（应用化学专业论文）三价锰作用下托美汀和噻洛芬酸的合成研究.pdf

摘要 非甾体抗炎药( n s a i d s ) 是一类目前临床广泛应用的解热、镇痛、抗炎药。 本论文研究的托美汀( t o l m e t i n ) 和噻洛芬酸( t i a p r o f e n i c a c i d ) 则更是在临床中广 泛应用于治疗风湿性疾病、关节僵硬、术后疼痛以及扭伤和其他组织病变，因而 研究其合成工艺对于降低生产成本，开发新型的前体药物有着重要的意义。 三价乙酸锰作为一种金属配合物在有机合成反应中有着特殊的作用，其引发 的自由基反应具有条件温和，反应速度快，化学选择性、区域选择性和立体选择 性都很强等优点，是一类颇具使用价值和应用前景的合成试剂。随着研究领域的 不断深入，发现了很多新的化学反应，开拓了一些新的应用领域，特别是在复杂 的杂环化合物、天然有机物及生物活性化合物的合成中，三价乙酸锰发挥了重要 而独到的作用。本论文将三价乙酸锰应用于药物合成中，明显的缩短了工艺流程， 进一步拓展了三价锰试剂在药物合成中的应用。 超声作为一种特殊的能量作用形式，与热能、光能等能量形式有着显著的区 别，与传统方法相比，超声催化具有反应时间短，试剂用量少，产品收率高，对 于试剂的要求相对较低等特点。本论文在实验过程中，尝试将超声功率辐射应用 到实际的反应中，取得了良好的效果。 本论文主要是对三价锰试剂在吡咯、噻吩类非甾体抗炎药物合成中的应用进 行了研究，并同时对超声辐射在有金属参与的反应中的应用进行了探讨。主要内 容如下： 1 以吡咯乙酸类代表药物托美汀为研究对象，进行了全合成的工艺研究。 以n - 甲基吡咯为起始原料，经v i l s m c i e r 苯甲酰化反应、三价锰试剂诱发的自由基 反应、皂化脱羧反应等合成了托美汀。对其中的关键中间体1 甲基2 - ( 4 甲基苯 甲酰) 1 h - 吡咯的合成采用了两种不同的方法，v d s m e i e r 反应法及格氏反应法， 并在格氏反应中应用功率超声技术来降低反应条件，促进反应的进行。 2 参考托美汀的合成工艺条件，对噻吩丙酸类代表药物噻洛芬酸的合成进 行了研究。以噻吩为起始原料，经傅氏酰基化、三价锰试剂诱发的自由基反应、 皂化脱羧反应等合成了噻洛芬酸。 关键词：非甾体抗炎药， 托美汀，噻洛芬酸，三价乙酸锰，超声辐射 a b s t r a c t n o n s t e m i d a la n t i - i n f l a m m a t o r yd r u g s ( n s a i d s ) a r ew i d e l yu s e di nt h ec l i n i c a l t r e a t m e n to ff e v e r , p a i na n di n f l a m m a t i o n t o i m e t i na n d 弼a p r o f e n i ca c i da r ew i d e l y u s e di nt h ec l i n i c a lt r e a t m e n tt or h e u m a t i s m ，a n c h y l o s i s ，w r i c la n dp o s t o p e r a t i v e p a i n se t c s oi ti si m p o r t a n t t os t u d yt h es y n t h e s i so ft h e s ed r u g si no r d e rt or e d u c et h e c o s to fp r o d u c t i o na n dd e v e l o pm o r ep r e - d r u gd e r i v a t i v e s a sam e t a lc o m p l e x ，m a n g a n e s e ( i i i ) a c e t a t ei s s p e c i a l l yi m p o r t a n ti no r g a n i c s y n t h e s i s n cr e a c t i o n so ff r e e r a d i c a li n d u c e db ym a n g a n e s e ( 1 1 1 ) a c e t a t eh a v e s e v e r a la d v a n t a g e ss u c ha st h eq u i c ks p e e do fr e a c t i o n , c h e m i c a ls e l e c t i v i t y , r e g i o n s e l e c t i v i t ya n ds t e r e os e l e c t i v i t y , s o i ti sap r a c t i c a lr e a g e n tw i t hc o n s i d e r a b l e a p p l i c a b l ev a l u ea n dp r o s p e c t w i t ht h ed e v e l o p m e n to fr e s e a