫 东南大学碰士学位论文 2 2 药品及仪器 海因 氢氧化钠( r ) 碳酸氢钾( r ) 浓盐酸( a i d 石油醚( a i c ) 无水甲醇、无水乙醇( a 1 1 ) 丙酮( a x ) 异丁醛( a r ) 丁酮 ( a i c ) 苯甲醛( a r ) 硫酸( a r ) 傅立叶变换红外光谱仪i r 一4 4 0 型 元素分析仪 c h n - o - r a p i d 型 高效液相色谱仪h p - 1 0 5 0 型 2 3a - 酮异己酸及其盐的制备 2 3 1 前言 昆山鼎惠精细化工有限公司 上海化学试剂有限公司 上海化学试剂有跟公司 上海化学试剂有限公司 上海久亿化学试剂有限公司 上海实意化学试剂有限公司 上海化学试剂有限公司 国药集团化学试剂有限公司 上海化学试剂有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 上海化学试剂有限公司 美国n i c o l e t 公司 德国h e r a e u s 公司 美国肝公司 旺- 酮异己酸( a - k e t o i s o c a p r o a t ea c i d ) 又名亮氨酸酮酸，化学名称4 一甲基一2 - 氧戊酸 英文名4 - m e t h y l - 2 - o x o v a l e r i ca c i d ，( c a s 8 1 6 - 6 6 - 0 ) ，熔点8 一1 0 ( 2 ，沸点8 2 1 2 ( 1 l t o r r ) 为红色油状物。分子式蹦m 仉，分子量1 3 0 1 4 ，结构式如下。 小酮异己酸钠盐，英文名a - k e t o i s o c a p r o a t es o d i u ms a l t ，( c a s 4 5 0 2 - 0 0 - 5 ) ，白色固体，熔点 2 8 0 ，分子式c h o n a ，分子置1 5 2 ，结构式如下l 6 一 东南大学硕士学位论文 o 。 p 酮异己酸钙盐，英文名a - k e t o i s o c a p r o a t ec a m u r a 分子量3 1 6 - 结构式如下： p 产 c 8 s a l t ，白色固体，分子式c - 棚t e 0 6 c a l h o ， a 酮异己酸作为人体必须氢基酸一亮氨酸生物合成的前体是复方a 一酮酸片中的重要原 斜。在功能性饮料中，洳酮异己酸及其盐也是其重要的成分。因此研究及优化其合成工艺具 有重要的意义。 2 3 2 实验方法 ( i ) 异亚丁基海因的台成 将海因1 0 ，o o g ( 0 i m 0 1 ) ，k i c & 8 o o g ( o 0 8 m 0 1 ) 加入三颈瓶中，加入5 0 m i 水，混合， 白色浑浊溶液，油浴缓慢加热至7 0 c ，同时在l5 小时内匀速滴加异丁醛9 3 0 9 ( o 1 3 m o i ) ， 随着异丁醛滴加，反应液中白色固体逐渐溶解至澄清，搅拌回流，保持9 0 c 反应8 h ，反应液 呈淡黄色，停止反应后冷却至室温，有少量固体析出，用5 0 1 1 。s 0 4 调p h 至3 ，溶液呈深黄色， 析出大量固体抽滤术洗干燥，得白色圃体异亚丁基海因1 2 4 0 9 ，本步产品收率8 1 0 0 9 6 。 ( 2 ) a - 酮异己酸钠盐的合成 异亚丁基海因1 5 4 0 9 ( oi m 0 1 ) 与2 0 9 6 的n a o i 溶液1 0 0 m l 置于三颈瓶中。