（应用化学专业论文）泰妥拉唑的合成新方法研究.pdf

浙江大学硕士学位论文 摘要 消化性溃疡是常见的多发病之一，最常见的消化性溃疡是胃溃疡和十二指肠溃 疡。泰妥拉唑( t u - 1 9 9 ) 化学名为5 甲氧基2 降甲氧基3 ，5 二甲基吡啶- 2 甲基亚磺 酰基) 咪唑并f 4 ，5 - b 】吡啶。它是一种新型胃对，1 0 a t p 酶抑制剂，可抑制胃酸分泌。 用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。 本文对合成泰妥拉唑的关键中间体2 一巯基- 5 一甲氧基咪唑并【4 ，5 - b 吡啶的合成工 艺进行了研究，以2 , 6 二氯吡啶为原料，经硝化、胺化、甲氧基化、用r 朋e y 镍为 催化剂加氢还原最后与二硫化碳环化制褥2 巯基- 5 甲氧基眯唑并【4 ，5 - b 】毗啶。五步 总收率4 9 6 以2 ，3 ，5 三甲基4 硝基毗啶- n - 氧化物为原料，经重排、氯化合成2 氯甲基3 。5 二甲基- 4 一硝基毗啶盐酸盐，再与2 巯基5 一甲氧基咪唑并【4 ，5 b 】毗啶缩合得5 - 甲氧基 _ 2 肖基- 3 ，5 一二甲基吡啶2 甲基硫醚) 咪唑并【4 ，5 - h i 吡啶，最后经两条路线得标题化 合物。s e l l e n l ：5 - 甲氧基- 2 删基3 ，5 二甲基吡啶- 2 一甲基硫醚) 咪唑并【4 ，5 - h i 吡啶 经甲氧基化，氧化制得泰妥拉唑；s c h e n 堵2 ：5 - 甲氧基2 - ( 4 - 硝基- 3 ，5 二甲基砒啶2 甲基硫醚) 咪唑并【4 ，5 - b 】吡啶经氧化，甲氧基化制得泰妥拉唑。两条路线的总收率分 别为3 3 7 ，3 4 3 本文合成了两个新化合物：5 甲氧基2 限硝基3 ，5 = 甲基吡 啶2 - 甲基硫醚) 咪唑并【4 ，5 - b f i t ；啶与5 一甲氧基2 件硝基- 3 ，5 - g a 基毗啶2 甲基亚磺 酰基) 咪唑并【4 ，5 b 】毗啶，它们的结构通过1 n 婚偶e s i - m s ，i r 得到了确认 关键词：h + ，k + _ a t p 抑制剂；泰妥拉唑：2 巯基5 甲氧基眯唑并【4 ，5 b 】吡啶；2 氯甲基- 3 ，5 二甲基4 硝基吡啶盐酸盐 浙扛大学硕士学位论文 a b s t r a c t p e p t i cu l c e ri so n eo ft h em o s t 铡l i 缸d i s e a s e s , i nw h i c ht h eg a s 试cu l c e ra n d d u o d e n a lu l c e ra t h e 喇盯s y m p t o m s t e n a t o p r a z o l e ( t u - 1 9 9 ) ，n a m e d5 - m c t h o x y - 2 - ( 4 - m e t h o x y - 3 ，5 - d i m e t h y l - 2 一p y r i d i n y l ) m e t h y l s u l f i n y l i m i d a z o l e 4 , 5 - b p y r i d i n e , b c l o n - 舒t ot h eg r o u po fd r u g sc o n s i d e r e d 鹬p r o t o np u m pi n h i b i t o r s ( p p i s ) ，w h i c hi n h i b i tt h e s e c r e t i o n o f g a s t r i c a c i da n d 辨u s e f u l i n t h e t r e a t m e n t o f g a s t r i ca n d d u o d e n a l u l c e r s s y n t h e d ct e c h n o l o g yo f2 - m e r c a p t o - 5 - m e t h o x y i m d a z o 【4 ，5 - h i p y r i d i n e , ac r u c i a l i n t e r m e d i a t eo ft e n a t o p r a z o l e , w a ss t u d i e d 2 , 6 - d i c h l o r o p y r i d i n ea sr a wm a t e r i a lw a s n i t r a t e db yn i t r i ca c i d ，s u l f u r i ca c i d , a f t e ra m i n a t i o n , r e a c t e dw i t hs o d i u m m e t h o x i d e , a n dt h ei n t e r m e d i a t ew a sr e d u c e db y8 2w i t hr a n e y n i c k e l ，f i n a