r c h e s ，m a n yn e w c h e m i c a lr e a c t i o n sw e r ed i s c o v e r e d , s o m en c l t va p p l i c a t i o nf i e l d sw e r ee x p l o i t e d , e s p e c i a l l yi nt h es y n t h e s i so fh e t e r o c y c f i cc o m p o u n d s ，n a t u r a lo r g a n i cc o m p o u n d s w i t hb i o l o g i c a la c t i v i t i e s , m a n g a n e s e ( 1 1 1 ) a c e t a t ep l a y sav e r yi m p o r t a n tr o l ei nt h e s y n t h e s i so ft h e m i nt h i sp a p e r , m a n g a n e s e ( 1 1 1 ) a c e t a t ew a su s e di nt h es y n t h e s i so f t o l m e t i na n dt i a p r o f e n i ca c i d , a n dt h em u t e sw e r es h o r t e n e do b v i o u s l y , an c 3 0 9f i e l d w h i c hp u tt h em a n g a n e s e ( 1 1 0a c e t a t ei n t od r u g - s y n t h e s i sw a se x p l o i t e da tt h es a m e t i m e a sas p e c i a lf o r mo fe n e r g y , u l t r a s o n i cd i f f e r sf r o mh c a t - e n e r g y ，f i g h t - e n e r g ya n d o t h e rf o r m sn o t a b l y c o m p a r e dw i t ho r d i n a r ym e t h o d s t h em a i na d v a n t a g e so f s o n o c a t a l y s i sa r es h o r t e rt i m e , l e s sr e a c t a n ta n dh i g h e ry i e l d , e t c i nt h i sp a p e r , u l t r a s o u n di r r a d i a t i o nw a sa l s ou s e di nt h er e a c t i o n sw h i c hh a dm e t a lc o m p l e x e so r m e t a le x i s t e d a b e t t e rr e s u l t w a s o b t a i n e d c o m p a r e d w i t h o r d i n a r y m e t h o d s t h i sp a p e rm a i n l ys t u d i e do nt h es y n t h e s i so fp y r r o l ea n dt h i o f u r a ns p e c i e s n s a i d si n t h e p r e s e n c eo fm a n g a n e s e ( 1 1 1 ) a c e t a t e ，e s p e c i a l l yw o r k e do u t h e r e p r e s e n t a t i v e d r u g s 一- - t o i m e t i n a n d t i a p r o f e n i c a c i d ，a n d t h e a p p l i c a t i o n o f u l t r a - s o u n di r r a d i a t i o nw a sa l s od i s c u s s e da tt h es a m et i m e i ti n c l u d e st w op a r t sa sf o l l o w s ： ( 1 ) s y n t h e s i so f t o l m e t l n n - m e t h y lp y r r o l ew a su s e da ss t a r t i n gm a t e r i a l s ，( 1 - m e t h y l 1 h p y r r o l - 2 - y 1 ) ( p - t o l y l ) m e t h a n o n ew a so b t a i n e da f t e rv i l s m e i e r - h a