搅拌回流2 h ， 用5 0 1 1 2 s 吼溶液调p h 至5 ，减压蒸干水分，加入甲醇抽提，过滤，除去不溶的硫酸钠( 用2 ，4 - 二硝基苯肼检测呈阴性) ，减压浓缩至有大量晶体出现，冷却析晶，得粗产品1 4 1 0 9 。粗产品 收率9 3 1 2 。用甲醇重结晶三次直至_ l = i jb a c l 。检测无硫酸根，得白色圃体儿2 0 9 ，重结 晶后收率7 3 5 7 。 ( 3 ) 口- 酮异己酸钙盐的合成 异亚丁基海因1 5 4 0 9 ( 0 1 t 0 0 1 ) 与2 0 0 h 的n a o h 溶液l o o m l 置于三颈瓶中，搅拌回流2 h 。 7 o 也 詈 夺。 儿 叶小 末南大学硕士学位论文 用浓h c i 调p h 至5 ，取出反应液，减压蒸干水分，溶解于1 6 0 r a l 沸腾甲醇中，滤去不涪物 n a c i ( 用2 ，4 一二硝基荤肼检测呈阴性) ，蒸干溶剂，加水3 0 m 1 溶解然后将5 6 0 窖c a c h 和l o m l 水组成的溶液于冷却下缓缓满入，析出钙盐过滤，用少量水洗净，干燥，得粗口_ 酮异己 酸钙盐1 4 8 3 9 ，系( c x - i t n ) j c a i ，粗产品收率9 3 8 9 ，用甲酵重结晶，直至用硝酸银 检测无c 1 一，得白色固体1 1 3 8 9 ，重结晶后收率为7 2 0 0 ( 4 ) a - 酮异己酸的合成 异亚丁基海因1 5 4 0 9 ( 0 1 m 0 1 ) 与2 0 的n a o h 溶液l o o m l 置于三颈瓶中，搅拌回流2 h ， 用5 0 h z s o 调p h o 5 ，用3 0 m l 氯仿萃取三次，合并氯仿层，减压蒸馏，收集1 1 毫米汞柱压 力下8 9 度左右的馏分，得到液体1 0 7 0 9 ，旷酮异己酸含量为9 3 0 0 ，本步收率7 6 5 5 。 2 3 3 结果与讨论 2 3 3 1 产物表征 ( 1 ) 异亚j 基海因 0 1 熔点 巍4 得异亚丁基海囡的熔点为1 2 0 一1 2 2 ( 所用温度计未经校正) ，( r e f p 1 2 i c ) 2 元素分析( c m l o n 2 铡试值：c ，5 4 1 4 ；h ，6 2 “；n ，1 8 0 9 ； 计算值：c ，5 4 5 5 ；i f 6 4 9 tn ，1 8 ，1 8 。 3 i r ( k b r 压片) 谱图及分析( 附图1 ) 3 1 7 2 4 ( c m 1 ) 为n - h 的伸缩振动；1 7 7 4 2 ( c m l ) 为_ c o _ n h 一中c = 0 的伸缩振动 1 7 3 5 6 ( c m - 1 ) 为n c o _ n 中c = o 的伸缩振动；1 6 8 1 6 ( c m - 1 ) 为0 = c 的伸缩振动 ( 2 ) r 酮异己酸钠盐 汁0 咖一h 啪 1 熔点 测得叶酮异己酸钠盐的熔点为2 7 9 - 2 8 0 ( 所用温度计未经校正) ，( r e f m p 2 8 0 ) 删。 2 元素分析( c a 删a ) 8 东南大学硬士学位论文 铡试值：c ，4 7 0 9 ；h ，8 7 3 ； 计算值：c ，4 7 3 7 ；h ，5 9 2 。 3 i r ( k b r 压片) 谱图及分析 样品的红外图谱( 附图2 ) 与标样( 附图3 ) 一致。 3 4 1 9 ( c 。) 为烯醇互变的一0 i i 的伸缩振动 2 9 5 8 1 ( c m 1 ) 2 9 3 7 1 ( c m 。