（应用化学专业论文）β内酰胺类抗生素中间体的合成.pdf

浙江大学硕士学位论文 摘要 d 内酰胺类抗生素是一类以p 内酰胺四元环为母体结构的抗生素物质，因其 具有强烈的抑菌作用从而在抗感染临床应用上具有极其重要的意义。近年来，由 于抗生素的广泛使用而出现了大量的抗菌物质，对于抗生素的合成及其结构的改 进迫在眉睫。 p 内酰胺是合成b 内酰胺类抗生素的重要中间体，本文主要探讨了p 内酰胺 的合成路线，重点解决了合成p 内酰胺所需中间体2 苯甲酰胺甲基3 酮基丁酸 甲酯的合成问题，打通了以苯甲酰胺为起始原料制备b 内酰胺的途径。 以苯甲酰胺为原料，依次通过酰胺基的羟甲基化反应、氯取代反应及b 一酮 酸酯的亚甲基c 烷化反应可合成2 苯甲酰胺甲基3 酮基丁酸甲酯。本文从各反 应主副产物的结构性质入手，分析了各副反应发生的原因及可能的影响因素，进 而优化了各实验条件，三步反应收率依次为9 0 4 、8 4 3 、6 0 5 。 该合成路线原料廉价易得，工艺操作简便，环境友好，具有较高的工业应用 价值，为进一步合成b 内酰胺及其衍生物提供了重要的中间体。 关键词：p 内酰胺羟甲基化卤素亲核取代c 一烷化2 苯甲酰胺甲基3 酮基 丁酸甲酯 浙江人学硕士学位论文 a b s t r a c t 肛l a c t a l l l 锄t i b i o t i c si sal ( i n do fa n t i b i o t i c sc o n t a j m n gp l a c t a i n 也a s e ds t r i l c t u r e 飘蟛yh a v eg r e a ts i 鲥是e a n e ei 魏e l i 正e a l 雒 p l i e a 主主nd u e 幻像e i fs 镪d 娃g 雒t 逊a c 谂r i 越 e 腩c t ，i l lr e c e n ty e a r s ，b e c a u s et h e 、 ，i d e s p 陀a du s eo fa n t i b i o t i c sh a sr a i s e dt h ed m g r c s i s t a n c eo fb a c l e f i i ti s 掰g e n t oi l e v e l o pt h es y n 穗e s i so fn e w a n t i 弑o t i e s 。 t h j sp a p e ri sf o c u s e do nt 1 1 e s y n t l l e s i so fm e m y l2 - ( b e n 姗i d o m e t h y l ) - 3 _ o x 曲u l a n o 蹴，氇em a 主ni n t e m e d i 蹴d u f i n g 也es y 醢h e s i so f 一l a c t 锄，w h i c hi sa 薹l 沛p o r t a l l ti n t e 衄e d i a t ei nt h es y l l t l l s i so fp l a c 觚锄t i b i o t i c s an e ws y n t h e t i cr o u t e w 鹪 d c w 蛔p e d ：s 掇r t i n gf 赫mb e n z a m i d e ，v i a 玛掀y m e 壤a n a t i 锄，h l o g e n n u c l e o p l l i l i cs u b s t i t u t i o n ，a i l dc a u 哕l a t i o nt 0g c tm e t l l y l2 一( b e l l z 锄i d o m e t l l y l ) 一3 帕x o b 憾嫩o a 把。b ya n a l y z i n g 氇es t r 黼妇i e sa n dp r o p e f t i e so ft h ep r o d u c t s 勰dt 量l e b y p 珧t si ne a c hs t 印，t l l ep o s s i b l ef - a c t o r st h a ti n n u e n c e 也es i d er e a c t i o n s 、e r e d i s c u s s e d f 耐h e 熊。聆，龇e x p e r 主m 蹦t a le o n d 主t i o n sw e 糯o p t i m 溉d 。豫ey i e l d so f t h ct i l f e e - s t e pr e a c t i o n 、v e r e9 0 4 ，8 4 3 ，a l l d6 0 5 ，r e s p c c t i v e l 弘 曩l i sp 即啜h a sd i s c u s s e dan e wm e t h o dt os y n t h e s i z et b ei n t e r m e d i a 佬f o r 乏h e f 时t h e rr e a c t i o n st og i v ep l a c 觚a l l di t sd e r i v a t i v e s 。