l l ye y e l i z a f i o nw a s f i n i s h e dw i t hc a r b o nb i s u l f i d et og i v e2 - m e r c a p t o - 5 - m c t h o x y i m i d a z o 【4 ，5 - h i p y r i d i n e t h e y i e l d ( f i v es t e p s ) w a s4 9 6 2 , 3 ，5 - t r i m e t h y l - 4 - n i t r o p y r i d i n e - n - o x i d ea l lr a wm a t e r i a lv i ar e e x r a n g e m e n t w i t h a c e t i ca n h y d r i d e 、c h l o r i n a t i o nw i t hs o c h ，t oo b t a i n2 - c h l o r o m e t h y l - 3 ，5 - d i m e t h y l - 4 - n i t r o p y r i d i n e h y d r o c h l o r i d e ，w h i c hw a sc o n d e n s e dw i t h2 - m e r c a p t o - 5 - m e t h o x y i m i d a z o l e 4 , 5 - b p y r i d i n e t o g i v e 5 - m e t h o x y - 2 - ( 4 - n i t r o - 3 5 - d i m e t h y l - 2 - p y r i d i n y l ) m e t h y l t h i o i m i d a z o l e 4 , 5 b p y r i d i n e , a n da tl a s tt e n a t o p r a z o l ew a ss y n t h e s i z e d 丽t h t h e f o l l o w i n g t w os c h e m e s s c h e m e 1 ：5 - m e t h o x y - 2 - ( 4 - n i t r o - 3 ，5 - d h e t h y l - 2 p y r i d i n y l ) m e t h y l t h i o i m i d a z o l e 【4 ，s - b p y t i d i n ew a sf i r s t l ym e t h o x y l a t e dw i t hc h 3 0 n a a n dt h e no x i d i z e dw i t hm c p b at og i v e t e n a t o p r a z o l e ；s c h e m e2 ：5 - m e t h o x y - 2 - ( 4 - n i t r o - 3 ，5 - d i m e t h y l - 2 - p y r i d i n y l ) m e t h y l t h i o i m i d a z o l e 4 ，5 - b p y n d i n e w a so x i d i z e d w i t hm c p b aa n dt h e nm e t h o x y l a m dw i t hc h 3 0 n at og i v et e n a t o p r a z o l e t h eo v e r a l l y i e l do fs c h e m e1a n ds c h e m e2w 勰3 3 7 a n d3 4 3 t w o 珏e s u b s t a n c e , 5 - m c t h o x y - 2 一 ( 4 - n i t r o - 3 ，5 - d i m e t h y l - 2 - p y r i d i n y l ) m e t h y l t h i o i m i d a z o l e 4 ，5 - b p y r i d i n ea n d 5 - m e t h o x y - 2 - ( 4 - n i t w - 3 ，5 - d i m e t h y l - 2 - p y r i d i n y l ) m e t h y l s u l f m y i i m i d a z o l e 4 , 5 - b p y r i d i n e w e r es y n t h e s i z e d , a n dt h es t r u c t u r ew a sc o n f i r m e db y1 壬n 心偶，e s i - m s ，乙 k e yw o r d s ：l ri c - a t p a s ei n h i b i t o r ；, t e m t o p r a z o l e ；2 - m e r c