T 淋巴细胞.ppt

第十章T淋巴细胞,第一节T淋巴细胞的分化发育,一、T细胞在胸腺中的发育,过程：淋巴样祖细胞祖T细胞前T细胞未成熟T成熟T表型：DN(双阴性T细胞)DP(双阳性T细胞)SP(单阳性T细胞)重要事件：多样性TCR的表达自身MHC限制性(阳性选择)自身免疫耐受(阴性选择),-S-S-,Va,Ca,Vb,Cb,g,e,d,-S-S-,TCR-ab,CD3,z,h,z,z,-S-S-,e,membrane,ITAM,糖基,TCR-CD3complex,cytoplasma,+,_,T细胞发育过程中的TCR基因重排,阳性选择-获得识别Ag过程中自身MHC限制性,DPT,CD4+T,CD8+T,适当亲和力Ag肽-自身MHC-,凋亡,(95%),阳性选择：双阳性T细胞TCR以适当亲和力结合胸腺上皮细胞Ag肽-自身MHC后分化为单阳性T细胞，从而获得识别Ag过程中自身MHC限制的能力,不结合/高亲和力Ag肽-自身MHC,适当亲和力Ag肽-自身MHC-,胸腺上皮细胞,一、T细胞在胸腺中的发育,阴性选择：单阳性T细胞以TCR高亲和力结合胸腺内DC或M表面自身Ag肽-MHC后被克隆删除，从而获得中枢性自身免疫耐受的过程,SPT,克隆删除,外周淋巴组织,阴性选择-获得识别Ag过程中自身免疫耐受,一、T细胞在胸腺中的发育,二.在外周淋巴器官中的分化发育,初始T细胞,效应T细胞亚群,记忆性T细胞,调节T细胞,从胸腺进入外周淋巴器官、未接触抗原的成熟T细胞,Th0,Ag,第二节T淋巴细胞的表面分子及其作用,一、TCR-CD3复合物,TCR是所有T细胞的特征性表面标志，特异性识别Ag的分子基础（1）异二聚体，属IgSF（2）4种肽链.种类：TCR和TCR（3）V区和C区：V区识别Ag肽-MHC（4）胞浆区短，不能传导活化信号,CD35种肽链；其中属IgSF6链结构：形成3种二聚体；、（8090%）（1020%）胞浆区均含ITAM,免疫受体酪氨酸活化基序immunoreceptertyrosine-basedactivationmotif，ITAM,V,C,TCRaborTCRgd不能直接识别未经加工抗原双识别：抗原肽和MHC分子,CD3g:gammae:epsilond:deltaz:zetah:eta,免疫受体酪氨酸活化基序2个YxxL/V保守序列SH2结构域,TCR-CD3复合物功能,TCR：不能直接识别抗原表位双识别:必须同时识别Ag肽-MHC复合物（自身MHC限制性）CD3：稳定TCR的结构转导TCR识别抗原的活化信号ITAM的磷酸化和与ZAP-70（酪氨酸蛋白激酶，含有SH2结构域）的结合是T细胞活化信号转导过程早期阶段的重要生化反应之一。,稳定TCR与Ag肽-MHC的相互作用参与T细胞活化信号的转导CD4与MHCII类分子2非多态区结合与HIVgp120结合CD8与MHCI类分子3非多态区结合CD4和CD8胞质区与P56Lck结合，使其活化后，催化CD3胞质区ITAM基序中酪氨酸磷酸化,二、CD4和CD8分子-TCR共受体,三、协同刺激分子,初始T细胞的活化需双信号,信号1：TCR-抗原肽-MHC分子CD4-MHCIICD8-MHCI信号2：协同刺激分子的配对结合T细胞APCCD28+-CD80（B7）CTLA-4-CD80（B7）ICOS+-ICOSLCD40L+-CD40PD-1-PDL1CD2(LFA-2)+-LFA-395%成熟T细胞ICAM-1-LFA-1LFA-1-ICAM-1,T细胞,APC,活化后表达,活化后表达,50-70%胸腺细胞部分NK,双向效应,ITIM,初始T