1 l l i sr o u t es h o w s g r e a ti n d u s t r i a l v a 重u es i n c ei ti se n v i r o 衄e n 翻l y 箍e n d l y ，l o w c o s ta n du s 盼黼e n d l y l ( e yw o r d s ： p a c t a m ，h y d r o x y m e t a t i o n ，h a l o g e nn u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o n ， c - a l k y l a t i o n ，m e t l l y l2 - ( b e n z a m i d o m e t h y l ) 一3 一o x o b u t a n o a t e l l 浙江大学硕上学位论文 1 1 绪论 第一章前言 感染性疾病是目前临床上最为常见的一类疾病，几乎涉及临床所有专科，也 是引起患者死亡的最常见原因之一。在所有供临床使用的药物中，抗感染药物是 一组数量最大、种类最多、发展最快的药物。据统计，抗感染类药物的销售额占 世界药品销售额的1 5 左右，仅次于心血管类药物。 p 内酰胺类抗生素是一类以p 内酰胺四元环为母体结构的抗生素，在抗感染 临床应用上具有极其重要的意义。这些抗生素大部分具有强烈的抑菌作用，其机 制主要是干扰细菌细胞壁的合成，从而抑制甚至杀死细菌。哺乳动物的细胞是没 有细胞壁的，所以对动物体基本上无影响。青霉素类及头孢菌素都是高效、低毒 的抗生素。但是，随着这些抗生素的广泛使用，某些细菌相应产生了p 内酰胺酶， 这类酶的释放能破坏内酰胺环而使抗生素钝化，这就需要改变抗生素的化学结 构，或增加其空间阻碍效应，以保护b 内酰胺环。 近年来，p 内酰胺类抗生素研究获得了一定进展。自1 9 9 0 年至今，各国首 次投放市场的p 内酰胺类抗生素共1 8 种，其中有头孢菌素1 4 种，碳青霉烯2 种，青霉烯1 种与p 内酰胺类抑制剂复合剂1 种，还有一批颇具特色的新品种正 在研究开发中。主要研究方向有：( 1 ) 头孢菌素类抗生素；( 2 ) 碳青霉烯类抗生 素；( 3 ) 青霉烯类抗生素；( 4 ) p 内酰胺酶抑制剂的复合剂；( 5 ) d 内酰胺增强 剂的研究；( 6 ) 具有双重作用的p 内酰胺探索；( 7 ) 具有抗细菌作用以外的活性 物质探索抗真菌抗生素。 p 内酰胺是源于3 氨基丙酸的四元环内酰胺【l 】。此类化合物由s t a u d i n g e r 在 1 9 0 7 年首次合成。1 9 2 9 年f l e m i n g 发现了青霉素，抗菌活性极强，药理试验研 究表明内酰胺结构是其药效团，引起人们对d 内酰胺结构的高度重视，七十年代 就已有几篇关于p 一内酰胺合成研究的文献综述【2 1 。但随着临床的广泛应用，细菌 对青霉素耐药性也愈来愈明显，随后有机化学家们合成发展了一些具有特殊抗 抗菌活性的p 内酰胺类抗生素。尤其近年来p 内酰胺在氨基酸、生物碱及其他 天然和非天然活性物合成方面被越来越广泛地应用。 浙江人学硕士学位论文 1 2 研究工作 p 内酰胺是p 内酰胺类抗生素的母体，相关信息如下： c a s 号：1 2 0 2 3 6 2 8 - 4 绝对立体构型：r o t a t i o n ( + ) 分子式：c 5 h 9 n 0 2 c a 索引命名：2 - a z e t i d i n o n e ，3 - ( 1r ) 1 - h y d r o x y e t h y l 】一， ( 3 s ) 一( 9 c i ) 中文名称：( 3 s ) 3 - 【( r ) 1 羟乙基】- 2 氮杂环丁酮 p 内酰胺还有一个重要的衍生物，如下所示： c a s 号：7 6 8 5 5 6 9 1 绝对立体构型：r o t a t i o n ( + ) 分子式：c 1 3 h 2 5 n 0 4 s i c a 索引命名：2 一a z e t i d i n o n e 4 - ( a c e t y l o x y ) - 3 - 【( 1r ) - 1 一 ( 1 ，1 - d i m e t h y l e t h y l ) - d i r l l e t h y l s i l y l 】o x y 】e t l l y l 】- ，( 3 r 4 r ) 一( 9 c i ) t b d m s o o h h o a c 中文名称：( 3 心4 r ) 一3 - ( r ) - 1 ( 叔丁基二甲基硅氧) 乙基】4 乙酰氧基2 氮杂 环丁酮 该衍生物可由( 3 s ) - 3 一 ( r ) 1 羟乙基】2 氮杂环丁酮( p 内酰胺) 经两步反应合 成，且收率在8 0 以上。反应路线如下【3 j ： o ht b d m s ot b d m s o h t b d m s c i i m i d a z o i e ( 3 r 4 r ) 一3 一 ( r ) - l - ( 叔丁基二甲基硅氧) 乙基】4 乙酰氧2 氮杂环丁酮作为合成 p 内酰胺类抗生素的重要中间体，已经广泛受到关注。