a p t o - 5 m e t h o x y i m i d a z o 【4 ，5 - b p y r i d i n e ；2 - c h l o r o m e t h y l - 3 ，5 毡m c l h y “仃c i p 蜘d i n e h y d r o c l t l o r i d e 浙江大学硕士学位论文 第一章绪论 1 1 消化性溃疡的成因及治疗途径 消化性溃疡是常见的多发病之一，消化性溃疡( p e p t i cu l c e r ，p u ) 主要指发生在 胃和十二指肠的慢性溃疡，即胃溃疡( 胃的腐烂物，o u ) ，和十二指肠溃疡( 十二指肠 的腐烂物，d u ) ，因溃疡的形成与胃酸一胃蛋白酶的消化作用有关而得名【u 。 关于消化性溃疡的成因及其发病原理的学说有很多，其中早在6 0 年代初日本专 家就提出了有关防御因子与进攻因子失衡学说，这种学说的核心是只要胃粘膜的防 御能力减弱，或攻击因子的伤害性增强就会发生溃疡病。有关这一学说的内容现正 逐渐被大家所接受1 2 】。 目前消化性溃疡治疗，临床上通常采用三种不同的途径进行：其一是使用抗酸 药来中和胃酸；其二是使用胃肠粘膜保护药；其三是使用抑制胃酸分泌药其中第 三种途径是目前最成功、最有效的办法。该方法所用药物包括7 哞代开发的组胺h 2 受体抑制剂、前列腺素及其衍生物和近年来出现的质子泵抑制荆( p r o t o np u m p i n h i b i t o r s ，p p i ) ( 即旷。k + - a t 酶抑制剂) 。 1 2 胃酸分泌与h + ，k + “r p 酶抑制剂 目前认为，壁细胞分泌胃酸主要通过受体、第二信使和口，1 0 - a t p 酶三个环 节的作用来完成，而 i + ，i c - a t p 酶是这一过程中的最后一步。壁细胞膜分为底侧 膜和顶端膜，底侧膜靠近粘膜下层，有胃泌素受体( g r ) 和组胺h 2 受体( h 2 r ) ，分别 受乙酰胆碱、胃泌索和组胺的刺激，均可引起壁细胞分泌胃酸。顶端膜和胃腔相邻， 在壁细胞受到刺激的泌酸过程中发生明显的形态学变化，旷，i c - a t i 酶由微粒体 管状囊泡融合到顶端膜内陷形成的泌酸小管上，是i r 进入胃腔的途径。当h 2 r 受组 胺刺激后，细胞内的腺昔酸环化酶系统活化，将a t p 转变为37 57 环腺昔酸 ( c a m p ) ，细胞内c a m p 含量增高 4 4 1 。 近代研究认为。胃壁细胞分泌胃酸的过程有三步，第一步，组胺、乙酰胆碱或 胃泌素刺激壁细胞底边膜上相应的受体，即组胺场受体、乙酰胆碱受体或胃泌素受 浙江大学硬士学位论文 体，引起第二信使c a m p 或钙离子的增加；第二步，经第二信使0 a m p 或钙离子的介 导，刺激由细胞内向细胞顶端传递：第三步，在刺激的作用下细胞内的管状泡与顶 端膜内陷所形成的分泌型胃管融合，原位于管状泡处的胃质子泵 r ，r - a t p 酶移 至分泌性胃管，将氢离子从胞质泵移向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，氢 离子与项膜转运至胃腔的氯离子形成盐酸( 胃酸的主要成份) 在这个过程中，由组胺刺激增加的o a x v p 的作用比由乙酰胆碱和胃泌素刺激增 加的钙离子的作用大得多，因此组胺h 2 受体拮抗剂抑制胃酸生成的作用远大于抗胆 碱药和抗胃泌素药虽然组胺h 2 受体抑制荆对胃酸过度分泌引起的疾病( 如非并发 性胃溃疡及十二指肠溃疡等) 有一定的作用，但对其他消化道功能紊乱的疗效就不 太明显，如佐埃综合症、反流性食管炎等。i r ，心- a t p 酶是胃酸分泌的最后一步， 质子泵抑制剂对该酶的活性的抑制，可以完全阻断由任何刺激引起的胃酸分泌，由 此，与组胺h 2 受体抑制剂相比，质子泵抑制剂能够通过抑制胃酸分泌来治疗上述疾 病闸。 i r ，对- a t p 酶抑制剂通过不可逆的与胃壁细胞内 l + ，i c - a t p 酶作用来抑制各 种刺激引的胃酸分泌，适用于治疗各种酸相关性疾病。i r ，c - a t p 酶抑铡剂，即 质子泵抑制剂，它直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的l r ，i c - a t p 酶，与兴奋 胃酸分泌的类型、途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡 抑制胃酸分泌已成为治疗如胃溃疡等与胃酸有关的疾病的主要手段，由于胃酸 分泌的最后步骤是由胃旷，c - a t p 酶对质子的传输来完成的。故此类药物有望成 为最有效的胃酸抑制药f 7 。埘。 1 3 泰妥拉唑的稳定性、药效及研究前景 泰妥拉唑为日本东京田边、日本三菱公司和日本北陆制药公司联合研制开发的 一种新型胃l r ，r _ a 船酶抑制莉( 即质子泵抑制剂) 。1 9 9 9 年4 j q 在日本提交新药申 请，2 0 0 2 年4 月1 1 日在日本注册，即将上市销售。是我国推荐开发的国家级一类新药。 