药理学的任务和内容的总论.ppt

第一章总论第一节药理学的任务和内容药物：是指用于治疗、预防和诊断疾病的化学物质，是人类与疾病作斗争的重要武器。药物的种类：天然产物、合成化合物、生物工程产物等。要想使化学物质转变成药物,以至能安全有效地用于临床，首先必须经过大量的，及其严格的药理学研究。,一、药理学的任务药理学（pharmacology）是研究药物与机体间相互作用规律的一门学科。它的任务主要是研究下列两方面问题：1,药物效应动力学药物效应动力学(pharmacodynamics)：简称药效学，主要研究药物对机体的作用及规律，阐明药物防治疾病的机制。药物作用、作用机制、不良反应、适应症、禁忌症,2药物代谢动力学药物代谢动力学(pharmacokinetics)：简称药动学。主要研究机体对药物的处置过程，特别是血药浓度随时间变化的规律。包括：药物在机体内的吸收、分布、代谢(生物转化)及排泄的过程。,药理学研究的目的充分发挥药物的疗效，提高临床用药的安全性，减少不良反应的发生，为临床合理用药提供科学依据，为开发新药或新剂型提供实验资料，另外有助于阐明药物作用机制，了解机体功能的生理生化本质。,二.药理学的研究内容,药效学药物对机体的作用作用机制适应证不良反应禁忌证用法、用量药动学：吸收、分布、代谢、排泄,药物、食物和毒物的关系无明显界限。食盐、葡萄糖、维生素是食物，缺乏时，可成为药物。药物过量可中毒。如充血性心力衰竭或高血压患者，吃过多的食盐或补给生理盐水过量，会使原有疾病加重。小剂量的敌百虫可驱除寄生虫。毒理学（toxicology）：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法。,三.学习方法和要求理论联系实际理论学习概念、药物分类及代表药、重点药的作用、作用机制、临床用途、不良反应、禁忌证。实验学习动物选择、动物固定、药物及剂量、给药途径、实验方法、误差控制、统计分析,第二节药理学的发展简史现代药理学：在整体、器官系统、细胞、亚细胞、分子、量子水平上进行研究。有多种分科。,第三节、新药开发与研究,我国中华人民共和国药品管理法实施条例规定，“新药，是指未曾在中国境内上市销售的药品”。,新药来源：天然药物、对已知化合物进行结构修饰半合成药物、合成新型结构的药物、利用生物技术和基因重组方法制备。不论任何途径获得的新产品都必须经过临床前药理试验和临床药理研究，在确认其安全性和有效性基础上，经过国家药品监督管理局严格审查、批准后方可上市。,新药药理研究包括：临床前药理研究、临床药理研究,临床前药理试验药效学研究：与新药治疗作用有关的主要药理学作用一般药理学研究：对新药主要药效以外广泛的药理作用研究，包括对精神神经系统、心血管系统、呼吸系统以及其他系统的作用。药代动力学研究：新药在动物体内动态变化的规律和特点，为临床合理用药提供参考。新药毒理学研究：急性毒性实验、慢性毒性试验、局部用药毒性试验、特殊毒性试验和药物依赖性试验。,临床药理研究期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验，在20-30例正常成年志愿受试者身上观察人体对新药的耐受程度和动力学，为制定给药方案提供依据；期临床：采用随机双盲法，对新药的有效性及安全性作出初步评价，并提出临床推荐用量，此期病例不少于100例；,期临床：为扩大临床试验，进一步评价新药的有效性、安全性，病例一般不少于300例；国外，三期临床是上市前研究。在我国，在二期临床试验后即可申请新药生产，在批准试生产期间进行三期临床实验。期临床（售后调研）：在通过前三期临床试验后，新药被批准生产、上市后的监测，在广泛、长期使用的条件下观察新药的疗效和不良反应。,第二章药物对机体的作用药效学,第一节药物的基本作用一、药物作用的性质和方式（一）药物作用的性质药物作用：是指药物与机体组织间的原发作用；药物效应：是指药物原发作用所引起机体器官原有功能的改变。药物作用的性质：兴奋或抑制。兴奋：是指药物使机体生理、生化功能加强。抑制：是指药物使机体功能减弱。化疗药物，维生素、激素,(二)药物作用的方式,局部作用：无需药物吸收而在用药部位发挥直接的作用。全身作用：是药物在吸收后，随血液循环分布到各组织器官而发挥的作用又称吸收作用或系统作用。,二、药物作用的选择性和两重性,（一）药物作用的选择性药物作用的选择性：是指机体的各组织器官对药物的敏感性不同。它是药物分类的依据。