本文旨在对大量文献进行 研究分析的基础上，对各种合成方法、路线及所用原料进行筛选、归纳、总结、 分析后，找出其优劣所在，探索出一条成本低廉、路线简便、操作较为简单的合 成路线，并在实验过程中不断改进，完善。 一h 浙江人学硕士学位论文 第二章文献综述 2 1 抗生素简介【4 】 2 1 1 抗生素时代的开创 19 2 9 年英国的a f l e m i n g 发现了在含有金黄色葡萄球菌的培养基平板上污 染了青霉菌后，在青霉菌菌落周围细菌不能生长的现象。他把这个青霉菌分离出 来并加以培养，发现其培养液能抑制多种细菌生长，且经动物试验没有毒性。他 根据产生菌p e n i c i l l i u m 的名字把其中的活性成分命名为p e m c i l l i n ( 青霉素) 。虽 然f l e m i n g 没有分离出这个抗菌物质，但提出了将它用于化学疗法的可能性。1 0 年后，英国的a c h a i n 和f l o r e y 经过进一步研究将青霉素制为成品用于临床， 证明了它是一个有效的抗菌物质。在第二次世界大战中，为了治疗战场上的细菌 感染，美国政府于1 9 4 1 年邀请了c h a i n 和f l o r e y 到美国帮助开发青霉素的生产。 经过与美国制药公司的共同努力，建立了适合于工业应用的深层发酵技术；采用 x 射线照射方法诱变菌种提高其产生青霉素的能力；使用玉米浆培养基进行发 酵，从而获得青霉素工业生产的成功，从此开创了药物发展史上的抗生素时代。 2 1 2 抗生素发展的黄金时代 在青霉素、链霉素开发成药品用于临床之后，由放线菌中寻找抗生素的工作 受到了广泛的重视，从而陆续发现了众多的抗生素品种，其中不少用于临床。由 此形成了一个抗生素发展的黄金时代。 1 抗菌抗生素的发展 除了以青霉素、头孢菌素为代表的p 内酰胺类抗生素外，氨基糖苷类是抗细 菌抗生素中一大门类，其代表品种有：1 9 4 3 年由s a w 酞s m a i l 发现的对革兰氏 阳性、革兰氏阴性菌及耐酸菌都有良好活性的链霉素，1 9 5 7 年由梅泽滨夫发现 的对耐药菌有效的卡那霉素，1 9 6 3 年由w 色i i l s t e i n 发现的毒性较小的庆大霉素等 等；在链霉素被发现之后，1 9 4 8 年d u g g e r 发现了第一个可供口服的抗生素品种 金霉素，这标志着四环类抗生素的诞生，以后又陆续得到了土霉素及毒性较 浙江大学硕士学位论文 低的四环素；在1 9 5 2 年，m c g u i r e 发现了第一个有临床应用价值的大环内酯抗 生素红霉素，由于它具有广谱、可供口服等优点而广泛使用；在大环内酯类 抗生素中，还陆续诞生了吉他霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等临床药物；1 9 5 7 年 s e i l s i 发现了安莎环类抗生素的第一个成员利福霉素，后来在利福霉素基础 上经结构改造得到的利福平成为治疗结核病的有效药物；除此之外，还发现并开 发了林可霉素类抗生素。以上类别的抗细菌抗生素都是由放线菌产生的，此外放 线菌还产生有抗真菌作用的抗生素品种，如可供口服的制霉菌素、用于注射的两 性霉素b 等等。目前，临床使用的抗生素品种中有8 0 来自放线菌。由此可见， 放线菌在抗生素的发展历史上占有极重要的地位。另一大类肽类抗生素，则 主要来源于细菌，其中有多粘菌素、杆菌肽、替考拉宁、万古霉素等。 2 抗病毒、抗肿瘤及抗虫抗生素的发展 在大量的抗菌抗生素发现开发的同时，有效的抗病毒、抗肿瘤、抗虫抗生素 的筛选开发也引起了相当的重视。然而在抗病毒方面，虽然人们作了长期不懈的 努力，但到目前为止尚未能得到一个理想的临床用抗生素。在抗肿瘤领域中，放 线菌素d 首先被开发用于临床，此后分别于5 0 、6 0 年代开发的丝裂霉素c 、博 来霉素、阿霉素作为主要品种，目前在肿瘤化疗中起着极其重要的作用。抗虫抗 生素中被开发出来的主要品种是含多醚结构的莫能星和沙利霉素，它们作为抗鸡 球虫药及饲料添加剂被大量使用；还有在1 9 7 9 年被发现的对各种家畜寄生虫病 有效的阿维菌素( a v e n n e c t i n ) 等等。 2 1 3 半合成抗生素的发展 抗生素发展到了6 0 年代后，开始进入半合成抗生素时代。1 9 5 9 年英国的 c h a j n 利用大肠杆菌酰胺酶裂解青霉素g 制成了6 氨基青霉烷酸( 6 一a p a ) ，同 年英国b e e c h 锄公司从6 a p a 合成了苯乙青霉素，然后又合成了耐青霉素酶的 甲氧西林，接着合成了耐酶、可口服和注射的苯唑西林和抗菌谱广的氨苄西林， 使之广泛应用于临床，从此半合成抗生素诞生了。而真正将半合成抗生素推向黄 金时期的是半合成头孢菌素。