乳腺科(附解说词)PPT课件.pptx

无忧化疗护心在先奥诺先（注射用右雷佐生）曾用名：注射用右丙亚胺,产品概况,消化类PPI注射剂产品组群,抗肿瘤类铂类和抗肿瘤辅助用药产品组合群,PPI产品组群,辅助用药组群,唯一经FDA批准的蒽环类药物心脏毒性保护剂江苏奥赛康药业独家上市,【通用名称】：注射用右雷佐生【商品名称】：奥诺先【规格】：250mg，并配有25ml:0.468g(0.167mol/L)乳酸钠注射液作为专用溶剂【性状】：本品为粉红色的疏松块状物或粉末，专用溶剂为无色的澄明液体,目录,化疗药物的心脏毒性现状蒽环类药物心脏毒性右雷佐生临床应用及权威推荐,抗肿瘤药物心脏毒性流行病学现状,2、癌症幸存者因心脏疾病死亡的发生率是同龄对照者的8-10倍；3、欧洲肿瘤中心，1995年癌症患者心脏会诊比例为7%，2008年该数字上升至77%。,HudsonMM.JAMA2013，309(22)：2371,1、研究显示，在1962-2001年间1713例发生癌症的患者中，心脏异常的发生率为56.4%；,肿瘤治疗中的心脏毒性引起国内外广泛关注,2009年1月，国际心脏肿瘤学会(ICOS)成立；2010年在美国休斯顿举行的首届“国际肿瘤和心脏大会”；2013欧洲心脏病学会(ESC)年会针对该话题设立了专场，探讨放化疗导致心肌病、癌症晚期心衰、心脏毒性的监测和管理等话题；2016年6月，中国肿瘤心脏病学成立。,多数抗肿瘤药物有心脏毒性,AmJClinPathol2008;130:688-95,使用不同肿瘤药物时LV功能不全的发生率,2016ESCPositionPaperoncancertreatmentsandcardiovasculartoxicitydevelopedundertheauspicesoftheESCCommitteeforPracticeGuidelines,使用不同肿瘤药物时LV功能不全的发生率,2016ESCPositionPaperoncancertreatmentsandcardiovasculartoxicitydevelopedundertheauspicesoftheESCCommitteeforPracticeGuidelines,a当与蒽环类药物及环磷酰胺联合使用时。b同时接受蒽环类药物治疗的患者。,目录,化疗药物的心脏毒性现状蒽环类药物心脏毒性右雷佐生临床应用及权威推荐,作用机制：1、嵌入DNA双链的碱基之间，抑制DNA复制，RNA合成；2、抑制拓扑异构酶II，影响DNA超螺旋转化成为松弛状态，从而阻碍DNA复制与转录。,蒽环类药物抗肿瘤机制与结构,蒽环类药物的抗肿瘤作用,蒽环类首次分子合成于60年代1975年，蒽环类应用于乳腺癌的治疗,蒽环类药物，包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素和阿克拉霉素等广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤；可以引起脱发、骨髓抑制和心脏毒性等毒副反应，而心脏毒性是蒽环类药物最严重的毒副作用。,临床肿瘤学杂志2013;10:925-934,蒽环类药物心脏毒性分类,急性,慢性,蒽环类药物心脏毒性,迟发性,在给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数表现心包炎和急性左心衰,在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰,在化疗后数年发生，可表现心衰、心肌病及心律失常等,Drugs2005;65:1005-1024.,蒽环类药物心脏毒性发病率高,Meta分析，18项研究纳入，共49017例肿瘤患者，使用蒽环类治疗的有22815例，其心脏毒性结果如下表所示：中位随访9年结果,研究结果表明：尽管化疗方案不断改良，心脏毒性发病率依然高，尤其是亚临床心毒性，其发病率是临床心毒性的3倍，更应得到临床医生的关注。,LotrionteM,etal.AmJCardiol.2013Dec15;112(12):1980-4.doi:10.1016/j.amjcard.2013.08.026,蒽环类药物的最大累积剂量,ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.,蒽环第1次应用就会出现心脏毒性基因表型差别,JClinOncol.2012.30(13):1415-21.,结论：蒽环类药物1-250mg/m2时，CBR2：GG基因表型的患者心脏毒性风险明显增高，250mg/m2时，这种差异减小，说明低剂量蒽环心脏毒性和基因表型有关，高剂量呈剂量依耐性。,儿童癌症患者蒽环治疗后相关心肌病：羰基还原酶基因多态性的作用儿童肿瘤协会报告,机理复杂，尚未完全阐明：ATP、GTP生成干扰Ca+转运膜结构改变酶活性改变,自由基线粒体损伤,蒽环类药物诱导的心脏毒性，其主要的作用机制是形成含蒽环类药物三价铁复合物的自由基,蒽环类药物心脏毒性的机理,PharmacologicalReports2009;61:154171.,ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.,机制：蒽环与铁螯合触发氧自由基生成，导致心肌细胞损伤；特征：1、心脏毒性发生率高；2、心脏毒性具有剂量累积性；3、低剂量蒽环类药物即可引起心脏毒性,并无绝对全剂量，从第1次应用时就有可能出现心脏毒性。