药物作用选择性的原因：药物与组织亲和力大，组织细胞对药物的反应性高。意义：选择性高，活性高，针对性强；选择性低，作用广，针对性不强，不良反应多。对临床的指导作用：应尽可能选用选择性高的药物，有多种病因或病因未明时，可选用选择性较低的药物。,（二）药物作用的两重性,治疗作用：凡能达到防治疾病效果的作用。不良反应：一些与治疗无关的作用有时会引起对病人不利的反应。用药时，应尽量发挥药物的治疗作用；应尽量减少药物的不良反应。,1,治疗作用,对因治疗:针对病因治疗。对症治疗:用药改善疾病症状,但不能消除病因。举例:(1)用抗菌药杀灭病原微生物,以控制传染病，是对因治疗。(2)用解热镇痛药使发热病人体温下降，是对症治疗。急则治标,缓则治本,某些情况下应标本兼治。,2,不良反应,(1)副作用:药物在治疗量时,出现的与治疗目的无关的不适反应。(2)毒性反应:药物剂量过大或用药时间过长而引起的不良反应。药物在体内蓄积过多发生的危害性反应。急性毒性：慢性毒性：特殊毒性：如致癌、致畸、致突变等。,型过敏反应：过敏性休克，哮喘,麻疹，血管神经性水肿等。型溶细胞反应：溶血性贫血，粒细胞减少症，血小板减少性紫癜等。型免疫复合物反应：血清病，类风湿性关节炎,内源性哮喘等。以上为速发型。迟发型型变态反应：接触性皮炎，药热等。与给药剂量无关或关系不大,(3)变态反应:机体受药物刺激时，发生的异常免疫反应。,（4）继发性反应：由药物治疗作用引起的不良后果。如二重感染。二重感染：长期应用广谱抗生素，使敏感菌受抑制，耐药菌过量增殖，而引起的新的感染。如伪膜性肠炎、鹅口疮等。（）后遗效应：指停药后，血药浓度已降低至最低有效浓度以下，仍残存的生物效应。（）致畸作用：有些药物能影响胚胎发育，引起畸胎。,第二节受体理论,一、受体基本概念受体(receptor):一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，并与之结合，并通过中介的信息放大系统,触发后继的生理反应或药理效应。配体(ligand)：能与受体特异性结合的物质。药物、激素、递质等。受点:受体上可与配体特异结合的部位,二、受体的特性：饱和性、特异性、可逆性、高亲和力、结构专一性、立体选择性、区域分布性、亚细胞或分子特征、药理活性的相关性、有内源性配体等。,三、受体类型和调节,（一）受体类型：存在部位：、细胞膜受体：位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体、组胺受体、胰岛素受体等。、胞浆受体：位于胞浆，如肾上腺皮质激素受体等。、胞核受体：位于胞核内，如甲状腺素受体。,特点：1含离子通道受体2G蛋白偶联受体(Gproteincouplingreceptor)3调节基因表达受体，核受体。4具有酪氨酸激酶活性受体(tyrosinekinaseactivityreceptor),（二）受体调节,受体调节:受体和配体作用过程中，其有关的受体数目和亲和力的变化。、向下调节：长期使用激动剂，使受体数目减少或亲和力下降。、向上调节：长期使用拮抗剂，使受体数目增多或亲和力增强。、同种调节：配体作用于受体，使自身受体发生变化。、异种调节：配体作用于受体，使另一种受体发生变化。,四、受体学说,(一)占领学说要点:药理效应的大小与药物占领受体的数量成正比。药物与受体的相互作用是可逆的。药物浓度与效应服从质量作用定律。不足:不能解释某些药物在引起最大效应时,靶器官尚有95-99的受体未被占领的事实。,(二)备用受体学说和速率学说,1,备用受体学说要点:药物引起最大效应时,不一定占领全部受体药物即具有亲和力(密切关系)又具有内在活性(固有的活跃,)才能引起生物效应。亲和力是药物与受体的结合能力,内在活性是药物引起最大生物效应的能力。激动剂，部分激动剂,拮抗剂药物引起最大效应时,未被占领的受体叫储备受体,，速率学说,要点：药理效应的大小不与药物占领受体的数量成正比，而与药物单位时间内与受体的结合速率常数（k1）和解离速率常数（k）有关。激动剂的k值大，解离快；部分激动剂和拮抗剂的k值小，解离慢。缺点：不能解释药物与受体多种类型的相互作用。,（三）变构学说和能动受体学说,，变构学说又称二态模型学说要点：受体有两种状态，既静息态（R)和活化态(R)，二者可互变。激动剂主要与R结合，拮抗剂主要与R结合，部分激动剂与R及R均有一定的结合。与R结合可产生效应，与R结合则不产生效应。