6 0 年代在半合成青霉素发展的启发下，g l a n x o 公 司从低活性的头孢菌素c 经化学裂解得到7 氨基头孢烷酸( 7 a c a ) 母核，从 此半合成头孢菌素的工作开始活跃起来，先后半合成了如头孢噻吩( c e 脚o m i n ) 、 浙江大学硕士学位论义 头孢唑林( c e 钇0 1 i n ) ( 被称为第一代) 和头孢噻肟( c e f o t a ) 【i m e ) 、头孢他啶 ( e e | l 超i d 弧e ) ( 被称为第三代) 等许多抗菌活性较强的头孢菌素。还从青霉素g 经化学扩环闭环等系列反应后制成7 氨基去乙酰基头孢烷酸( 7 a d c a ) ，再 塞此母核半合成了可供墨服的头孢氨苄、头孢克洛等头孢类药物。由于头孢菌素 母核比青霉素母核可供化学修饰的部位多，且对青霉素酶稳定，因此半合成头孢 蘩素的工作吃半合成青霉素更为活跃。铁第一代头孢菌素发展到第三代头孢菌素 已上市得以临床使用的超过4 0 种。 在改选青霉素、头孢菌素化学结构的同时，对其它类型抗生素的结构改造工 作也在进行并取得了成效。如四环类中、从土霉素和去甲基金霉素( 地美环素) 分别经结构改造后褥到的产物去氧土霉素多蹰坯素) 和二甲胺霹环素( 米诺环 素) 均比其母体化合物活性强；氨基糖苷类中的卡那霉索经化学修饰后得到了阿 米卡星( 丁胺卡那霉素) 和异帕米星( i s e p 髓l i e i 曩) 。另外，对大环内蘸类品种熬 结构改造工作也开始活跃起来，已开发用于临床的有氮红霉素( a z i t h r o m y c h l ) 、 罗红母素( 羚x i l h 约熬y c i 珏) 、甲红霉素( e l 撕魏燃y e 遮) 等。及半合成抗生素发震 趋势来看，几乎每一个天然抗生素生产出来之后，为了提高其疗效，降低毒副作 耀面进行结构改造融成为新药开发的一个重要途径。 2 。l 。4 抗生素分类 抗生素有几种分类方法：一种是以化学结构类别进行分类，一种是以抗生素 的作用机制为根据的分类，还有一种是根据其抗生对象来分类。现在一般以化学 结构分类法使用较多。 按化学结构分类：这种分类法以g a 仃o d 、l 狮b e r t 和0 g m d y 的方法为基础， 可分为以下几类。 a p 内酰胺类抗生素这是一类在分子中具有p 内酰胺环结构的化合物，目 前临床上使用最多。多内酰胺类抗生素中一般还分为3 个类别，即青霉素类、头 孢菌素类以及非典型p 内酰胺抗生素，其中非典型p 内酰胺抗生素中般又包 括氧杂青霉烷、青霉烯、碳杂青霉烯，氧头孢烯、碳头孢烯、单环内酰胺等几 个系列。 b 氨基糖苷类抗生素这类抗生素在分子内具有环己多醇以耱昔键与氨基 浙江大学硕十学位论文 糖相结合的结构特征，结合的氨基糖一般为2 4 个。根据b e f d y 的建议，按分 子中环己醇衍生物的结构及被取代的方式又将这类抗生素进一步分为5 个小类： 链霉胺衍生物、2 去氧链霉胺衍生物( 其中又含4 ，5 双取代衍生物、4 ，6 。双取代 衍生物和单取代衍生物等系列) 、肌醇，胍醇胺衍生物、其它环己醇衍生物和氨基 己醇衍生物。 c 。四环类抗尘素这类抗生素的结构特征是分子中含并四苯骨架。属于此 类的抗生索有金霉素、土霉素、四环素等，它们之间的差别仅在于四环结构中的 5 。6 ，7 一位取代基的不溺瑟已。 d 大环内酯类抗生素这一类的结构特征是分子中具有十二元、十四元或 十六元大肉酯环作为营元与中性糖或氦基糖以糖营键相结合。 e 肽类抗生素其中还可分为丝状肽和环状肽抗生素。 安莎环类抗生素冀分子是由一个脂肪链两端连接一个芳香核的蘸令不 相邻位里的碳而构成典型的提桶状结构。根据芳香核的不同，又可分为苯安莎霉 素族和萘安莎霉素族。 g 多烯类抗生索其分子中含有3 7 个共轭双健的大环内艄结构，具抗真 菌作用；搬据双键数鹜再分为三烯族、露烯族、五烯族、六烯族、七烯族大环内 酯抗生素。 h 。多醚类抗生素这类的分子中其有许多环状醚链结构，有抗球虫的作用， 其中还分为饱和多醚和不饱和多醚抗生素。 i 蒽环类抗生素这类的结构持征是由苯并蒽醌与不同的糖逶过糖瞢键相 连，通常具有抗肿瘤活性。其中还可分为r h o d o m y c i n ( 紫红霉素) 族、 e i 糕e 曲i e 珏a c l a c i 撒y e i n ( 阿克拉霉素) 族、d a u 抛m y c 赫( 柔红霉素) 一醚蠢潮y c 遗 ( 阿霉素) 族及n o g a l 锄y c i n ( 诺加霉素) 一a r u g o m y c i n 族。 j 核瞢类抗生素这是一类分子中由一令杂环碱基与糖相结合的抗生素。具 有抗病毒抗肿瘤活性，还可分为c c 核苷及n c 核苷抗生素。 以上是根据纯学结构分瑰的抗生素类别。微生物产生的物质是多种多样的， 在结构上不能被包括在以上类别中的抗生素还有很多，如目前或曾经在临床上使 用的氯霉素、磷霉素、薪生霉素、灰黄霉素、丝裂霉素、阿维菌素，等等。 浙江大学硕士学位论文 2 2p 内酰胺类抗生素简介 2 2 1 概述 p 一内酰胺类抗生素是发展最早、临床应用最广、品种数量最多和近年研究最 活跃的一类抗生素，包括天然青霉素、半合成青霉素、天然头孢菌素、半合成头 孢菌素以及一些新型的p 内酰胺类。它们结构上的共同特点是都含有一个p 一内 酰胺环( 图2 1 ) 。 