a c kr e a c t i o nw i t hm o r p h o l i n o ( p - t o l y l ) m e t h a n o n e ，t h e n i nt h ep r e s e n c eo fm a n g a n e s e ( 1 1 1 ) a c e t a t e ，a ni m p o r t a n t i n t e r m e d i a t e - - - t r i e t h y l5 ( 4 m e t h y l b e n z o y l ) - 1 - m e t h y l 一2 - p y r r o l e m e t h a n e t r i c a r b o x y l a t e w a so b t a i n e d , a f t e rh y d r o l y s i st o l m e t i nw a sp r e p a r e d i nt h i sp r o c e d u r e ，g r i g n a r d r e a c t i o nw a su s e dt oy i e l d ( 1 一m e t h y l 一1 h - p y r r o l 2 y 1 ) p - t o l y l ) m e t h a n o n e , a n da tt h e s a l n et i m eu l t r a s o u n di r r a d i a t i o nw a su s e dt oa c e e l e r a t et h er e a c t i o na n dr e d u c e s o l v e n tr e q u i r e m e n t ， ( 2 ) s y n t h e s i so f t i a p r o f e n i c a c i d t h i o f u r a nw a su s e da ss t a r t i n gm a t e r i a l so nt h eb a s eo ft h es y n t h e s i so ft o l m e t i n , p h e n y l ( t h i o p h e n - 2 - y 1 ) m e t h a n o n e w a sp r e p a r e da f t e rf f i e d e l c r a f t sr e a c t i o nw i t h b c n z o y l c h l o r i d e , t h e ni n t h ep r e s e n c eo fm a n g a n e s e ( 1 1 1 ) a c e t a t e , a l li m p o r t a n t i n t e r m e d i a t e - - d i e t h y la m e t h y l - 5 一b e n z o y l 一2 - t h i o p h e n e m a l o n a t ew a so b t a i n e d t h e r e s tp r o c e d u r e sw a sa l m o s tt h es a m ew i t ht h es y n t h e s i so ft o i m e t i n ，t i a p r o f e n i ca c i d w a s p r e p a r e di nah i g i ly i e l d k e yw o r d s ：n s a i d s ，t o l m e t i n ，t i a p r o f e n i c a c i d ，m a n g a n e s e ( 1 1 1 ) a c e t a t e ， u l t r a s o u n di r r a d i a t i o n 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取 得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他 人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨盗堡墨盘堂 或 其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研 究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：j 岳渺签字日期：刁年，月f 7 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解 墨洼墨墨太望有关保留、使用学位论文 的规定。特授权叁盗墨兰盘望 可以将学位论文的全部或部分内容编入 有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编， 以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复本和电子 文件。