泰妥拉唑( t e n a t o p r a z o l et u - 1 9 9 ) 作为一种新型l + ，k + - a t p 酶抑制剂，与奥美拉 2 浙江大学碗士学位论文 唑( 奥美拉唑是第一个上市的质子泵抑制剂，由瑞典a s t r a 公司研究开发，1 9 8 8 年上市) 等其它 r ，贮- a t p 酶抑制剂相比，其抑制 r ，k ? - a t p 酶的活性更强，对 各种试验溃疡均有效，对消化道溃疡治愈率高、治疗周期短，可以消除难治性溃疡 现象泰妥拉唑抑酸活性为同类药物奥美拉唑的7 倍，且稳定性有显著提高【1 1 m 。 泰妥拉睦剂量依赖性的抑制幽门结扎大鼠的胃酸分泌，e d t , o 为3 0 m g k g 。它阻 断猪胃液 r ，c - a t p 酶生理活性和胃动力的效果与奥美拉唑几乎相等( i c 5 0 ：嗡2 4 2 m g k g p o ) 动物试验表明：口服泰妥拉唑0 2 m g k 9 7 天后比奥美拉唑和兰索拉唑 更有效的抑制胃酸分泌，给药3 _ 4 次后达到最大疗效。胃篓管大鼠口服泰妥拉唑0 3 m 蚝，胃酸分泌减少的持续时间比奥美拉唑( o 6 m g k g ) 和兰索拉唑( 0 9 m g k g ) 长。犬 胃微粒体进行的离体试验中泰妥拉唑、奥美拉唑和兰索拉唑抑制矿，贮- a t p 酶的 i c 如分别为8 6 ，8 8 和9 9t u n o l l _ , 。众多试验表明泰妥拉唑抑制旷，1 0 - a t p 酶的活性 优于奥美拉唑和兰索拉唑i t 3 - 1 4 1 。 泰妥拉唑作为抗消化性溃疡质子泵抑制剂的新一代产品，不但疗效显著，明显 优于其它产品，而且副作用小而轻，医药评论家g a l l o - t o n e s 确证了它的安全性，认 为长期维持治疗耐受性良好，长期治疗副反应与短期治疗相似，能显著抑铡胃酸的 分泌，同时对幽门螺旋杆菌也有抑制作用。该药口服后吸收迅速，吸收范围与剂量 成正比，耐受性及安全性好在稳定性方面，对来自葡萄牙、巴西、印度、中国等 1 3 个国家的3 4 个奥美拉唑制剂的稳定性作了测定结果表明，只有6 个产品( 1 8 哟在试 验期间呈现良好的物理和化学稳定性。2 7 个产品( 7 9 ) 较差( 含中国产品) ，其活性成 分出现了明显的化学分解，物理性质如颜色和溶出度等亦相应出现变化而一项旨 在比较各种质子泵抑制剂的稳定性的试验结果显示，在6 0 ( 2 、相对湿度7 5 的条件 下考察8 天，奥美拉唑分解后只剩下3 的有效成分，而泰妥拉唑的这一数据为7 7 ， 说明泰妥拉唑稳定性远优于奥美拉唑【l 习。 随着我国社会发展，环境变迁。入口结构以及人们生活方式的变化，一些疾病 的发生、发展出现了薪的趋势。主要因吸烟、饮酒、情绪紧张，药物刺激( 如阿斯匹 林、消炎痛等) 引起的消化性溃疡发病率逐渐增高，成为一种常见病和多发病，给患 者带来极大的痛苦，导致患者生活质量下降。消化性溃疡中的胃溃疡还有癌交的可 浙江大学硬士学位论文 能基于这些原因，消化性溃疡治疗在l 瞄床上越来越受到关注和重视，成为消化科 医生和新药开发机构研究的重要目标。而消化性溃疡患者由于周而复始的痛苦，也 不得不倍加重视该病的治疗h 2 受体拮抗剂问世以后，消化性溃疡的治疗发生了本 质的飞跃，但d o c s s e l1 9 8 5 年即指出，应用h 2 受体拈抗剂后的高复发率已导致人们认 为它对十二指肠的治疗是低效的。由于高复发率所需的维持治疗，显然己成为h 2 受 体拮抗剂的一个重要缺点甚至提出重新评价它作为一线药物的作用。质子泵抑制 剂因强效持久的抑制胃酸分泌功能，深受医患欢迎，问世不久即迅速风靡全球，大 有取代h 2 受体拮抗剂之势。目前作为主要国产的质子泵抑制剂奥美拉唑，由于其稳 定性及制剂工艺问题一直未得到解决，国内大多数厂家成本均居高不下，因此质子 泵抑制剂在我国还未发挥它在消化性溃疡治疗上的巨大潜力。而开发泰妥拉唑，其 低廉的成本及良好的稳定性，不但可弥补奥美拉唑的这一缺陷，还能扩大质子泵抑 制剂在我国临床上的应用。同时泰妥拉唑是国内十年内唯一有可能再开发的质子泵 抑制剂，而目前国内受降价影响，抗胃溃疡市场需要升级换代产品l ”】。 4 浙江大学硕士学位论文 第二章课题设计思路 2 1 本课题合成的目标化合物 泰妥拉唑为日本东京田边、日本三菱公司和日本北陆制药公司联合研制开发的 一种新型胃 r ，对- a t p 酶抑制剂( 即质子泵抑制剂) 。1 9 8 6 年在日本申请专利，后在 欧美等国申请专利，美国专利号：u s 4 8 0 8 5 9 6 ，该产品化合物没有在中国申请专利， 符合申请行政保护的条件本品1 9 9 9 年4 月在日本提交新药申请，2 0 0 2 年4 月1 1 日在 日本注册，即将上市销售是我国推荐开发的国家级一类新药。与同类型的其它品 种相比，其抑制旷，k + - a t p 酶的活性更强，对各种试验溃疡均有效，且稳定性较 其它质子泵抑制剂显著提高。 