青霉烷 青霉烯 r 单环内酰胺 s 0 3 h 氧杂青霉烯 r c o o hc o o h 头孢烯碳杂头孢烯 图2 1现有的p 内酰胺类抗生素的化学结构分类 天然青霉素是由青霉菌属( p e n i c i l l i u i l l ) 产生的一族抗细菌剂。它们具有一 个共同的d 内酰胺并噻唑烷( 青霉烷) 的结构。n 酰基侧链可有许多变化，但 限于低分子脂肪链和芳香链。天然的头孢菌素主要由顶孢菌属头孢子菌属 ( a c r e i n o m u “c e p h a l o s p o r i u m ) 和链霉菌属( s t r e p t o m y c e ss p p ) 产生的抗细菌 剂。它们具有一个共同的p 内酰胺并双氢噻嗪( 头孢烯) 的双环结构。 丫。 r 丫。 r v 。 r 丫。 r 浙江大学硕士学位论文 半合成青霉素和半合成头孢菌素是以6 氨基青霉烷酸( 6 蝴i n o p e i 虹c i l l a i l i c ， 6 触礁) 和7 氨基头孢烷酸( 7 a m i e h a l o s o 溅畦c ，弘a c a ) 为母核的优合物。 青霉素、头孢菌素及其半合成品种是p 内酰胺类抗生素中最重要的成员，称为“典 型盼争内酰薮类抗生素”，西前已有数以千计的衍生物，临床上应用的也有数十 种。1 9 7 6 年以后发现了一些具有特殊母核的p 内酰胺抗生素，称为“非典型p 内酰胺抗生素”。 2 2 。2 分类 在临床上疗效显著的非典型的b 内酰胺类抗生素目前有3 类： ( 1 ) 青霉素类型 a 氧青霉烷类( o x a p e n 撇s ) 这类主要由链霉菌( s t r c p t o m y c e ss p p ) 产生，唯一的重要成员为克拉维酸 ( c l a l a l l i ca c i d ) 。此化合物抗菌活力有限，但它是一个很强的b 内酰胺酶抑制 剂。临床上与半合成青霉素联合应用，可抗耐药菌。天然存在的其它氧青霉烷类 化合物，在环连接处有相反手性结构者，无抗细菌活力，但有一定的抗真菌活力。 b 青霉烯类( p e n e m s ) 此类上临床最早的是碳青霉烯类( c a r b a p e n e m s ) 。橄榄色链霉素 ( s t r e p t o m y c e so l i v a c e u s ) 能产生具有p - 内酰胺酶抑制作用的化合物，其结构特 点是分子内含有一个碳杂青霉烯核。这种新型母核的橄榄酸( o l i v a l l i ca c i d ) 族 化合物，不单是强的p 内酰胺酶抑制剂，而且有很高的抗菌活力和广阔的抗菌谱。 硫霉素( t l l i e n a m y c i n ) 和贬胺硫霉素( i m i 辫n e m ) 是这类中盼瞬个重要药物。 硫霉素不稳定，在体内极易被分解。距胺硫霉素是硫霉索的亚胺衍生物，其稳定 性及活力均优于母体化合物，但在体内仍易被。跨二肽酶分解，临床上与肾二肽酶 抑制剂( c i l a s 倒n ) 合用。 ( 2 ) 头孢菌素类型 扎氧头孢烯类( o x a c e p h e m s ) 第一个出现的楚拉氧头孢( 1 毖瞄o x e m 蜮a l a t a m ) ，系由青霉素扩环丽褥， 它与头孢菌素结构上得差别，在于母核上1 位硫被氧取代，7 位上多一个甲氧基， 结构上的特点使它具有许多优越性。1 9 8 6 年上市的第二个衍生物氟氧头孢 浙江大学硕上学位论文 ( f l o m o x e f l u m 赫n ) 性能更优于前者。 b 。碳头孢烯类( e 8 曲a c e p k m s ) 是头孢菌素的1 位硫被碳取代，此类研究的重点是发展口服品种。1 9 8 9 年 在霞本上市的l o 凇蠹醅f 即属此类。 ( 3 ) 单环p 内酰胺类 其结构特点是母核不含双环焉只禽一个单环8 内酰胺。这类化合物是出细菌 产生的，而前述的双环p 内酰胺类都是由霉菌属或放线菌属产生。1 9 7 6 年从诺 卡氏蓥( n 蕊遮戚勤鼬i s ) 发酵液中发现单环一内酰胺抗生素诺卡菌素a ( n o c a r d i c i na ) 。1 9 8 1 年从嗜酸假单孢菌( p s a c i d o p m l a ) 培养液中分离出一个 薪的多内酰胺类抗生素磺酰胺菌素( s 遁如骝e 遗) 。它对革兰氏阴性菌有效， 对革兰氏阳性菌作用较弱。磺酰胺菌素的发现，使人们注意到可从细菌中找寻d 内醮胺类抗生素。通过一系列筛选，从c k o m o b a c 耙基憾v i o l 鑫c e 鼬，a g 羚b 钯蠢翻耋 r a d i o b a c t e r 等细菌中获得了一族含有单环p 内酰胺的化合物单菌胺素 ( m 醣o b 越纨璐) 。其抗菌活力虽低，儇对多内酰胺酶高度稳定。通过了大量衍 生物的研究，获得了一个新的化合物氨曲南( a z t r e o n 锄) 。它对革兰氏阴性 蘸活力强，对内酰胺酶极为稳定，但对革兰氏阳性蓥和厌氧蓥作焉差。它作为 此类中第一个临床有效药物已于1 9 8 4 年上市。 这些抗生素大部分具有强烈鹩抑菌作用，其机制主要是干扰细菌细胞壁的合 成，从而抑制甚至杀死细菌。