,，能动受体学说,要点：受体被激动后不仅引起效应，受体本身还在配体的调节下发生数目和亲和力的变化。受体分子在细胞内是运动的，具有偶联、传递或信息放大功能。,第三节药效学概述,一，作用于受体的药物（一）激动剂激动剂:有很大的亲和力和内在活性。部分激动剂:有一定的亲和力和较弱的内在活性。两重性：小剂量激动，大剂量拮抗作用（二）拮抗剂:有亲和力，但无内在活性。,（二）竞争性拮抗剂与非竞争性拮抗剂,拮抗剂:有亲和力，但无内在活性。竞争性拮抗剂与激动剂相互竞争相同受体的药物。非竞争性拮抗剂不与激动剂相互竞争相同受体,但可妨碍激动剂与特异性受体结合的药物。,竞争性拮抗,曲线斜率和最大反应不降低曲线平行右移,对激动剂累积量效曲线的影响,非竞争性拮抗,曲线斜率和最大反应降低曲线不平行右移,二、药物作用机制,(一)非特异性药物作用机制主要与药物理化性质有关:1,改变渗透压如口服硫酸镁，静注甘露醇。2，脂溶作用如乙醚。3，络合作用二巯基丁二酸钠。4，改变pH值如碳酸氢钠、氢氧化铝。,（二）特异性药物作用机制,主要与药物化学结构有关:1对受体的激动和拮抗2影响递质释放和分秘如麻黄碱，阿拉明促进NA释放；小剂量碘促进甲状腺激素合成，大剂量碘抑制甲状腺激素释放。3影响自身活性物质如乙酰水杨酸。4影响酶活性。5影响离子通道。,（三）药物作用和信号转导,1配体跨膜调节胞浆基因表,配体,细胞膜,配体,效应,基因表达,效应,基因表达,皮质激素、性激素、甲状腺素等,细胞浆,细胞核,2配体激活跨膜的酪氨酸激酶,胰岛素,酪氨酸激酶活化,酪氨酸激酶活化,酪氨酸残基磷酸化,效应,细胞膜,3配体门控离子通道,受体本身由识别部位与离子通道构成,Cl,Ach,GABA,Na,除极化,超极化,骨骼肌收缩,中枢抑制,4膜受体活化经G蛋白转导信号到效应酶,（1）G蛋白是鸟嘌呤核苷调节蛋白。（2）G蛋白由、和三个亚基组成。（3）亚基静息时和GDP结合；和GTP结合后被活化。（4）G蛋白有Gs和Gi等类型，有的可调节效应酶的活性。,Gs活化后激活腺苷酸环化酶,举例：,受体激动剂,GDP,GTP,GDP,GTP,AC(腺苷cyclase),AC,ATP,cAMP,Gs蛋白,Gi活化后抑制腺苷酸环化酶,举例：,M受体激动剂,GDP,GTP,GDP,GTP,AC,AC,ATP,cAMP,(2),Gi蛋白,调节离子通道,举例:,Ach,M,K,细胞膜,K,G,GDP,GTP,GDP,G,GTP,激活钙和肌醇磷脂代谢,举例:,1受体激动剂,1,Gq,PLC,DAG,IP3,果仁,PKC,靶基因转录,Ca释放,靶蛋白磷酸化,GDP,Gq,GTP,激活鸟苷酸环化酶,配体,受体,GC,GC,GTP,cGMP,GPK,GPK,MLCK,MLCK,血管松弛,MLC磷酸化,三、药物的构效关系和量效关系,(一)、药物的构效关系指药物的化学结构与药理作用之间的关系。例如:去甲肾上腺素衍生物的构效关系,(二)药物的量效关系,既药物剂量和效应的关系。1最小有效量和最小中毒量。(1)最小有效量或阈剂量:是能引起药理效应的最小剂量。(2)最小中毒量:是能引起药物中毒的最小剂量。(3)极量：出现疗效的最大剂量(毒剧药)。,2量反应和质反应,1量反应:指药理效应的大小可用数或量的分级来表示。如:心率、血压、尿量、血糖浓度等。效能:指药物所能产生的最大效应。效价:指药物产生相等效应时所需剂量的大小,越小效价越高。2质反应:指药理效应的大小只能用阴性或阳性来表示。如:死亡个数,量反应的量-效曲线,剂量-效应曲线：,ED50,ED50,效能(EBmax),效能（EAmax）,强度,药物作用的量效关系曲线,量反应量效曲线是一条先陡后平的曲线，随剂量或浓度的增加，效应相应增加直至达到最大效应（Emax）效能,质反应的量-效曲线,如下：,图2-3各种利尿药的效价强度及最大效能比较,效价：表示某药达到一定的效应时所需的剂量。,对数剂量-效应曲线-表示效价强度和效能的区别A.表示两药效价强度不同，效能一样；B.表示两药效价强度和效能都不同,治疗指数(TI),TI=,LD50,ED50,LD50:可引起实验动物死亡一半的药物剂量。,ED50：产生最大效应50%或50%反应率所需药物的剂量。,安全指数=,LD5,ED95,安全界限=,(LD1-ED99),ED99,100,安全指数及安全界限评价药物安全性比治疗指数更好,第三章机体对药物的作用（药动学）,主要研究机体对药物的处置过程。,药物制剂,药物颗粒,崩解或释放,胃肠