中文化学名称；5 甲氧基_ 2 “甲氧基- 3 ，5 二甲基毗啶- 2 甲基亚磺酰基) 咪唑并 【4 ，5 - b , e 啶 英文化学名称：5 - m e t h o x y - 2 - ( 4 - m e t h o x y - 3 ，5 - d i r a e t h y l - 2 - p y r i c l i n y l ) m e t h y l s u l f i n y l i m i d a z o l e 4 , 5 - b p y r i a i n e 结构式： 水。 o 8 一h 2 分子式：c 1 6 l i l 8 n 4 0 3 s 分子量：3 4 6 4 0 理化性质：白色或类白色结晶性粉末，熔点1 7 4 1 7 5 c ，溶于氯仿，不溶于酵、 5 浙江大学硕士学位论文 2 2 泰妥拉唑合成路线的设计 2 2 1 文献合成泰妥拉唑的路线 文献报道的合成泰妥拉唑的路线主要有四条： 路线一： o m e 邺礅二+ h c i m 皿_ s h k o h ，e 幻h p 一字m 蛰e o m z 舛一字抖 目 n 一 以2 氯甲基_ 4 - 甲氧基- 3 ，5 一二甲基吡啶盐酸盐与2 巯基- 5 一甲氧基咪唑并 4 ，5 - b 吡 啶在碱性条件下缩合得中间体5 甲氧基2 - ( 4 - 甲氧基- 3 ，5 二甲基吡啶- 2 甲基硫醚) 咪 唑并【4 ，5 - b 】毗啶，再氧化褥泰妥拉唑0 7 - 2 0 l 。此路线为会成拉唑类药物的经典路线， 许多拉唑类药物如奥美拉唑都可以用类似路线合成，该路线条件温和，操作简单， 收率也较高( 两步收率可达6 0 ) 路线二： 以2 一氯甲基4 氯3 ，5 - 二甲基吡啶n - 氧化物与2 巯基_ 5 甲氧基咪唑并 4 ，5 b 】吡 啶在碱性条件下缩合得中间体5 甲氧基- 2 - ( 4 - 氯- 3 ，5 二甲基吡啶- 2 甲基硫醚) 咪唑并 【4 ，5 - b 】毗啶- n 一氧化物( 收率8 2 ) ，然后在甲醇钠的甲醇溶液中回流得5 一甲氧基- 2 ( 4 一 氧甲基_ 3 ，5 一二甲基吡啶一2 - 甲基硫醚基) 咪唑并 4 ，5 - b 吡啶- n 氧化物( 收率7 l ) ， 再在室温下于二氯甲烷中用三氯化磷处理脱氧( 收率9 5 ) ，最后氧化得泰妥拉唑 ( 收率未报道) f 2 ”。该合成路线新颖，反应条件温和，操作简单，各步产率也较高， 但是路线过长导致总收率不高，生产时间过长和成本上升。其路线图如下： 6 浙江大学硕士学位论文 + 瓜卜刚 啪肛- s 一字m 蛰ec l 私 o o 乞g 卜珏q 芍 路线三【2 2 l ： n a 。a n a c h 3 0 h 毪m e o m e q 卜峪m eo m e m 。芦珏 以2 ，6 二氯吡啶为起始原料，经硝化、氨解、取代、还原、环合得到中间体2 巯基5 甲氧基咪唑并【4 ，5 _ b 】吡啶，收率只有2 2 8 然后经烃化、氧化制得泰妥拉 唑，总收率2 3 3 。该路线中间体2 巯鲞5 甲氧基睬唑并【4 ，5 - b 】毗啶收率过低，且中 间体2 氯甲基3 ，5 - - 甲基4 甲氧基吡啶需要购买，其价格昂贵。类似合成文献还有 f 2 3 1 。 7 长 峪 浙江大学硕士学位论文 路线四i 卅： m 。取告瓜hs h 坐m e o m e m 。肛p 珏弋肛字m 蛰e o m e 以2 ，3 - 二氨基甲氧基吡啶盐酸盐和乙氧基荒酸钾经闭环得到2 巯基5 甲氧 基咪唑并 4 ，5 - b 吡啶，再与2 一氯甲基- 3 ，5 - - 甲基4 甲氧基毗啶缩合，后氧化得到泰 妥拉唑，总收率4 8 该路线所用到得原举 2 ，3 二氨基岳甲氧基毗啶盐酸盐和乙氧 基荒酸钾都不易得到 2 2 2 泰妥拉唑的合成新路线设计 本文路线设计的目的在于避开泰妥拉唑的专利合成路线。为此，本文参考泰妥 拉唑类似物奥美拉唑的合成路线，设计出四条理论上可行的文献未见报道的泰妥拉 唑合成路线： 路线一； m 瓜 m - cl i + + 如上图所示，化合物可以由中问体甲基亚磺酰基甲氧基咪唑并【4 ，5 b 】吡啶碱金 属化合物对烷氧基吡啶盐酸盐进行亲核进攻，直接缩合制备。类似合成路线f 2 5 】 浙江大学磺士学位论文 路线二： 瓜 m kl i + 七舡珏 以2 氯- 3 5 - 二甲基4 甲氧基吡啶与5 一甲氧基- 2 - 巯甲基睬唑并 4 5 - b 】吡啶金属盐 发生缩合反应得5 甲氧基- 2 - ( 4 - 甲氧基- 3 ，5 一二甲基吡啶2 - 甲基硫醚) 味唑并【4 ，5 - b p 比 啶，再氧化得泰妥拉唑。类似合成路线2 6 1 路线三： m 瓜卜珏气取卜豇珏 以2 ，3 一二胺基辱甲氧基吡啶与【( 3 ，5 二甲基4 甲氧基一毗啶基) 甲基】_ 硫代甲酸酯 直接缩合碍中间体5 一甲氧墓- 2 廿甲氧基一3 。5 - 二甲基吡啶- 2 一甲基硫醚) 咪唑并【4 ，5 - b l 吡啶，再氧化得泰妥拉唑。类似合成路线瑚钔 9 影取 啪 浙江大学硕士学位论文 路线四： 邺啦n o = + 凡鲥卜珏e 弧卜珏。 气q 字掺 以2 - 氯甲基一3 ，5 - 二甲基4 硝基吡啶盐酸盐与2 - 巯基- 5 甲氧基咪唑并 4 ，5 - b 】毗啶 在碱性条件下缩合得5 一甲氧基- 2 ( 4 硝基- 3 ，5 - 二甲基毗啶- 2 一甲基硫醚) 咪唑并【4 ，5 - b 】 毗啶，再经甲氧基化，氧化制泰妥拉唑。