哺乳动物的细胞是没有细胞壁的，所以对动物体基 本上无影响。青霉素类及头孢菌素都是高效、低毒的抗生素。但是，随着这些抗 生素的广泛使用，某些细菌相应产生了p 内酰胺酶，这类酶的释放能破坏内酰胺 环丽使抗生素钝化，这就需要改变抗生素的化学结构，或增加其空闻阻碍效应， 以保护b 。内酰胺环，同时也为了扩大制菌谱等目的而制得一系列衍生物。 多内酰胺抗生素在临床主占有重要的地位，是所有抗生素中毒性最低者，一 般没有毒性反应，最常见的不良反应为过敏反应，包括皮肤、呼吸道和血液反应， 有过敏史者不能使用此类药物。 2 。3 内酰胺的合成方法 争内酰胺是合成内酰胺类抗生素的重要中闻体，迄今文献报道构建内酰 浙江大学硕上学位论文 胺环的方法主要有环加成反应和分子内环化反应两大类1 1 。 2 3 1 环加成反应 1 烯酮亚胺环加成 烯酮亚胺环加成( s t a u d i i l g e r 反应) 【5 1 是合成p 内酰胺最经典也是最有效的 方法之一。其反应机理如图2 2 所示： 刚飞弋+ r n r 。一 r 3r 3 图2 2 s t a l u d i n g e r 反应机理 一般而言，经典的s t a u d i n g e r 反应是将酰氯在较温和的碱性条件下( 例如 e t 3 n ) 转化成烯酮后直接与醛酮亚胺( s c h i f f 碱) 反应产生相应的p 内酰胺，而 且所用酰氯的0 【位往往有n 、s 、o 、卤素、芳基及烯基等活化基团，而用非活 化脂肪族酰氯来合成p 内酰胺的报道较少。多数情况下反应在低温条件下进行， 所得产物往往是顺式构型，但也有相当部分反应得反式产物或混合物。尽管有许 多报道解释反应的立体选择性，但实际上影响因素很复杂，往往与亚胺和烯酮前 体的结构、试剂加入顺序、溶剂及所用的碱等诸多条件有关。 2 酯烯醇化物亚胺环加成 酯烯醇化物与亚胺加成是构建p 内酰胺环的另一有效的方法。1 9 8 0 年 b e r 曲r e i t e r 等首先通过此法制得如下产物，收率为3 5 9 5 。 p h c h ( c h 3 ) c o o e t h 3 c o e t 在随后的十几年对该反应的机理研究及实践应用均获得迅速发展，出现多篇 浙江大学硕士学位论文 关于该反应类型的文献综述报道。缩合反应通常是由酯的烯醇化锂、铝、锌等金 属原子与亚胺的氮原子相配合，此步为可逆反应。然后再闭环形成p 内酰胺，这 一步是不可逆的( 如图2 3 所示) 。 r n = 0 r 1 产物 r 4 r 3 r ，) = 咖 1 k m n 0 4 至：堂堂虫- 8 1 1 3 1 0 1 ：1a t c 一4 n - 8 3 h 该反应路线以手性( s ) 3 羟基丁酸乙酯为原料，合成过程成本较高，且反应 中使用不稳定的锂盐及一些有毒试剂，如：四氧化锇，乙酸铅等，难以适应大规 模生产。 3 其他环加成反应 除了上述两种重要方法外，烯烃与异氰酸酯间的环加成也是较重要的方法。 加成是在气相中经【兀2 s + ( 兀2 s + 兀2 s ) 协同反应机制进行，有时也在溶液中进行。如 烯烃有给电子基或异氰酸酯有拉电子基取代反应易进行。此外溶剂可能影响反应 的协同性，有时可能使协同反应变成两步反应，使立体选择性降低。 c 6 c e h s c h = = c h c e h s + c s 。n = = c = = 。尘堕2 队 c 6 h 5 有机金属化学的发展使人们发现利用有机金属试剂可以控制反应的活性及 立体和对映选择性。鉴于此种认识，化学家们发展了一些金属介导的p 内酰胺合 成方法，其中较成熟的有金属卡宾和亚胺加成及吖啶的羰基化反应。这两种方法 立娜 卧 浙江大学硕士学位论文 的最突出的特点是可以允许反应物结构多样性且反应在较温和的条件下获得较 高产率，但需用的金属有机试剂可能毒性较大( 如n i ( c o ) 4 等) 。 r = = n 带 c o ，p r e s s u r e l ：is o i v e n t i r r 5 r 3 l9 8 9 年，o h a s l l i 等人【8 】以( r ) 3 羟基丁酸甲酯为原料合成( 3 r 4 r ) 一3 【( r ) - l - ( 叔 丁基二甲基硅氧) 乙基】_ 4 乙酰氧基2 氮杂环丁酮。在该路线中，( r ) 3 羟基丁酸 甲酯8 通过硅烷化羟基保护，部分还原为醛1 4 ，再进行甲硅烷基化生成烯醇醚 1 5 。e z 的比率至关重要，因为z 型结构会在下一步生成不期望得到的3 s 结构 1 6 b ( r _ h ) 。但是文献中并没有加以详细的讨论，是什么因素影响e z 的比例， 但是通过一些甲硅烷烯醇醚的合成尝试，使用三甲基硅烷烯醇醚具有较高的e z 比率。烯醇醚1 5 通过与氯磺酸异氰酸酯进行【2 + 2 】环合，还原磺酰基得到 1 6 b ( i 净h ) 。通过一系列还原剂的试验，二( 2 甲氧基乙氧基) 二氢铝钠可以较好的 将1 6 a 还原为1 6 b ，且收率较高。下一步在氮气的保护下，用乙酸基取代c 4 位 上的硅醚，得到目标产物1 ，从1 4 合成1 ，总收率仅为1 9 。