,Circulation1997;96:2641-2648.,JAmSocEchocardiogr2007;20:1351-1358.,蒽环类药物心脏毒性机制与特征,蒽环类药物心脏毒性重在预防,心肌损伤不可逆蒽环类药物心脏毒性重在预防！,目录,化疗药物的心脏毒性现状蒽环类药物心脏毒性右雷佐生临床应用及权威推荐,右雷佐生保护作用机制,JunjingZ,JClinBiochemNutr.2010.47(3):238-45.,SimunekT,PharmacolRep.2009.61(1):154-71.,临床应用1:,MulticenterrandomizedphaseIIIstudyofthecardioprotectiveeffectofdexrazoxane(Cardioxane)inadvanced/metastaticbreastcancerpatientstreatedwithanthracycline-basedchemotherapy,右雷佐生对转移性乳腺癌接受蒽环化疗的保护作用的多中心随机对照期研究,AnnalsofOncology2006;17:614-622,监测手段:MUGA,超声,ECG，X线,CT,试验设计,乳癌患者（164例）,蒽环类+DZR（85例）,蒽环类（79例）,DZR：EPI=10:1,DZR：ADM=20:1,1、DZR降低心脏事件发生概率,试验结果,试验结果,3、两组间非心脏毒性发生率无显著差异,试验结果,右雷佐生对表阿霉素治疗乳腺癌患者的心脏保护作用：多中心、随机对照临床试验,临床应用2:,JCO1996;14(12):3112-3120,MulticenterRandomizedControlledClinicalTrialtoEvaluateCardioprotectionofDexrazoxaneVersusNoCardioprotectioninWomenReceivingEpirubicinChemotherapyforAdvancedBreastCancer,先前接受过辅助化疗的EPI组（60mg/m2);EPI+右雷佐生组,首次接受辅助化疗的EPI组（120mg/m2);EPI+右雷佐生组,LVEF监测心脏功能，总生存期观察治疗效果,试验方案,乳腺癌患者（162例）,CEF方案，连续使用6个周期,右雷佐生：EPI=10:1,右雷佐生明显降低蒽环心脏毒性,右雷佐生不影响EPI的治疗效果,JCO1996;14(12):3112-3120,乳腺癌患者生存曲线图,P=0.75,CardioprotectionandSafetyofDexrazoxaneinPatientsTreatedforNewlyDiagnosedT-CellAcuteLymphoblasticLeukemiaorAdvanced-StageLymphoblasticNon-HodgkinLymphoma:AReportoftheChildrensOncologyGroupRandomizedTrialPediatricOncology,DZR对初发T-ALL和L-NHL儿童和青少年化疗时的心脏保护作用及安全性评价,JCOJCO608851;publishedonlineonDecember23,2015.,临床应用3:,试验方案,入选患者及方案：患者随机分配到右雷佐生组和对照组。通过超声心动图测量左室功能和结构，从而对心脏的影响进行评估,右雷佐生组患者心脏功能优于对照组,A左室短轴缩短率,B左心室壁厚度,C左心室厚度面积比,确诊3年后测量两组患者平均左室短轴缩短率、室壁厚度及左室厚度面积比发现，试验组（右雷佐生组）患者的心脏功能优于对照组，存在明显差异（N=55；P0.01）。因此右雷佐生有明显的心脏保护作用,两组患者5年和10年无事件生存率无显著性差异,图B右雷佐生组和对照组两组患者的无事件生存率无显著性差异图C右雷佐生组和对照组两组患者的总生存率无显著性差异,两组患者不良反应发生率无显著性差异,右雷佐生组和对照组两组患者的严重的3级或4级血液学毒性、感染、中枢神经系统事件及毒性死亡的频率相似（P为0.26-0.64）。粘膜炎的发生率对照组（无右雷佐生组）较高，有差异性（p=0.02),两组患者继发性肿瘤发生率相似,入组患者继发肿瘤累积发生率,两组患者继发肿瘤累积发生率相似（P=0.17），无显著性差异。右雷佐生不引发继发性肿瘤的发生。,循证医学证据-,结论,1.右雷佐生在含有蒽环类药物的化疗方案中，具有心脏保护作用；2.不影响肿瘤药的抗肿瘤疗效；3.不增加不良反应的发生率；4.不引发继发性肿瘤。,因此，推荐右雷佐生作为心脏保护剂，用于含有蒽环类化疗方案的儿童和青少年的心脏保护。