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：j 茹沿 导师签名： 戥7 i l 至、 签字日期：亏年1 月1 7 日 签字日期：0 7 年月加日 第一章文献综述 1 1 非甾体抗炎药简介 第一章文献综述 非甾体抗炎药( n o n s t e r o i da n t i i n f l a m m a t o r yd r u g s ，n s a i d s ) 是一类具有抗炎、镇 痛、解热等作用的药物，这样命名是为了把它们与抗炎的糖皮质激素和非麻醉性阿片类 镇痛剂区别开来。目前n s a i d s 是全球处方量最大的药物之一，在内、夕卜、妇、儿科广 泛使用，在风湿病临床中占有很重要的地位。 1 1 1 非甾体抗炎药的历史沿革 n s a i d s 有记载的历史可以追溯到公元前，希波克拉底( 大约公元前4 6 0 至3 7 7 年) 曾经使用柳树皮来治疗骨骼肌肉疼痛。1 8 2 8 年提取出了柳树皮中的有效成分水杨 苷，随后得到了其晶体结构【1 1 1 8 7 5 年合成了水杨酸钠。1 8 9 9 年德国拜耳公司研制出 乙酰水杨酸( 阿司匹林) 1 2 1 。阿司匹林作为非甾体抗炎药的原形药物，至今仍被广泛用 于抗凝治疗。1 9 4 9 年，美国药品和食品署批准了保泰松的使用。保泰松也是第一个开 始使用非甾体抗炎药名字的药物。保泰松具有强大的抗炎、镇痛作用，但由于其有严 重的骨髓抑制等不良反应而被弃用2 0 世纪6 0 年代后出现的吲哚美辛( 消炎痛) 是非甾 体抗炎药历史上的重大突破，由于其具有强大的抗炎镇痛作用，至今仍不失为强直性脊 柱炎缓解症状的首选药物。 2 0 世纪7 0 年代以来，出现了很多新的n s a i d s 药，包括丙酸类布洛芬、酮基布 洛芬以及苯乙酸类如双氯芬酸钠、萘乙酸类如萘普生、苯丙噻嗪类如尼美舒利、烯醇酸 类如美洛昔康、萘基烷酮类如萘丁美酮等。这些药物由于结构的改进，较原来药物的不 良反应相对减少，而疗效无明显降低。 1 9 7 1 年v a n e 3 1 发现了c o x - 1 ( 环氧化酶) ，初步阐明了n s a i d s 药物的作用机制。 1 9 8 9 1 9 9 2 年发现了c o x _ 2 1 4 。1 9 9 9 2 0 0 2 年d a ns i m m o n s 实验室c h a r d r a s e k h a r m 等 发现、鉴定、表达和纯化了c o x _ 3 5 1 。1 9 8 0 年出现了c o x - 2 选择性抑制剂美洛昔康。 2 0 世纪9 0 年代以来，出现了环氧化酶2 ( c o x 2 ) 特异性抑制剂，如罗非昔布( 万络) 、 塞来昔布( 西乐葆) 和伐地考昔。由于它们对c o x - 2 相对的高选择性、不良反应尤其 是胃肠道不良反应较传统n s a i d s 显著减少。但是由于最近比较关注的c o x - 2 抑制剂 可能增加心血管事件风险，尤其是罗非昔布，使这类药物的临床使用受到限制。 此外，为了减轻不良反应，出现了不同剂型的非甾体抗炎药，如布洛芬缓释剂型芬 必得，肠溶微粒胶囊如戴芬，以及复方制剂如双氯芬酸和米索前列醇组成的奥湿克，外 用剂型如扶他林乳胶剂、优迈霜( 依托芬那脂) 、栓剂如吲哚美辛栓剂等。 第一章文献综述 1 1 2 非甾体抗炎药的分类 非甾体抗炎药分类方法很多，一种方法是根据其半衰期长短分为长半衰期的和短半 衰期的，前者如吡罗昔康、萘丁美酮等；后者如布洛芬、双氯芬酸钠等。另一种是按 照化学结构分为八大类：水杨酸类，代表药物阿司匹林；丙酸类，代表药物布洛 芬；苯乙酸类，代表药物双氯芬酸；吲哚乙酸类，代表药物吲哚美辛；毗咯乙 酸类，代表药物托美汀：吡唑酮类，代表药物保泰松；昔康类，代表药物吡罗昔 康；昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布等。此外，还有一些药物不能归纳 入这八种，如尼美舒利、萘丁美酮等。根据化学结构分类与其疗效和不良反应并无关 系。 根据对c o x 抑制特性将n s a i d s 分为四类：第一类c o x 1 倾向性抑制剂，如小 剂量肠溶性阿司匹林；第二类为非选择性c o x 抑制剂，如吲哚美辛、双氯芬酸等；第 三类为选择性c o x - 2 抑制剂，如美洛昔康等；第四类为c o x - 2 特异性抑制剂，包括 罗非昔布、塞来昔布、伐地考营1 6 j 。 1 1 3 非甾体抗炎药的作用机制 非甾体抗炎药可能的作用机制( 图1 1 ) 白三爝 化藩 环扶内过氯化物( p g e ，l , c r h ) 血橙索 l 0 血检囊如 同功嚣叫 蔚列环素氯自由羞 土 6 - 酮- p ( ；g - 一还朦蠢 p c f i 图1 - 1 非甾体抗炎药可能的作用机制 f i g1 - 1 t h ep o s s i b l em e c h a n i s mo f n s a i d s 在关节炎症中重要的炎症因子主要有前列腺素和白三烯，它们均可促进白细胞趋 2 第一章文献综述 化，增加血管通透性，促进组织红肿；此外，前列腺素还可以使痛觉神经末梢增敏，产 生疼痛。 大多数组织中的磷脂都含有花生四烯酸。磷脂经磷脂酶a 2 作用，产生游离花生四 烯酸。