1 6 b 合成l 的改进 过程是用乙酰硝基替代乙酸酐和硝酸，收率为3 5 。该路线虽然收率较低，但 路线较短。有很多专利也报道了如何避免使用重金属化合物( 如h g ( o a c ) 2 或 p b ( o a c ) 2 ) 在c - 4 位上引入乙酰氧基。 浙江大学硕士学位论文 2 1 5 e 亿1 5 a 1 1 t b d m s a t b 2 r e d u c e o s i m e 3 1 4 1 c i s 0 2 n = c = o 2 n a a i h 2 ( o c h 2 c h 2 0 m e ) 2 1 _ t b d m s c i ，e t 3 n 2a c 2 0 ，d m a p 圣：曼婪趔e - 3 5 t m s c l ，日，n - - - - - - - 二- j l - - l - c h o 7 8 1 6 ar ：s 0 2 c i 1 6 br = h o s i m e 3 1 该反应路线以手性( r ) 3 羟基丁酸甲酯为原料，反应中使用了大量的硅烷化 试剂，成本较高，总收率较低，不适宜工业化生产。 1 9 9 1 年，n a k a t s u k a 等人【9 1 报道了与t e r a s l 血m 相类似的方法合成目标产物， 以l ，3 一( r ) - 丁醇合成( 3 r 4 r ) 一3 - 【( r ) 一1 ( 叔丁基二甲基硅氧) 乙基】- 4 一乙酰氧基一2 一氮 杂环丁酮。以相同手性构型的物质为原料，通过与氯磺酸异氰酸酯进行【2 + 2 】环 合而成。由生物法制备l ，3 ( r ) 丁二醇1 7 ，经三步合成硫醚1 8 。通过与n 氯代 丁二酰亚胺( n c s ) 反应，再与碳酸锂作用得到烯硫醚1 9 ，e z 为2 5 ：1 。在醚 中与氯磺酸异氰酸酯进行【2 + 2 】环合加成，除去氯磺酰基，得到硫代氮杂环丁酮 2 0 a 和2 l b ，其中2 0 a ：2 1 b 为2 ：l ，分离出2 0 a 。单纯异构体的1 9 会生成单纯异构 体的下步产物，可以不经分离。用乙酸酮代替二价汞盐进行将c _ 4 位上的硫醚转 化为乙酸基，该改进方法可适用于工业化转化硫醚。总收率为3 l ，从起始的 1 ，3 ( r ) 丁二醇1 7 经九步反应合成。 浙江大学硕士学位论文 1 7 o h 1 0 呈譬，6 - i u t t b 2 n a s p h 。一 圣：工旦旦凹墨坌! - 9 0 1 n c s t b 2 l i ，c 0 3 d m f - - ：- - - ：- 卜 1 8 1 9 s p h h e 亿= 2 5 ：1 2 0 a2 0 a ：2 1b = 2 ：1 2 1 b 、 c u ( o a c ) 2 ，a c o h 2 0 a 二_ 二_ = 1 0 0 s p h 1 1 c i s 0 2 n = c = o 2 c h 3 c o s h 圣：巳y ! ： - 0 a c 4 0 c r y s a 该反应路线以手性l ，3 ( r ) 丁二醇为原料，反应中用到硫醚试剂，不仅价格 昂贵，且对环境有一定的影响，不宜扩大生产。 2 3 2 相转移催化1 0 】 曾经报道一种新的合成p - 内酰胺的方法，在相转移催化剂作用下，用b 氨 基酸作为起始原料合成。反应包含对羧酸的酯化后进行环合。例： g o ! ! 1i r n h c h ( c h 3 ) c h 2 c o h + ( b u ) 4 n + x - r n h c h ( c h 3 ) c h 2 爸旬n + ( b u ) 4 冒 k h c o 。 h 3 c 0k h c o ， h 3 c r n h c h ( c h 3 ) c h 2 c o 。n + ( b u ) + m e s 0 2 c i - 三- - ( b u ) 4 n + x - c h c l 3 ro 0 【- 亚甲基p 内酰胺可由3 溴一2 溴甲基丙酰胺内部进行与酰胺的n 烷基化后 1 7 浙江大学硕上学位论文 再经消去反应后制得，并有较好的收率。例： b 吧h 2 c h ( c h 2 b r ) c o n h rj 型业坠叱c c 5 h ”e t 3 n + b rl 肉一r 单环p 内酰胺可由b r c h 2 c h 2 c o n h r 与固体氢氧化钾在二氯甲烷溶剂中， t b a b 作为相转移催化剂条件下反应制备。例： h ：宁一三忡 h 2 c b r k o h ( 固体) c h 2 c 1 2 t b a b 环锍盐( 合成) 同样也可以在相转移催化剂条件下合成p 内酰胺。 c h 。o 0 i i - j 灿 c h 3 c c n h c h 2 p h 2 3 3 分子内环化反应 p h i 环化反应合成b 内酰胺往往是多步反应过程。反应从易得的原料起始合成中 间体，经金属介导环化或亲核环化反应得相应的p 内酰胺，反应操作繁琐。但有 些方法例外，例如多组分一锅缩合的u g i 反应，先生成开链的中间产物，再经分 子内的取代反应，环和而成产物。