类似合成路线 2 9 - z 2 。 路线一的中间体甲基亚磺酰基甲氧基咪唑并 4 5 b 】吡啶碱金属化合物，和路线 二的中间体5 一甲氧基2 硫甲基咪唑并【4 ，5 - b 】毗啶金属化合物的制备均比较困难，需 要使用丁基锂等强碱金属试剂，不仅要求在低温下进行，而且反应过程中需要无水、 无氧条件这些使得操作条件苛刻，不利于工业生产，故本文最终未采用此二条路 线。 路线三虽然反应时间短，得到的产物中间体收率较高，而且反应条件也较温和， 但中间体 ( 3 ，5 - 二甲基- 4 - f f 氧基- 毗啶基) 甲基】- 硫代甲酸酯制备困难，工艺路线较长， 后处理麻烦，故本文也未采用此路线。 路线四条件温和，操作简单，适合工业生产，故本文拟采用此条新路线合成泰 妥拉唑，本文以此为基础设计出两条新颖的合成路线，如下图： t o 浙江大学硕士学位论文 s c h e m e l _ 0 2 h 3 c 、太c 心 8：i + 旷 、c h 2 c l h c i i i 且卜刚 讪7 眦 s c h e m e2 l 以2 氯甲基3 ，5 - 二甲基4 硝基吡啶盐酸盐与2 巯基- 5 甲氧基咪唑并【4 ，5 - b 啶在 碱性条件下缩合得5 甲氧基2 廿硝基3 ，5 = 甲基吡啶2 甲基硫醚) 眯唑并( 4 ，5 - b 吡 啶。再经两条路线得标题化合物。s c h e m el ：5 - 甲氧基- 2 - ( 4 - 硝基3 。5 二甲基吡啶- 2 甲基硫醚) 咪唑并【4 ，5 - b 毗啶经甲氧基化，氧化制得泰妥拉唑；s c h e m e2 ：5 甲氧基 - 2 - ( 4 硝基- 3 ，5 二甲基吡啶之甲基硫醚) 咪唑并【4 ，5 - h i 毗啶经氧化，甲氧基化制得泰 妥拉唑。实验证实此两条路线的可行性，且反应条件均温和，操作简单，收率也高 众人莎 。卜。躯 浙江大学硕士学位论文 2 3 中间体的文献合成路线 2 3 12 巯基5 一甲氧基咪唑并【4 ，5 - b 】吡啶 2 一巯基- 5 一甲氧基咪唑并【4 ，5 b 】吡啶是合成该抑制剂的关键中间体。其合成路线 主要有三种， 路线一： h 以2 ，6 二氯吡啶为起始原料，在发烟硫酸中用浓硝酸硝化得到2 ，6 - - - 氯3 硝基毗 啶，然后在乙醇的饱和氨气溶液中进行胺化得2 氨基3 硝基氯吡啶，接着在t h f 中与甲醇钠反应得2 一氨基- 3 硝基辱甲氧基吡啶，再在1 m 中用r 锄e yn i 还原硝基， 最后在乙醇中用黄原酸钾关环巯基化制得【3 孤。此路线原料易得，但产率低，用黄酸 钾关环巯基化产率只有6 1 8 。 路线二： h 妙孓s 一 是直接以2 - 氨基- 3 - 硝基岳甲氧基吡啶在甲醇中经钯催化还原，硫氰化钾和二硫 化碳关环巯基化制得f 3 4 】。此路线原料2 氨基3 硝基岳甲氧基吡啶难以获得，还原时 候用到贵金属钯催化剂，使得生产成本升高 浙江大学硕士学位论文 路线三： n i t 3 h 2 0 是以2 庙二溴吡啶为起始原料，在甲醇和氢氧化钠存在条件下甲氧基取代、浓 硫酸中用硝酸钾硝化、氨水中发生氨基取代、铁粉还原、二硫化碳环化制得【姗路 线三条件温和，但原料2 。6 二溴吡啶成本相对较高。 三条路线都用到中间体2 氨基3 硝基岳甲氧基吡啶，此中间体市场上难以获 得，因此它是合成2 巯基一5 - 甲氧基咪唑并【4 ，5 - b 吡啶的关键中间体，对2 氨基3 - 硝 基6 甲氧基毗啶的合成，唐文生在他硕士毕业论文( i - f ，i c 一a t p 酶抑制剂泰妥拉 唑的合成工艺研究( 沈阳药科大学) 中傲了很好的综述【3 6 1 ，其合成路线主要有四 种： 路线一3 7 1 ： a 取n p a 取：气取：三 将原料6 氧2 氨基毗啶经硝化反应可得到2 - 氨基3 硝基每氯妣啶，然后再在强 碱条件下，用甲氧基取代氯原子，得到中间体2 氨基- 3 硝基- 6 甲氧基毗啶，此路线 原料每氯2 氨基吡啶不易得。 路线- - - d t - 3 9 ： 将2 。6 二氯3 硝基吡啶投入到氨水中，得到2 氨基3 硝基毒氯吡啶，文献报道 收率仅为3 3 得到的产物2 氨基- 3 硝基6 氯毗啶在强碱条件下，用甲氧基取代氯 浙江大学硬士学位论文 原子，最后得到中间体2 氨基3 硝基岳甲氧基吡啶此路线反应条件虽然比较温和， 但其在进行氨基取代反应时收率较低，而且原料2 ，6 - - 氯3 裤；基吡啶不易得。 路线三： m 。d 慨鼍取三 采用原料2 - 甲氧基5 硝基毗啶经胺化得到中间体6 ，传统的在吡啶环的2 位上直 接胺化的方法是在液氨中，加入金属钠，金属钠与液氨反应生成胺钠，然后对毗啶 的2 位发生亲核进攻，得到直接胺化产物，这一反应称为齐齐巴宾反应该反应收率 一般不高，条件比较苛刻m a r i a nw o z n i a k 等m l 将原料2 甲氧基5 硝基吡啶加入到 液氨中，高锰酸钾催化条件下，胺化得到中间体2 氨基- 3 硝基6 甲氧基吡啶，这也 是一个直接胺化硝基吡啶的方法，在液氨中，2 甲氧基4 硝基吡啶，高锰酸钾在3 3 c ： 下反应，得到中间体2 氨基3 稍基岳甲氧基吡啶。