花生四烯酸经过脂氧合酶作用，产生白三烯。花生四烯酸经过环氧化酶作用催化 加入氧分子，形成前列腺素p g g 2 ；同时环氧化酶分子也有内过氧化物合酶活性，它可 以催化p g g 2 的1 5 过氧化氢基还蹶，形成1 5 羟化合物p g h 2 ，p g h 2 在异构酶作 用下生成p g e 2 ，在血栓素合成酶作用下生成血栓素t x a 2 和血栓素t x b 2 ，而 n s a j d s 主要是通过抑制环氧化酶、阻断前列腺素和血栓素t x a 2 的产生而起到抗炎、 镇痛，退热、抗血小板聚集等作用1 3 l 。 除此之外，非甾体抗炎药的作用机制还包括：解除氧化磷酸化偶联：从血浆蛋白里 置换出内源性抗炎多肽；抑制溶酶体酶释放；抑制补体活化；拮抗激酶活性及其产生； 抑制氧自由基产生；抑制白细胞聚集和黏附1 7 l 。 1 1 4 非甾体抗炎药的不良反应 研究表明，不管使用什么药物，非甾体抗炎药治疗大多数风湿性疾病的疗效是相似 的。当医师开出非甾体抗炎药处方时，预见并预防非甾体抗炎药的不良反应是主要的目 标使用非甾体抗炎药的患者中约l 3 发生持续的药物相关不良反应，1 0 患者需停 药，非甾体抗炎药的使用也增加了患者住院和死亡风险，造成大量药物相关不良反应的 危险因子是非甾体抗炎药随处可买到和医师对非甾体抗炎药毒性危险因素认识不足。非 甾体抗炎药常见的不良反应包括胃肠道、肾脏、肝脏、心血管毒性和过敏反应等i s l 。 尽管对于非甾体抗炎药，我们已经了解它们的作用机制、疗效和不良反应，但是还 有很多问题没有解决。比如c o x - 3 的很多生理病理学意义；非甾体抗炎药在肿瘤和老 年性痴呆中的疗效还有很多争议需要进行更多的临床实验和动物实验；c o x - 2 抑制剂 心脏毒性的确切机制等都有待进一步探讨。近来出现了一类可以释放一氧化氮o ) 的 非甾体抗炎药，不良反应有所减轻【切。该类n o 供体型非甾体抗炎药的设计思想是基于 n o 和p g s 在胃肠道具有类似的调节胃粘膜完整性和粘膜血流量的作用。近年来研究表 明，n o 对胃肠道具有多方面的保护作用，如抑制胃酸分泌l g l ，促进胃粘膜细胞粘液的 生成【1 0 1 ，调节粘膜血流量，保护粘膜完整性1 1 1 l ，抑制白细胞在血管壁的粘附与激澍1 2 】： 通过调节生长因子，而具有胃肠道保护作用0 3 , “。内源性n o 通过维持溃疡周围供血、 促进肉牙组织中血管生成而有利于溃疡愈合。这些研究为n o 供体应用于n s a i d s 领域 提供了生理学依据。因此，适量补充n o 可以减少或消除n s a i d s 引起的胃肠道副作用。 阿司匹林、酮基布洛芬、噻吩甲酰布洛芬，吲哚布芬、吲哚乙酸等已知n s a h ) s 分子结 构中引入n o 供体硝氧丁酯所得化合物( i v ) 抗炎活性高于原药，但胃肠道副作用明 显低于原药 1 5 , 1 6 1 ，这些发现对于非甾体抗炎药的开发有着重要的意义。 3 第一章文献综述 洳- q 疹 1 2 托美汀的研究进展 m 托美汀( t o l m c t i n ) 又名甲苯酰吡咯乙酸、托麦汀、痛灭定、甲苯酰吡酸、甲苯甲 酰吡咯乙酸、托尔米丁、托耳米丁。按照化学结构分类，属于吡咯乙酸类非甾体抗炎药， 其化学名1 甲基5 ( 4 甲基苯甲酰基) 1 h 吡咯- 2 - 乙酸，是美国马克尼尔公司创制的消炎 镇痛药，由大日本制药公司引入技术开发，1 9 7 8 年以t o l m e t i n 的商品名取得许可，其 作用与阿司匹林等其他非甾体抗炎药相似，但副作用较轻，较易为病人所耐受。动物实 验证明其抗关节炎作用比阿司匹林强而比吲哚美辛和保泰松弱。其镇痛作用与布洛芬相 当，比阿司匹林强而比吲哚美辛弱，解热作用亦较强。在临床上，本品主要用于：类 风湿性关节炎，可减轻症状。与皮质激素类制剂合用可增加疗效、减少后者用量。但与 阿司匹林类合用则不比单用二药的疗效好，用于长程治疗( 2 年) 时仍可维持疗效。青年 型类风湿性关节炎用药1 2 周以上疗效与阿司匹林无明显差异。强直性脊椎炎：曾报 道其疗效不亚于吲哚美辛，但现有资料尚不能肯定。髋关节或膝关节退行性病变：本 品6 0 0 1 2 0 0 m g 的疗效与吲哚美辛7 5 - - - 1 5 0 m g 或阿司匹林4 5 9 相似，但亦需进一步观 察。非关节性疼痛：可有效地减轻外伤、疾病及手术引起的软组织疼痛以及内脏合并 症引起的疼痛。 已有的托美汀合成路线，根据文献报导i 冽，大致有以下几条： ( 1 ) j a p a n ，k o k a i8 2 0 2 ，2 7 0 弋) 弋尸一 皂蜘心之广 二心由一 4 已 。阱 奠 q 一 一 叹 第一章文献综述 ( 2 ) g e t p a t2 , 3 3 9 1 4 0 ( 3 ) s p a n p a t 4 5 6 3 3 4 心护 心对一邺。妒 心之厂 1 3 噻洛芬酸的研究进展 噻洛芬酸( t i a p r o f e n i c a c i d ) 又名异噻酮布洛芬、苯噻丙酸。按照化学结构分类， 属于丙酸类非甾体抗炎药，其化学名5 苯甲酰基a 甲基2 噻吩乙酸，是法国罗赛尔一 优克福( r o u s s 0 1 u c l a f ) 中央研究所开发的丙酸类酰基噻吩基乙酸衍生物非甾体抗炎镇 痛药，1 9 8 4 年日本r o u s s o l 以s u r g a m 的商品名取得销售许可。