细胞的活化需双信号,信号1：TCR-抗原肽-MHC分子CD4-MHCIICD8-MHCI信号2：协同刺激分子的配对结合T细胞APCCD28-CD80（B7）+CTLA-4-CD80（B7）-ICOS-ICOSL+CD40L-CD40+PD-1-PDL1-CD2-LFA-3+95%成熟T细胞ICAM-1-LFA-1LFA-1-ICAM-1,T细胞,APC,活化后表达,活化后表达,50-70%胸腺细胞部分NK,双向效应,ITIM,玫瑰花环形成实验CD2（LFA-2）（绵羊红细胞受体）,四、丝裂原结合分子及其他表面分子,又称有丝分裂原受体丝裂原可以非特异活化全部淋巴细胞克隆，不同丝裂原对T、B的作用有一定的选择性。可用于测定细胞免疫功能淋巴细胞转化试验：外周血T+PHA/ConA孵育T细胞分裂,丝裂原丝裂原受体植物血凝素（PHA）PHAR刀豆蛋白A（ConA）ConARPWM（美洲商陆）PWMR其他表面分子IL-1,2,4,6CKRFasFasLFcRCR1,功能:直接诱导T细胞活化增殖和分化特点：无特异性,淋巴细胞转化试验,第三节T淋巴细胞亚群,T细胞为异质性群体故分类方法较多,根据活化状态：初始T、效应T、记忆T根据T细胞重要表面标志T细胞的特有标志（TCR）：TCRT、TCRTT细胞重要表面标志（CD4/CD8）：CD4+T、CD8+T根据免疫效应功能：Th、CTL、Treg,一、初始T细胞、效应T细胞和记忆T细胞,初始T细胞表型：CD45RA+、CD62L+特点：未接触抗原的成熟T，有分化潜能效应T细胞CD25+（IL-2R）迁往炎症部位，执行细胞免疫效应记忆性T细胞表型：CD45RO+、CD25+（IL-2R）特点：存活期长，接受相同抗原刺激后可迅速活化,介导再次免疫应答,成熟淋巴细胞离开中枢免疫器官后，经血液循环趋向性迁移并定居于外周免疫器官或组织的特定区域，称为淋巴细胞归巢(lymphocytehoming),淋巴细胞归巢,归巢受体homingreceptor,地址素addressin,一、初始T细胞、效应T细胞和记忆T细胞,初始T细胞表型：CD45RA+、CD62L+特点：未接触抗原的成熟T，有分化潜能效应T细胞CD25+（IL-2R）迁往炎症部位，执行细胞免疫效应记忆性T细胞表型：CD45RO+、CD25+（IL-2R）特点：存活期长，接受相同抗原刺激后可迅速活化,介导再次免疫应答,二、TCRT细胞和TCRT细胞,TCRT细胞数量少，占5多为CD4CD8（DN细胞）；少数为CD8+分布于皮肤、粘膜参与固有免疫，是抗感染的第一线细胞TCRT细胞数量多，占95CD4+/CD8+（SP细胞）TCR识别谱广，是参与免疫应答的主要细胞群,三、CD4+T细胞和CD8+T细胞,两者通常是针对TCRT细胞而言CD4+T细胞约占6065受MHC类分子限制主要分化为Th，少数细胞毒细胞和免疫抑制作用细胞CD8+T细胞约占3035受MHC类分子限制主要分化为CTL,四、Th、CTL和Treg细胞,（一）辅助性T细胞（helpTcell,Th）：,Th0：未受抗原刺激的初始CD4+T细胞抗原性质、细胞因子种类和细胞因子之间的平衡调控Th0向不同谱系分化,Tfh,Th2,Th3,Th1,Th0,Th17,IFN-,IL-6,IL-12,TGF-,IL-4、ICOS,TGF-,IL-4,TGF-,IL-6,IL-21,IL-10,Treg,IL-2,胞内病原体肿瘤抗原,普通细菌可溶性抗原,APC,NKT嗜酸粒嗜碱粒,均表达CD4，CD4+T细胞Th1Th2Th3Th17Tfh,Tfh,Th2,Th3,