此方法与齐齐巴宾反应相比较， 虽然避免了使用强碱金属钠，使反应比较安全，但是，反应中仍然需要使用液氨， 这也会给生产带来一定危险，反应需要3 3 c 低温，使得反应条件苛刻。 路线四： n l m e o j 弋n j c h ，o n h 2 旨z n c l 2 , d m s o 。取： 3 +i li m e o 弋n 乒、n h 。 s s e k o 等【4 1 4 2 1 研究发现，在强碱条件下，氯化锌等l e w i s 酸催化，烷氧胺，尤其 是甲氧胺，是一个非常好的亲核试剂，室温条件下，可以对硝基吡啶的2 位进行亲核 取代，得到直接胺化的产物方法如下，将原料6 甲氧基3 硝基吡啶，甲氧胺，叔 丁醇钾和催化剂氯化锌加入到溶剂d m f o 中，室温搅拌，反应结束后，反应液用氯 化铵水溶液淬灭，即得到了中间体2 氨基3 硝基6 - e f 氧基吡啶。此路线条件温和， 收率也较理想( 8 7 ) ，但产品为黄色泥状，分离提纯很困难。 综合上面四条路线，路线四优于其他三条路线，故在课题初期，本文曾采用此 条路线，后发现产品为黄色泥状，分离提纯很困难，文献采用色谱柱提纯，不适合 1 4 浙江大学硕士学位论文 工业化生产最终本文以便宜的2 庙二氯吡啶为原料，改进文献工艺条件高收率得 2 氨基3 硝基- 6 - q j 氧基吡啶，然后以甲醇为溶剂，回流下滴加甲醇钠的甲醇溶液， 甲氧基取代的产率达至1 1 9 8 7 ，较文献【3 3 8 1 5 的产率有显著提高，再用砌n e y 镍加 氢还原硝基，最后用二硫化碳关环得标题化合物，并研究了各步反应的工艺条件， 包括硝酸用量、混酸比例、硝化温度、胺化溶剂种类、还原剂种类以及成环缩合所 用的碱量等对收率的影响。 2 3 22 一氯甲基- 3 。5 二甲基4 _ 硝基吡啶盐酸盐 2 氯甲基- 3 。5 二甲基_ 4 硝基毗啶盐酸盐是合成抗胃溃疡药物奥美拉唑和泰妥拉 唑的关键中间体。其合成主要有四种路线， 路线一【4 3 粕】： 邺联：竽 0 父q 兰h n 0 3 h ! 三氯异氰酸 o o 以2 ，3 ，5 三甲基毗啶为原料，经n 氧化，硝化、三氯异氰酸在2 位氯甲基化、三 氯化磷将n - 氧化物还原制得，此方法路线较短，但原料三氯异氰酸来源困难，氯甲 基化收率低，只有6 8 。 足廿。 洲 洲最 浙江大学硕士学位论文 路线- - 1 4 s ： 3 , 5 - 二甲基吡啶为原料，经n - 氧化、硝化、再用氰化钠和三甲基氯硅烷氰化、 脱氧得2 - 氰基吡啶衍生物，再水解、还原，氯化制得。此方法路线长，而且用到剧 毒的氰化钠，还原时用到昂贵危险的锂铝氢，均不适于规模化生产。 路线三【4 “7 】： l ：警 景粉邺谈：二 酱4 飞x 3 以2 ，3 ，5 三甲基吡啶为原料，经n - 氧化，硝化，醋酸重排，碱水解，氯化制得。 此路线是在强碱甲醇钠或氢氧化钠存在下进行，按此操作，收率比较低。 1 6 洲 钏 啦。 浙江大学硕士学位论文 路线四【啊： 睇咩骈：芷皋 h 3 c 璺螋z 路线四优化了路线三的关键反应的工艺。按文献【4 矗舯】用醋酸进行重排，反应无 法进行，而文献【4 8 j 在醋酸存在下，以醋酸酐为重排试剂，反应能顺利高收率的进行 ( 收率7 9 o ) ，且文献7 1 是在强碱甲醇钠或氢氧化钠存在下进行，按此操作， 收率比较低，分析原因，由于4 硝基吡啶氮氧化物中氧的吸电子作用使得硝基非常 活泼，很容易被亲核试剂取代，因此在强碱中反应很容易被破坏，而在酸性条件下 水解，效果好，收率比较高。因此本文基本按路线四合成了中间体2 氯甲基3 5 二 甲基4 硝基吡啶盐酸盐，并且对其工艺条件继续做了优化，使收率略有提高( 重排 收率8 1 1 ，氯化收率9 5 9 ) 2 4 本章小节 本章详细综述了文献报道的泰妥拉唑合成路线，并参考文献合成奥美拉唑的路 线，设计出两条理论上可行的合成路线，综述了合成泰妥拉唑的两个关键中间体5 和1 1 的合成路线，综合考虑各路线的优缺点，拟采用如下路线合成泰妥拉唑： 1 7 浙江大学硕士学位论文 9 8 7 6 s h l n 5+ t - 一m e o i q n u 劬一吗7 m c 瞰 舡卜韭珏 孓韭字# 目 h j s c h e m e2 l _ h 2 m 掺e n 0 2 m 。 1 8 钳 泸n _ 孵知 m 浙江大学硕士学位论文 第三章反应机理探讨与合成工艺研究 3 1 2 , 6 一二氯3 硝基吡啶的合成 1 0 吡啶环上的亲电取代反应机理如下图 9 。e f 乳一矿哎 毗啶环上的亲电取代反应活性与硝基苯相当，硝基苯的亲电取代活性仅为苯的 百万分之一，而2 , 6 - _ - 氯- 3 硝基吡啶还带有两个钝化取代基氯，故此反应要求的反 应条件比较高。文献嗍报道在1 0 8 反应6 h ，收率只有5 5 t a b t e 3 1e f f e c to f n i a - i ca c i da m o u n t0 1 1y i e l do f 2 ，6 - d i c h l o f o - 3 - n i t z o p y r i d i n e n o t e ：2 ，6 - d i c h l o r o p y r i d i n e1 4 8 9 ( 0 1 m o i ) 。