该产品为非甾体抗炎镇 痛药，具有解热、镇痛和抗炎作用，能减轻肿胀、减轻关节僵硬、缓解疼痛，改善关节 运动。作用机制为抑制前列腺素的合成，阻断炎症介质而起作用，它比双氯灭痛及消炎 痛更有效地抑制前列腺素的合成。其镇痛抗炎作用强于布洛芬。整体的耐受性良好，尤 其是胃肠道方面。临床上多中心的双盲和开放性的试验一致表明，该药能缩小肿胀、减 轻关节僵硬缓解疼痛、改善抓拿力量及关节运动。在临床上主要用于治疗关节炎、风湿 性关节炎、关节僵硬、术后疼痛等。因其胃肠道反应严重，溃疡病患者慎用。 现有的工艺路线据文献报道p o l ，主要有以下几种方法： 方法一： o + 。土，c 犷上一一c 犷七一 “+ 似一 第一章文献综述 方法二： o 人今。 s o d b 冬要似q 弋7 b 要o 、汉。 ，) 垒竺簟 a 萄h a 1 4 有机锰试剂的的研究进展及应用 锰( m n ) 是第四周期m 族元素，锰的外层电子排布为3 d 5 4 s 2 ，化合价有0 、+ l 、 + 2 、+ 3 、“、+ 7 等，其单质的还原能力强于锌和铬，是比较活泼的金属。普通商业锰 的表面由于有一层致密的氧化膜，所以直接用作还原剂时，效果不太理想。提高其反应 性能的途径之一是先把m n 2 + 制各成有机锰化合物或高活性锰( r i e k cm n 。) ，然后再参 与促进有机反应；另一条途径则是在反应体系中加入一定量的活化剂对单质锰进行活 化，经过活化后的单质锰可以直接用来促进有机反应的进行。大量的研究结果表明，有 机锰化合物及金属单质锰可以促进多种有机反应的发生，在这些反应中，有些反应尽管 在其他有机金属试剂的促进下也能完成，但是用锰试剂促进要比用其他金属有机试剂促 进表现出更好的化学选择性和立体选择性，而有些反应则只有在锰试剂的促进下才能顺 利的完成。 三价锰配合物做为有机合成试剂已有3 0 年的历史，最初是由h e i b a i s 和f i n k e b i n e r 【1 9 】等于1 9 6 8 年通过m n ( o a c ) 3 作用下的氧化自由基反应，有烯烃与醋酸合成了t 内酯 类化合物，接着h c i b a1 2 0 l 等又在1 9 7 4 年发表了乙酰乙酸乙酯与苯乙烯在m n ( o a c ) 3 作用 下合成苯基二氢呋喃甲酸酯的报道，从而引起了化学家们对m n ( o a c ) 3 的浓厚兴趣。进 入八、九十年代，关于三价锰配合物的研究不断深入，美国、日本一些大学的许多合成 化学家们，多年来，始终致力于它的应用开发研究，在环化反应的研究方面取得了令人 瞩目的进展。近年来开发出许多新反应，开拓了一些新的应用领域，特别是发现在复杂 的杂环化合物、天然有机物及生物活性化合物的合成中，三价锰配合物所引发的自由基 6 第一章文献综述 反应具有条件温和，反应速度快，化学选择性、区域选择性和立体选择性都很强等优点。 三价锰配合物是一类颇具有使用价值和应用前景的合成试剂。 1 4 1 分子间自由基反应 分子间自由基反应是指在三价锰配合物作用下，两种有机反应物通过自由基历程互 相结合的反应。根据反应原料及条件的不同，分子闻自由基反应又可以分为分子间自由 基加成反应、分子间自由基取代反应和分子间自由基环化反应等。 1 4 1 1 分子问自由基加成反应 在6 0 年代末到8 0 年代初，关于三价锰配合物作用下的有机合成反应研究主要集中 在分子问自由基加成反应上，即由各种一元羰基化合物在三价锰配合物的单电子氧化 下，生成a 碳自由基，然后与烯烃、炔烃、环烯烃等不饱和烃进行自由基加成反应来合 成相应结构的高级羰基化合物。研究表明，此类反应可以在缓和的条件下完成，但收率 在1 0 5 0 之间。进入9 0 年代以来，这类反应仍有人在进行研究，并取得了一定的 进展。如b r c u i l l e s 等对此反应进行了改进，以分子中具有含硫官能团的烯烃为原料，高 收率的合成了不饱和烃基取代的羰基化合物【2 1 1 反应的选择性好，主要产物收率达 8 0 9 0 。 o = c n z 岩等耽 p l i 1 5 超声波在有机合成中的应用 超声波对化学反应所起的作用，早在6 0 多年前就有了文献记载m 】，5 0 年代，针对 超声和放射性的类似作用，人们发表了超声对水作用的文章 4 6 , 4 7 , 4 s l 。人们发现超声在水 溶液中可以导致氢离子和羟基游离基及其反应产物生成 4 9 ，5 e l 。但只是在近2 0 年超声波 辐射技术才得到了较迅速的发展。 超声波技术作为一种物理的手段和工具，能够在化学反应常用的介质中产生一系列 接近于极端的条件，如急剧的放电、产生局部的和瞬间的几千k 的高温、几千个大气压 的高压等。这种能量不仅能够激发或促进许多化学反应、加快化学反应速度，甚至还可 以改变某些化学反应的方向，产生一些令人意想不到的效果和奇迹。随着科学技术的迅 速发展，目前对超声化学的研究已涉及到有机合成、生物化学，分析化学、高分子化学、 高分子材料、表面加工、生物技术及环境保护等方面。现已证明超声波几乎能够应用于 化学的各个领域中，逐渐形成了- - 1 3 将超声波技术与化学紧密结合的崭新科学超声 化学i s l l 。