1 ) ，2 8 7 4 1 ( c m - 1 ) 为 0 1 3 _ ，- c h 2 一的伸缩振动；1 7 1 53 ( c m 1 ) 为c = 0 的伸缩振动：1 6 2 9 2 c m l ) 为婚0 曲伸缩振 动。 4 高效1 镀相检测含量超过了标样含量( 附图4 ) ( 3 ) n - 酮异己酸钙盐 【泔0 伊印一【噼妒啦。 3 4 0 7 6 ( c m l ) 为烯醇互变的硼峰 2 9 5 8 3 ( c m - 。) ，2 9 3 1 3 ( c m ，2 8 7 3 5 ( c m l ) 为 口b 一。c i ：一的伸缩振动；1 7 1 4 4 ( c m _ 1 ) 为c = o 的伸缩振动：1 6 5 8 ，i ( c b “) 为o = c _ o - 的伸缩振 动；( 附图5 ) 2 a 一酮异己酸钙结晶水的测定 在测定前，7 0 烘2 4 小时。通过结晶水热重分析( 附图6 ) 计算可得每个p 酮异己酸 钙分子中含有1 个结晶水，即( 伽“) z c a h 刃 3 口- 酮异己酸钙的钙含量测定 方法原理： 在钙指示剂存在下，用已知浓度的乙二胺四乙酸二钠( e d t a ) 标准溶液滴定试样溶液， 测定试样中总钙量。 试剂和溶液： e d t a 标准溶液：c ( e d t ) ：0 0 2 2 7 7 m o l l ( 用碳酸钙基准溶渡标定，基准碳酸钙于1 5 0 下恒重) 。 钙指示剂：取1 9 钙指示剂和l g 氯化钙( a r ) 于研钵中研细混合，置棕色广口瓶中避 光保存 分析步骤： 精准称取试样0 2 7 1 0 9 于5 0 l l 容量瓶中溶解定溶，准确移取l o m l 溶液于锥形瓶中 加2 0 m l 蒸馏水，2 m l l m o l l 氢氧化钠溶液，5 0 m g 钙指示剂，以e d t a 标准滴定溶液滴定至 天青色为终点，同时做空白试验 计算： 9 东南大学硕士学位论文 x = ( v l j v 0 ) x c x m m v - 试样消耗乙二胺四乙酸二钠( e d t a ) 标准滴定溶液的体积( m 1 ) h 一空白试验消耗l - - 胺四乙酸二钠( e d t a ) 标准滴定溶液的体积( m d c 乙二胺四乙酸二钠( f d t a ) 标准滴定溶液的实际浓度( 皿o l d m 钙的相对原于质量 m 试样的质置( g ) 分析结果如表2 1 ： 表21 1 - 酮异己酸钙的钙含量测定 本法为问接测定* 酮异己酸钙的含量。通过谱图证实产品为甜酮异己酸钙，再把c 1 - 的含 量降到2 0 0 p p m 以下，然后通过测定钙的含量即可获得珏- 酮异己酸钙的纯度( 如表2 。1 ) 。 ( 4 ) p 酮异己酸 1 i r ( o r 压片) 谱图及分析： 3 2 9 7 7 ( c e 。1 ) 为羧酸的枷的伸缩振动；1 6 9 0 ( e r a l ) 为羧酸的c = o 的伸缩振 动：2 9 5 8 3 ( e f t l ) ，2 8 7 1 ，5 ( c m 1 ) 为c l - , c m 的伸缩振动：1 7 2 6 0 ( c m - 1 ) 为c = o 的伸缩振 动( 附图7 ) 2 1 h n h m6 ( c d c l 0 ：0 8 9 - 0 9 4 ( m ，6 h ，2 c 陆) ；2 0 9 - 2 1 9 如，1 1 1 c a ) ；2 7 1 _ 2 7 4 ( m 2 h ，c 吼) ：g 5 3 ( s ，埘，c o o h ) ，( 附图8 ) 化学位移08 9 附近为2 个c 地的6 个h 的特征峰，受到邻位田的影响裂解为多重峰； 化学位移2 0 9 附近为c h 的1 个h 的特征峰，受到邻位c i 。