c o n c e r t r a t e ds u l f i m ca d d5 0n i l , r e f l u xs h r s 实验中发现，硝化反应中，硝酸用量对反应和后处理有较大的影响，硝酸用量 过少则硝化反应不完全，硝酸用量过多会产生过多废酸，造成环境污染及浪费，为 浙江大学颐士学位论文 此，考察了硝酸的用量对产率的影响。 由表3 1 可看出，硝酸与2 , 6 - - - 氯吡啶的摩尔比以2 2 ：1 为宜，实验证明，硝 酸用量继续增加，收率变化已不明显，而硝酸用量减少，反应不完全，导致产品不 纯，收率偏低。 浓硫酸在反应中起酸和脱水的作用，浓硫酸用量对反应收率有一定的影响，实 验中发现，当浓硫酸用量过少时，则反应不完全，过多时，则有磺化副产物出现， 在此考察了混酸比例对反应的影响； t a b l e 3 2 e f f e c t o f t h e r a t i o o f s u l f u r i ca c i d t o n i t r i ca c i d o l l y i e l d n o t e ：2 ，6 - d i c h l o r o p y r i d i n e1 4 8 9 ( o i r a u l ) ，n i t r i ca c i d9 0m l , r e f l u x8 h r s 实验证明，浓硫酸与发烟硝酸体积比为5 6 ；1 时反应比较理想。 实验过程中发现反应对温度比较敏感，在此考察了反应温度对反应时间和收率 的影响。由表3 3 可知，温度为9 0 以下，反应不完全，温度为1 1 0 ，反应完全， 收率最高，而温度大于1 2 0 ，收率也随之变低，表明有磺化副产物生成，因此， 1 1 0 是比较适宜的反应温度。 浙江大学硕士学位论文 t a b l e 3 3 e f f e c t o f t e m p e r a t u r e o n r e a c t i o n t i m ea n d y i e l d o f 2 。6 - d i c h l o r o - 3 一n i u o p y r i o m e n o t e ：n o t e ：2 , 6 - d i c h l o r o p y r i d i n e1 4 8 9 ( 0 i m 0 1 ) , c o n c e n t r a t e ds u l f i 试ca c i d5 0 m l , n i t r i ca c i d8 5 n n 综上讨论，硝化反应的最佳条件为：发烟硝酸与2 , 6 - - 氯吡啶摩尔比2 2 ：l ， 浓硫酸与发烟硝酸硝酸体积比5 6 ；1 ，反应温度i l o c ，收率可达到7 9 3 3 2 2 氨基3 硝基6 氯吡啶的合成 a n o z n h 2 9 8 实验中发现，氨基取代有极高的区域选择性，取代反应只发生在硝基的邻位上， 并终止于一元取代，实验中没有观察到二取代物。为此，本文认为该反应遵循如下 机理： t 取： 氨气分子与硝基形成氢键，使得氨气分子与2 位上的氯原子空间距离靠的很近， 使亲核取代能顺利进行。而一元取代发生后，由于氨基是强给电子基，使得6 位上 亲核取代难以进行氨气分子是比较弱的亲核试剂，故未发现二取代产物。 2 l 浙江大学硕士学位论文 实验中用氨气溶于溶剂中进行胺化反应，是利用溶剂化效应使氨分子极化，再 对分子中的氯进行取代反应，因此，溶剂化效应对产率有很大的影响，在此考察了 几种不同的溶剂对胺化收率的影响。 t a b l e 3 ae f f e c to f t h ek i n do f s o l v e n to ny i e l d n o t e ：3 - n i t r o - 2 ，6 - d i c h l o r o p y r i d i n e1 9 3 9 ( o 1 m 0 1 ) 实验结果证明，醇类溶剂对于此反应有比较明显的促进作用，其中尤其以乙醇 为好，收率为8 6 9 。文献【删所用溶剂为异丙醇，收率7 8 * , 3 32 氨基一3 一硝基一6 甲氧基吡啶的合成 c 取鼠。取 8 7 一 文献1 2 6 1 以t h f 为溶剂，反应收率只有8 1 5 ，本文改用甲醇为溶剂，甲氧基既 是强碱，又是很强的亲核试剂，使得该反应能迅速( 3 0 r a i n ) 高转化率的完成反 应几乎是定量的，最高收率可达9 8 7 其反应机理为毗啶环上的亲核取代： 浙江大学硕士学位论文 3 4 2 , 3 二氨基6 甲氧基毗啶的合成 m 。取：m 一n h 2 7 6 可以将硝基还原为氨基的还原剂有多种，在此2 - 巯基5 一甲氧基咪唑并【4 ，5 - b , l t 啶的收率为基准，考察了l h n c y 镶、5 p n c 、铁粉、硫化钠对2 氨基- 3 硝基- 6 - q j 氧基吡啶的还原效果，如下表： t a b l e 3 5e f f e