超声辐射在有机合成中的应用研究近二十年来发展非常迅速，与传统的有机合 成方法比较，操作方便简单，反应条件温和，缩短反应时间，提高反应产率，甚至引起 某些在传统条件下不能进行的反应。尤其是药物中问体的合成，历来是人们所关注的问 题，如化学法、生物化学法，但这些方法存在合成过程复杂，周期长、产率低等缺点。 因此，相继在7 0 年代c l a r k l 5 2 【1 8 ，i t o 5 3 1 和8 0 年代w a l t o n l s 4 l 就提出了利用电化学和超 声电化学方法来合成药物或药物中间体。这些电化学方法将电子作为试剂来合成药物中 间体，在很大程度上消除了污染、保护了环境，且大幅度地缩减了合成步骤，加快反应 速度，缩短周期，易于从外部控制反应路径由于超声波在反应中的巨大作用，有超声 波参与有机合成反应的前景会更加广阔。 超声波为化学工作者提供了一条能够把能量引入到分子中的不同寻常的途径和方 法，它不但可以改进化学反应条件，避免采用高温高压，缩短反应时间，提高反应产率和 选择性，而且还可以改变反应的途径和方向，使一些在通常条件下本来不能或者难以进 行的化学反应得以实现。在加成反应( 亲电、亲核、环加成等) 、取代反应( 亲电、亲核) 和氧化还原反应中都有应用。 1 4 第一章文献综述 1 6 研究设想 本科研室自1 9 9 3 年开始就展开了对三价锰试剂在有机合成中应用研究，随着研究 的进一步深入，我们还发现超声波辐射在三价锰存在的情况下可以对缩短反应时间、提 高收率起到一定的作用，从而拓宽了三价锰试剂的应用。为了进一步研究三价锰试剂在 药物合成中的作用，以及将功率超声技术充分应用于有机合成反应中，本论文主要是对 三价锰试剂在五元杂环类非甾体抗炎药物合成中的应用进行了研究。论文以吡咯、噻吩 类代表药物托美汀和噻洛芬酸为研究对象，进行了全合成的工艺研究，主要分为两部分： 第一部分，以n 甲基吡咯为起始原料，经v i l s m e i e r 苯甲酰化反应、三价锰试剂诱发 的自由基反应、皂化脱羧反应对托美汀( t o l m e t i n ) 的合成进行了研究。对其中的关键 中间体1 甲基2 ( 4 一甲基苯甲酰) 1 h 吡咯的合成采用了两种不同的方法，v i l s m e i e r 反 应苯甲酰化的方法及格氏反应法通过制备m 甲基吡咯的醛、肟、腈衍生物，最终用 n 甲基2 吡咯腈与格氏试剂反应来制取，并在格氏反应中应用功率超声技术来降低反应 条件，促进反应的进行。 第二部分，参考托美汀的实验历程，以噻吩为起始原料，经傅氏酰基化、三价锰试 剂诱发的自由基反应、皂化脱羧反应对噻洛芬酸( t i a p r o f e n i ca c i d ) 的合成进行了研究。 第二章托美汀的合成 第二章托美汀的合成 托美汀( t o l m e t i n ) 又名甲苯酰吡咯乙酸、托麦汀、痛灭定、甲苯酰吡酸、甲苯甲 酰吡咯乙酸、托尔米丁、托耳米丁，化学名1 - 甲基5 ( 4 - 甲基苯甲酰基) 1 h 吡咯一2 乙酸， 系吡咯乙酸衍生物，是美国马克尼尔公司创制的消炎镇痛药，由大日本制药公司引入技 术开发，1 9 7 8 年以t o l m e t i n 的商品名取得许可，其作用与阿司匹林等其他非甾体抗炎 药相似，但副作用较轻，较易为病人所耐受。动物实验证明其抗关节炎作用比阿司匹林 强而比吲哚美辛和保泰松弱，其镇痛作用与布洛芬相当，比阿司匹林强而比吲哚美辛弱， 解热作用亦较强。 文献报道的现有合成工艺路线中，不论是在原料成本还是操作成本、对环境的污染 及毒害性等方面均存在一定的问题。 ( 1 ) j a p a n ，k o k a i8 2 0 2 ，2 7 0 报道的方法中使用1 - 甲基一2 乙酯基甲基1 h - 吡咯- 3 甲酸乙酯为起始原料，不易制取且成本较高，整体收率较低。 按上述方法，将1 甲基2 乙酯基甲基1 h 吡咯3 甲酸乙酯和三氯化铝加入到二氯 乙烷中与对甲基苯甲酰氯一起回流，得到产物后经氢氧化钠、酸化处理后得到托美汀。 ( 2 ) g e r p a t2 , 3 3 9 。1 4 0 报道的方法中使用的1 甲基1 h - 吡咯2 乙酸成本较高，在 工艺中使用光气作为酰化试剂，毒性太大，不利于工业化生产。 按上述方法，将1 甲基1 h 吡咯2 乙酸与碳酸氯酰化得产物后与格氏试剂在三氯 化铁存在下反应得到托美汀。 ( 3 ) s p a n p a t4 5 6 ，3 3 4 报道的方法使用硫酸二甲酯作为烷基化试剂，毒性太大， 使用5 氯1 甲基- 2 吡咯甲醇为起始原料，成本较高，不易制取。 按上述方法，将5 氯1 甲基2 吡咯甲醇和硫酸二甲酯反应得到产物后，依次经过 碘代、氰基化后再用稀硫酸处理得到托美汀。 本章主要是对三价锰试剂在托美汀的全合成中的应用进行研究，在三价锰配合物作 用下，甲烷三羧酸三乙酯类化合物发生单电子氧化反应，生成相应的自由基，然后自由 基与n - 甲基吡咯环发生自由基取代反应将多羰基官能团引入环上，生成相应的取代产 物，经过水解脱羧等反应得到最终产物托美汀，进而改善现有的工艺，开发一条新 的工艺路线。 