Th1,Th0,Th17,IFN-,IL-6,免疫抑制,IL-4,TGF-,TGF-,IL-4,TGF-,IL-6,IL-21,IL-10,Treg,IL-21,CTL,B,Th1,IL-2、TNF,IFN-,IL-4、5、6,IL-10、13,TGF-,IL-12,细胞免疫,体液免疫,固有免疫,免疫负调控,IL-17,TGF-,IL-10,IL-6,B,体液免疫,IL-21,Th1细胞的功能,分泌CKs：IL-2、IFN-、TNFIFN-：M的活化因子，促进IgG生成IFN-、IL-2、IL-12：NK激活剂IFN-、IL-2:CTL增殖分化TNF：诱导靶细胞凋亡IL-2：促进T细胞的增殖分化、成熟生物学功能介导细胞免疫，抗胞内病原体的感染引起迟发型超敏反应(TDTH)自身免疫病,Th2细胞的功能,分泌CKs：IL-4、5、6、10、13生物学功能：辅助B细胞活化、促进B细胞增殖、成熟和促进抗体生成-辅助体液免疫参与速发型变态反应正常免疫应答中Th1与Th2处于平衡状态，一旦失衡可以引起疾病。,Th3细胞的功能,分泌CKs：TGF-生物学功能：免疫抑制。,Th17细胞的功能,分泌CKs：IL-17、21、22、26、TNF-生物学功能：固有免疫、某些炎症、自身免疫病,Tfh细胞的功能,滤泡辅助T细胞，存在外周免疫器官淋巴滤泡的CD4+T细胞分泌CKs：IL-21生物学功能：B细胞分化浆细胞、产生抗体、Ig球蛋白的类别转换，辅助B细胞应答关键细胞,（二）细胞毒性T细胞（cytotoxicTcell,CTL/Tc）表型：CD8+TCR分两类:Tc1分泌的细胞因子与Th1相似Tc2分泌的细胞因子与Th2相似功能：特异性直接杀伤靶细胞（胞内寄生病原体细胞或肿瘤细胞）杀伤机制：细胞裂解（细胞毒）诱导靶细胞凋亡,（三）调节性T细胞regulatoryTcell，Treg,表型：CD4+CD25+Foxp3+种类：nTreg（自然调节性T细胞）iTreg（诱导性调节性T细胞）（Tr1和Th3）等功能：分泌IL-10/TGF-等+直接接触+抑制CKs分泌、抑制APC等。负调节和参与免疫耐受,接触相：效-靶结合TCR-抗原肽-MHC分子粘附分子参与识别分泌相：释放穿孔素颗粒酶颗粒溶解素淋巴毒素裂解相：不可逆损伤大量小孔致细胞裂解,细胞裂解（细胞毒性）的作用过程,多聚穿孔素的形成,1.（CTL）FasL-Fas（靶细胞）结合Fas胞浆区激活caspase8再激活caspase级联反应传递死亡信号靶细胞凋亡2.CTL释放颗粒酶,经穿孔素小孔进入胞内激活Caspase10再激活Caspase级联反应传递死亡信号靶细胞凋亡,诱导靶细胞凋亡的作用机制,CTL杀伤特点：a、特异性识别靶细胞b、受MHC限制c、连续杀伤作用，自身不受损伤,（一）辅助性T细胞（helpTcell,Th）：,均表达CD4，CD4+T细胞Th1Th2Th3Th17Tfh,Tfh,Th2,Th3,Th1,Th0,Th17,IFN-,IL-6,免疫抑制,TGF-,IL-4,TGF-,TGF-,IL-4,TGF-,IL-6,IL-21,IL-10,Treg,IL-2,CTL,B,Th1,IL-2,IFN-,IL-4、5、6,IL-10、13,TGF-,IL-12,细胞免疫,体液免疫,固有免疫,免疫负调控,IL-17,TGF-,IL-10,小结,掌握T细胞表面重要的分子TCR-CD3复合物：T细胞特有标志CD4和CD8分子：T细胞辅助受体CD28等：协同刺激分子受体各类受体、MHC分子等掌握T细胞的亚群根据功能状态、表型、生物学功能等分类掌握T细胞