,Cardioprotectiveinterventionsforcancerpatientsreceivinganthracyclines.Meta-analysis,8个心脏保护药物的随机对照研究:N-acetylcysteine(1study;54pts)phenethylamines(2studies;100pts)coenzymeQ10(1study;20pts)vitaminECN-acetylcysteine(1study;14pts)L-Carnitine(1study;40pts)Carvedilol(1study;50pts)Amifostine(1study;28pts)Dexrazoxane(10studies;1619pts).Firstsevenmentionedcardioprotectiveagents：Noneoftheindividualstudiesshowedacardioprotectiveeffect.,除右雷佐生，其他心脏保护药物对蒽环所致心脏毒性都无明显的保护作用。,奥诺先：蒽环类药物心脏毒性保护剂,奥诺先具有确切的心脏保护作用奥诺先不影响蒽环的抗肿瘤疗效奥诺先没有明显的毒副作用,右雷佐生循证医学与权威推荐,1995年，唯一被美国FDA批准成为蒽环类药物心脏毒性保护剂。1999年、2002年、2008年进入美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南。2014年，进入老年肿瘤NCCN指南【右雷佐生，一种铁离子螯合剂，在晚期或转移性乳腺癌患者的随机临床试验中证实可以降低患者的蒽环类药物所致的心脏毒性。】2016年，进入非霍奇金淋巴瘤NCCN指南【如果全程治疗中加入蒽环类必须注意监测心脏毒性，右雷佐生可作为心脏保护剂被加入。】2016年，进入MIMSoncology恶性肿瘤用药指南【心功能受损的高危患者应在每次使用时联合应用右丙亚胺（推荐剂量为右丙亚胺：表柔比星或多柔比星=10或20:1）】2017年，进入B细胞淋巴瘤NCCN指南【如果全程治疗中加入蒽环类必须注意监测心脏毒性，右雷佐生可作为心脏保护剂被加入。】,右雷佐生循证医学与权威推荐,2013年，进入蒽环类药物心脏毒性防治指南【为了有效预防蒽环类药物导致的心脏毒性，应在第1次使用蒽环类药物前，就联合使用右丙亚胺。】2014年，进入中国早幼粒细胞白血病诊疗指南【注意监测蒽环类药物累积毒性，尤其是高危和老年患者更应注意心脏毒性，可在应用蒽环类药物前应用右丙亚胺预防性治疗】2015年，进入中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范【右丙亚胺未降低化疗的疗效，可使心力衰竭的发生率降低约70%】2015年，进入临床路径释义-肿瘤疾病分册（下）-乳腺癌化疗和弥漫大B细胞淋巴瘤【应当注意蒽环类药物（包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、吡喃阿霉素）具有剂量累积性心脏毒性，首次应用即可产生，且不可逆，为预防及减少心脏毒性，需提前使用右丙亚胺/右雷佐生进行预防保护。】2017年，进入中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2017.V1,CSCO-BC指南,42,1、乳腺癌化疗对心脏毒性主要来源于蒽环类药物，蒽环类药物导致的心脏毒性通常呈现进展性和不可逆性，初次使用蒽环类药物就能对心脏造成损伤。并且具有累积性，影响抗肿瘤治疗和患者最大累积剂量。,43,(三)化疗管理：心脏毒性的监测及预防,44,1.乳腺癌化疗对心脏毒性主要来源于蒽环类药物，蒽环类导致的心脏毒性通常呈现进展性和不可逆性，初次使用蒽环类药物就能对心脏造成损伤。并且具有累积性，影响抗肿瘤治疗和患者生活质量。2.常见蒽环类和蒽醌类药物最大累积剂量,(三)化疗管理：心脏毒性的监测及预防,（1）既往有心血管疾病，接受过蒽环类药物化疗或放射治疗，年龄65岁等具有心脏损伤高危因素患者使用药物前应充分评估心脏毒性风险，调整用药方案和用药剂量。风险高的患者避免蒽环类使用，对于需要应用蒽环类的患者，在应用过程中早期监测和预防心脏毒性。对于LVEF降低超过10%的患者，建议选择更灵敏的方法检测，如动态监测肌钙蛋白等。（2）预防用药：推荐首次使用蒽环类药物前应用右雷佐生以有效预防蒽环类药物心脏毒性（1A类证据）。右雷佐生与蒽环的剂量比为（1020）:1，快速静脉输注后即可给予蒽环药物。其他的心脏保护剂，包括辅酶Q10、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化剂（维生素C和维生素E等）以及铁螯合剂，可能也具有一定心脏保护效果，但用于防治蒽环类药物所致心脏毒性尚需进一步研究。（3）蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量相关，因此限制蒽环类药物的累积剂量可以降低其心脏毒性发生率。脂质体蒽环类药物（脂质体阿霉素、脂质体柔红霉素等）有可能减少蒽环类药物心脏毒性的发生率。（4）出现心脏症状时需要请心脏内科专科医师协同治疗，给予对症处理。,45,4.化疗患者的心脏毒性预防策略,右雷佐生（DZR）使用方法及注意事项,使用时间第1次使用蒽环类药物前联合应用DZR，可以有效预防蒽环类药物心脏毒性。使用剂量DZR与蒽环类药物的剂量比为10-