的影响裂解为多重峰i 化学位移 2 7 1 附近为铡。的2 个h 的特征峰，受到邻位c i i 影响裂解为多重峰：化学位移9 5 3 为0 0 0 h 的h 的吸收峰。 3 从高教液相图谱( 附图9 ) 上可得到样品中旷酮异己酸的含量为9 3 2 册，国岁 的同 种产品有9 0 和9 5 两种规格，符合相关工业化要求。 2 3 3 2 合成异亚丁基海因的影响因素 1 反应物摩尔配比 1 0 东南大学硕士学位论文 拿 辟 菩 1 ：l0i ：1 2i ：l 1 ：16i ：i8i 盘0 图2 1 反应物摩尔配比对中间体收率的影响 图2 1 描述了固定其它反应条件下，反应物摩尔比对异亚丁基海因收率的影响。由于异 丁醛易挥发，为了保证异丁醛与海因能够完全反应。异丁醛需要过量，而异丁醛过量过多会 造成浪费，因此，要将物料摩尔比选在一个比较合适的范围内。海因与异丁醛发生反应的化 学计量关系为n ( 海因) ：n ( 异丁醛) = 1 0 0 ：1 0 0 。由图2 1 可见随着物料摩尔比n ( 海因) ：n ( 异丁醛) 的增大，产物收率逐渐上升，当物料摩尔比小1 0 0 ：1 3 0 时，产物收率基本平稳， 考虑到生产成本，最终采用i 0 0 ：1 3 0 为最佳反应物摩尔比。 2 异丁醛加入方式 图2 2 描述了在固定其它反应条件( n ( 海因) ：n ( 异丁醛) ；n ( 删c m ) = 1 0 0 ：1 3 0 ：o 8 0 ，反 应8 小时，反应温度9 0 ) 异丁醛( o 1 3 t 0 0 1 ) 滴加时间对异亚丁基海因收率的影响。由图2 2 可以看出一次性加入异丁醛，收率很低，改为滴加后，异亚丁基海因收率提高，达到1 5 小 时后收率基本保持平稳。这是由于在异亚丁基海困的合成中异丁醛在碱性条件下易发生自 身的缩合反应，影响收率，通过滴加方式，使得异丁醛与海因充分反应，减少自身反应而 提高收率。因此采用1 5 小时滴加异丁醛( 0 1 3 m 0 1 ) 。 时间( h ) 圈2 2 异丁醛滴加时同 3 催化剂的选择 异亚丁基海因的合成中，酸和碱均可以作为羟醛缩合反应的催化剂，最常用的催化剂是 无机碱类，如氢氧化钠、氢氧化钾等。但有些醛或酮对强碱很敏感，如醛遇到强碱可以发生 末南大学硕士学位论文 聚合，因此该反应不宜使用强碱必须选择中等碱性的碱作催化剂，, - j - 用作催化剂的碱类物 质如下： ( 1 ) 碳酸钠，醋酸钠、磷酸钠等无机碱。 ( 2 ) 仲胺，伯胺，三乙胺、四氢吡啶、氨基酸等有机碱。 综合反应条件、成本以及后处理的难易程度等各方面考虑，本步合成异亚丁基海因的反 应采用的倦化剂为碳酸氢钾。固定其他反应条件即反应物摩尔比( i 0 0 ：1 3 0 ) 、反应温度9 0 、反应时间8 h ，对乙醇胺、碳酸氢钾、三乙胺等三个碱催化剂进行了比较。如表2 2 ，选 择碳酸氢钾最适合本实验。 表2 2 催化剂对异亚丁基海因收率的影响 4 催化剂的用量 由于异亚丁基海因在碱性环境下有一定的溶解度，碳酸氢钾为碱性物质，故其用量对反 应有一定的影响。用量过多。后处理调p h 要使用大量的酸并且浪费酬o 嘎：用量过少，影响 反应速率及产物的得率。图2 3 描述了固定其它反应条件下，催化剂的用量对异距丁基海因 收率的影响。由图2 3 可咀看出，n ( 海因) ；n ( 碳酸氢钾) 为1 0 0 ：0 8 0 时异亚丁基海因 收率晟高，因此，确定n ( 海因) ：n ( 碳酸氢钾) 为1 0 0 ：0 8 0 为最佳摩尔比。 