此类反应最大的优点是避免了分步反应的繁琐 操作，减少了产物损失，广泛地应用于抗生素和天然产物的合成。 c i c h 2 c 0 0 h ，c 6 h 1 1 n c r n h 2 m e o h 2 0 k o h ，m e o h 2 0 1 0 m i n 一2 h r r 丫洲一洲” r n o c 6 h 1 1 迄今为止，p 内酰胺的构建以非游离基化学反应为主。但在某些情况下也可 以通过分子内游离基环化反应合成。 弦 必一 心归 浙江大学硕士学位论文 n 这类反应可以允许反应底物有较大程度的功能基取代，是制备具有结构多样 性p 内酰胺的另一有效途径。早期对这类反应研究主要是锡氢化物( 如b u 3 s i m ) 介导的游离基环化反应。但这种反应体系有局限性，尤其是反应必须在高度稀释 条件下进行( 通过缓慢加入锡氢化物实现) 以及用苯等取代基来稳定产生的游离 基。最近b i o c e a c e 和c l a r k 等分别在不同程度上克服了反应的某些局限性，但这类 反应的产率及立体选择性都不高，还有待于进一步研究。 1 9 9 1 年，s a v o 等人【1 1 1 以外消旋2 一苯甲酰胺甲基3 酮基丁酸甲酯为原料合成 ( 3 r 4 r ) 一3 - 【( r ) 一1 - ( 叔丁基二甲基硅氧) 乙基】4 乙酰氧基2 氮杂环丁酮。利用 ( r ) ( ) b i n a p i 沁进行手性还原将2 苯甲酰胺甲基3 酮基丁酸甲酯还原为手性 结构的( 2 s ，3 r ) 醇，该步收率很高，且具有很好的手性选择性。用盐酸水解酰胺 得到盐酸盐，经在乙腈中用三乙胺脱除氯化氢得到d 氨基酸2 4 。与三苯基膦和 二硫吡啶作用分子内环合成氮杂环丁酮2 5 ，羟基保护生成2 6 ，与过氧乙酸和三 氯化钌反应在c 4 引入乙酰氧基，生成目标产物l 。总收率为5 0 ，从起始的 2 苯甲酰胺甲基3 酮基丁酸甲酯2 2 经六步反应合成。 浙江大学硕士学位论文 1 _ a q h c i 呈：巨1 3 丛! m 旦鱼丝， 7 8 t b d m s c i 8 4 o 2 2 r a c e m l c o c h 3 p h 坚型! 垦2 ：璺! 型垒! ：垦! ， 9 1 c 0 0 h 2 4 h ! ! ! 尘塑k n h 28 3 r u c i ，a c 0 0 h - - - - - - 二二- - 9 9 t b o o h 2 3 o c h 3 p h 2 5 2 6l 该反应路线以外消旋2 苯甲酰胺甲基3 酮基丁酸甲酯为原料，反应步骤简 单，其中只有钌催化剂较为昂贵，但可自己合成。反应过程收率较高，适宜工业 化生产。唯一不足之处只是未见有关原料合成的报道。 上述几种合成p - 内酰胺的路线各有利弊，鉴于合成p 内酰胺的路线种类繁 多，复杂，综合各方面因素，将在下章详细阐述本文合成d 内酰胺路线方案。 浙江大学硕士学位论义 第三章合成路线设计 3 1 研究目的与方案 综合前章合成路线，通过研究分析后，以往合成p 内酰胺的路线存在较多缺 陷。主要表现在： ( 1 ) 成本问题。许多合成路线都采用手性物质作为原料，其过程又使用大 量的硅烷化试剂及其他昂贵的试剂，使成本较高，不剥于实际生产。 ( 2 ) 收率和选择性问题。各种合成路线的收率都并不理想，且反应步骤繁 多，有的操作条件较为苛刻，同时还存在一些对映异构体，难以分离。 ( 3 ) 安全性和环境问题。合成过程中多采用一些有毒试剂，如四氧化锇， 铅重金属盐，硫醚等，绘环境带来严重的影瞧。 3 2 相关合成方法 相对来说，以2 苯甲酰胺甲基3 酮基丁酸甲酯为原料的合成路线是各种合 成路线中最为优越的，合成过程中避免使用了一些有毒试剂，且反应条件较为温 和，操作也较为简便，收率也较高，总收率有5 0 。只要解决原料问题，便可 以按此路线合成，并且可以进一步改进。 利用2 一苯甲酰胺甲基- 3 m 酮基丁酸甲酯为原料合成( 3 4 r ) 一3 0 ( r ) - l - ( 叔丁基 二甲基硅氧) 乙基】4 乙酰氧基- 2 氮杂环丁酮的方法在很多文献中都有详细的阐 述。不过使用的原料各有差异，但主要以下列结构为主： o n h c o r 2 1 9 8 6 年，d a v i d 等人1 1 2 1 提出了另一种方法。根据这种方法，首先由具光学活 性的恶唑烷酮和巴豆酸氯化物合成酰贬胺。路线如下所示，该酰亚胺类物质同乙 醛在含硼试剂作用下首先不对称醛醇缩合，经豳如下7 步( 图3 1 ) 反应获得最 终产物： 浙江大学硕士学位论义 m 瞻2 h c m e 2 e h 秘e 2 c h m e 2 h c t b d m s o m e 2 c h t 8 d m s 0 图3 一td a v i d 合成路线 该方法同样是使用酰胺含成多氨基酸，嚣合成。内酰胺，只是反应步骤较 长，原料较难得到，且反应试剂昂贵。 此外，1 9 8 8 年，s e h e i d 嚣等人嘲提出以2 胺甲基乙酰乙酸酯可转化为环状 衍生物，其化学名为5 ，6 二氢1 ，3 ，4 h 恶嗪5 羧酸酯。其后，该衍生物可进行不 对称转纯，再分子内脱水生成p 一内酰胺并孚硅烷蠢二，路