1 6 第二章托美汀的合成 2 1 主要原料、试剂 表2 - 1 主要原料及试剂 t a b2 - 1m a i ns t a r t i n gm a t e r i a l sa n dr e a g e n t s 2 2 主要实验仪器 表2 - 2 主要实验仪器 1 a b2 - 2m a i nm e a s u r e m e n t s 1 7 第二章托美汀的合成 2 3 实验原理及操作步骤 本论文设计工艺路线如下所示： ( i ) 图2 - 1 本论文设计的托美汀合成工艺路线 f i g2 - 1t h ed i g n e dp r o c e s so f t o l m e 6 n ss y n t h e s i s 2 3 1 三价乙酸锰的制备 k m n 0 4 【m n ( o 埘2 】4 h 2 0 a c o h 二a c 2 0 【m n 3 ( o a 。) 6 ( o a 。) 1 5 h 2 0 2 3 1 1 乙酸的精制 普通的无水乙酸试剂一般含有少量的还原性物质和水份，使用前应除去还原性物质 及水份，否则所制得的试剂三价乙酸锰的纯度低，不能满足实验要求。水份的除去一般 是在乙酸中放入与水相当量的五氧化二磷或者乙酸酐，而还原性物质的除去主要是加入 高锰酸钾。取适量乙酸放入圆底烧瓶中，按一定比例放入高锰酸钾，加热回流3 h ，除 去还原性物质，然后改为蒸馏装置，常压蒸馏。接收管处接干燥管防止水份的渗入，精 制的乙酸密封待用。 2 3 1 2 三价乙酸锰的制备【蚓 取二价乙酸锰四水合物4 3 9 和精制乙酸5 0 r a l 放入三口瓶中，三口瓶上插入温度计、 1 8 、一峋 6 第二章托美汀的合成 冷凝管、机械搅拌。加热回流，温度控制在l l o c 左右，待温度稳定后，加入乙酸酐9 m l ， 再取高锰酸钾0 8 9 ，在2 0 r a i n 内分批加入，继续加热并搅拌2 0 r a i n ，然后再加入9 m l 水，停止加热、搅拌，待体系冷却后将溶液倒入锥形瓶中静置。 静置一周后，锥形瓶中有砖红色物质析出，过滤，乙醚洗涤几次，直至除去乙酸， 然后放入干燥器中干燥，最终得到产物3 9 9 ，产率9 0 7 。 2 3 2 甲基苯甲酰吗啉的制备哆7 1 吼 + 一。 在装有机械搅拌和滴液漏斗的圆底烧瓶中，h n a n a o h1 0 5 9 ( 0 2 6 m o i ) ，吗啉1 7 4 9 ( o 2 t 0 0 1 ) 及8 0 m l 水组成的混合物。一面搅拌一面滴加3 0 8 9 ( o 2 m 0 1 ) 4 甲基苯甲酰 氯，控制反应液的温度在3 5 - 4 0 c 禾甲基苯甲酰氯滴加完毕后，将反应液冷却，使4 甲基苯甲酰吗啉分离出来，产物熔点7 5 - 7 7 。 2 3 3 甲烷三羧酸三乙酯的制备【5 8 l c h ：, ( c o o c 挪s h + m g + c 2 h s o h + c 2 h s o m g c h ( c o o c z h s ) 24 - i - 1 2 c 2 1 - 1 5 0 m g c h ( c o o c 2 h 5 ) 2 + o c o o c 2 h s c i m g c ( c o o c 2 h s ) j + c 2 h s o h c i m g c ( c o o c z h s ) s + c h 3 c o o h + c h ( c o o c 2 h s ) 3 + c h 3 c o o m g c i 在配有冷凝管的1 0 0 m l 圆底烧瓶中，依次加入镁屑2 4 9 ( 0 1 m 0 1 ) ，无水乙醇2 5 m l ， 四氯化碳l m l ，3 0 m l 由1 6 0 9 ( o 1 t 0 0 1 ) 丙二酸二乙酯和8 o m l 无水乙醇组成的混合物， 准备好冷水浴以便在需要时用来冷却烧瓶。将混合物缓缓加热，直到有氢气逸出时为止。 这时反应可能变得很剧烈，需要在外部冷却。将丙二酸二乙酯逐渐地经过从冷凝管加入， 调节反应速度，使反应能够剧烈地进行，但是仍在控制之中。当反应缓和后，将烧瓶冷 却，从冷凝管中加入干燥过的乙醚3 0 m l 。缓缓加热，使已经分出的晶体溶解，在水浴 上加热使反应完成。将烧瓶从水浴上移下，从一个滴液漏斗中经过冷凝器加入由氯甲酸 乙酯l o m l ( o 1 m 0 1 ) 和无水乙醚l o m l 所组成的混合物。调节加入速度使整个加入过程 能维持剧烈的沸腾。在水浴上加热1 5 m i n 后反应即完成。 待烧瓶冷却后，小心地加入稀乙酸( 7 5 m l 溶于3 0 m l 水中) 使上面制成的粘滞的镁 化合物分解，有两层澄清的液体形成，分离后，将水层用乙醚提取，合并后的乙醚溶液 用水洗涤后用无水硫酸钠干燥。水浴蒸除乙醚得到的残余物在减压下蒸馏，1 3 0 - 1 3 5 1 0 m m h g 收集馏分2 0 4 克( 理论产量的8 8 ) ，稍后固化，熔点2 8 2 9 。 第二章托美汀的合成 2 3 4 1 - 甲基2 ( 4 甲基苯甲酰) 1 h 吡咯的制备 iv i l s m e i e r 反应制各法 向反应瓶中依次加入化合物4 1g ( 2 0 r e t 0 0 1 ) ，新蒸p o c l 32 0 m l ( 2 2 r e t 0 0 1 ) ，在 氮气保护下，缓缓加热烧瓶至有放热反应发生。混合液在6 0 搅拌2 h 后