5 反应温度 v 替 掣 ：0 ，5l ：仉71 ：0 9l ：1 1 l ：1 3t ：1 5 n ( 海因) 1 1 ( 碳酸氢钾) 田23 催化剂用量的影响 图2 4 描述了固定其它反应条件( n ( 海园) ；n ( 异丁醛) ：n ( 碳酸氢钾) = 1 0 0 ：1 3 0 ：0 8 0 ， 反应8 小时) 反应温度对异亚丁基海因收率的影响。从图可以看出反应温度达到9 0 时收率 最高。由于在本步反应中，随着反应温度的升高，反应物分予运动加快，增加了反应速度， 使反应更趋于彻底，但温度过高，冷凝管出现大量白色固体h 删椭a ，为海因环分解而造成的， 所以反应温度超过9 0 后收率会有所降低。确定9 0 c 为最佳反应温度。 东南大学硬士学位论文 7 09 0l e di i 01 2 0 反应温度( ) 配4 反应温度对投率的影响 表2 3 描述了升温速度对异亚丁基海因收率的影响，可以看出1 5 小时达到9 0 ( 2 收率最 高，由于异丁醛的沸点是6 4 c ，因此反应过程中反应液上升到9 0 2 3 需要定的时间，升温速 度对异亚丁基海因收率有一定的影响，升温速度过快，异丁醛还未与海因完全反应，就发生 了自身缩合反应，升温速度过慢，影响反应效率。通过表2 3 可以看出l5 小时升到9 0 ( 2 为 最佳升温速度。 表2 3 升温速度对收牢的影响 反应液升至9 0 所用的时间 l h1 5h2 h4 h 产率( )7 3 ，8 8 8 1 2 3 8 1 2 6 8 l5 9 6 反应时问的影响 耍得到较高收率的产物，一定的反应时问是必要的。反应时间太短反应不完全。固定 其他反应条件，分别选择时间为3 、5 、8 、1 0 、1 2 小时内变化，进行实验，根据异亚丁基海 因的收率作图，结果如图2 5 ： 1 0 0 8 0 霍 蒋6 0 掣 如 2 0 24681 0 1 2 反应时闻( h ) 圈乞5 反应时问对中问体收率的影响 由图2 5 可以看出反应时同为8 小时收率最高，反应时间超过8 小时后产物收率没有提 高，反而有所下降可能是异亚丁基海因分解所至考虑工业化效率，选择反应时间为8 小 时 1 3 东南大学硬士学位论文 7 反应后p h 的调节 反应结束后，用稀也s0 调p h - 3 使异亚丁基海囚能够完全从反应液中析出，以提高产 率，为了研究硼值对异亚丁基海因收率及纯度的影响，分别将p h 调为2 、3 、4 、6 进行实验， 结果如表2 4 ，结果表明，反应结束后用稀l t , s o 将p l j 调节为3 时教果最好，异亚丙基海因的 收率及品质都最高。 表2 4p h 值的影响对异亚丙基海因收率及纯度的影响 p h收率( )颜色熔点 2 5 9 0 3 粉红 1 1 0 一1 2 0 3 8 1 3 9白色1 2 0 一1 2 2 4 8 0 1 0白色1 2 0 - 1 2 2 67 7 3 3 白色1 2 2 部分未熔 2 3 3 3 合成a _ 酮异己酸盐的影响因素 1 水解时问 异亚丁基海因与氢氧化钠进行水解，反应时间对反应影响很大，反应时间太短会使反应 不完全，反应时问太长，影响水解效率。为了研究反应时间对产品收率的影响，固定其他反应条 件，分别将反应时问设定在1 、1 5 、2 、3 小时，实验结果如图2 ，6 ： 舯 拿 茎7 0 捌 5 0 反哑婀 醣6 反应咄研捌确郸舀嫱蜘 4 霉 爵 善 捌 锰 睡 反应温度( 图2 7 反应温度肘术解收事的影响 由圈2 6 可以看出，在2 小时之后反应基本完全，为提