（应用化学专业论文）稠杂环化合物的合成及其杀虫活性的研究.pdf

大连理工大学硕士学位论文 摘要 如今，化学农药的发展进入了一个“高效、低毒、无污染 的新时期。研究新型杀 虫剂以取代高毒有机磷杀虫剂成为当前一项重要任务。 新中国建立后，我国的农药工业取得了长足的发展。现在，我国农药产量居世界第 二位，原药品种2 5 0 种之多。但是，我国农药品种多为仿制产品，缺乏自主知识产权； 而且高毒或低效品种较多。针对上述问题，本文以创制具有自主知识产权的稠杂环杀虫 剂为主要研究方向，主要工作有： 1 ) 先导化合物茚虫威的合成。参考杜邦公司专利，以对氯苯乙酸为起始原料，经氯酰 化、傅- 克反应、过氧化、酯化、缩合等反应，合成出茚虫威。产品结构经核磁共振、 质谱确认正确。 2 ) 新化合物的合成。从茚虫威母体结构出发，经侧链修饰，合成了一个新的化合物； 对茚虫威骨架结构进行改动，得到了新的母体结构，并由此合成了4 个新的化合物。 上述化和物结构经核磁共振、高分辨质谱确认正确。其结构均未见文献报道。初步 生物活性测试表明，其中三个化合物具有不同的杀虫活性。 3 ) 苯并呋喃中间体的合成。以4 一氯水杨酸为起始原料，经过酯化、烷基化、水解、缩 合、溴代等反应合成了新的苯并呋哺中间体化合物，其化学结构经核磁共振、质谱 确认正确。该中间体未见文献报道，可用于新稠杂环杀虫剂的合成。 关键词：杀虫剂；稠杂环化合物；合成 稠杂环化合物的台成屣其杀虫活性的研究 s y n t h 船i sa n d i n s e c t i d d a la c t i 啊姆s t u d yo fc o m p o u n d sw i t h c o n d 蚰s e dh e t e r o c y c s t m c t u m a b s t r a c t n o w a d a y s ，c b 臌i l i c a lp e 鲥c i d e sa r ec o l l n i n g t h cn 洲a g eo f l l j 曲a c t i 响吼1 0 w 幻柳， p o l l 曲o n ”hi sa n 曲p o m 呲t a s kt 0 崩船曲n c wp e s c i c i d e st o 峭妇o ct h e1 l i 曲僦c 时 o l 售a 1 1 0 p h o 咄缸ep e s t i c i d e s m p e s 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d m s k 吖w b r d s ：i n s e c t i d d e ；c 佃d e 惦e dh e l e c y d - c 咖p o 咖d ；s y n t l l 嚣缸 n ， 独创性说明 作者郑重声明：本硕士学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作 及取得研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文 中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得大连理工大学 或者其他单位的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究 所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 作者签名：垃日期： ) 一孓、参l 易 稠杂环化台物的合成及其杀虫活性的研究 大连理工大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者及指导教师完全了解“大连理工大学硕士、博士学位论文版权使用 规定 ，同意大连理工大学保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子 版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连理工大学可以将本学位论文的全部或部分内 容编入有关数据库进行检索，也可采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论 文。 作者签名： 导师签名： 6 0 大连理工大学硕士学位论文 引言 农药的发展有着悠久的历史。早在3 0 0 0 多年前，荷马在“奥德赛中就提到过“硫 磺避害。从最初的无机农药，2 0 世纪4 0 年代的有机合成农药，发展到6 0 年代的仿 生农药和7 0 年代的激素类农药。农药的发展为农业生产做出了重要贡献惶1 。 我国的农药研究开发走出了一条有中国特色的道路。1 9 4 9 年以前，我国生产的农药 几乎全是无机农药。建国后，1 9 5 1 年开发成功d d t ，随后，又研究开发成功六六六、毒 杀芬、氯丹等。6 0 年代，一批有机磷农药品种被开发成功，如1 6 0 5 、甲基1 6 0 5 、敌百 虫等。与此同时，还开展了氨基甲酸酯类农药的研究开发。7 0 年代，一批氨基甲酸酯类 农药新品种商品化，如速灭威、叶蝉散、巴莎、害扑威等。自1 9 8 3 年停止使用六六六、 d d t 等有机氯农药后，一大批高效、低残留的农药品种，有机磷( 膦) 酸酯、氨基甲酸 酯、拟除虫菊酯、有机氮、杂环化合物以及生物源农药中一些好品种陆续研发成功并很 快投放市场，如乐果、氧化乐果、久效磷、马拉松、灭多威、氯菊酯、氯氰菊酯、溴氰 菊酯、甲氰菊酯、杀虫脒、杀虫单、多菌灵、灭幼脲、甲黄隆、氯黄隆、毗虫啉等。农 药制剂继乳油、水剂、浓乳剂、可湿性粉剂、粉剂、干悬浮荆、颗粒剂、微胶囊剂、气 雾剂及各种复配制剂之后，又开发了种衣剂、水乳荆、水悬荆、微乳剂、水分散粒荆、 干拌种剂等新剂型f 。至今己拥有5 0 0 多家原药生产厂，所生产的原药品种近2 5 0 个。 1 9 9 8 年按有效成分计产量近4 0 吨，原药产量占世界第二位协州。 农药在得到迅猛发展的同时，农药的负面效应开始显现。1 9 6 2 年，美国女作家r 础l c 觚m 出版“寂静的春天”一书，从环境保护的角度首次对农药发难一。农药对环境的 污染，包括对土壤、水、大气的污染；对生物的危害，包括对人体健康的影响、对生物 多样性的影响开始显现脚。但是，在未来的农业可持续发展中化学农药将继续存在并发 挥作用。农药的负面效用可以通过严格农药的登记审核制度、开发农药新品种、开发农 药新剂型新包装、改进施药技术加以降低m 。 我国是一个农药生产使用大国，但是，在农药的生产和研究方面，我国与先进国家 的差距还是明显的。主要表现在：工业设备落后，产品质量差，品种制剂少；缺少自己 的创制品种，大多为仿制品种啼一1 。还有，多年来业界人士一致认为我国农药结构不合理。 在我国，三大类农药的比例是除草剂：杀虫剂：杀菌荆为1 3 4 ：7 2 6 ：1 0 1 ，与世界格局 ( 4 6 7 ：2 8 9 ：1 9 3 ) 相距甚远，尤其是杀虫剂中有机磷占7 0 ，而高毒有机磷品种又占杀 虫剂的一半左右。为适应世界农药工业的发展趋势和我国经济建设的进程，调整农药结 构，限制使用、生产甚至是淘汰高毒农药品种势在必行。对此，有研究者提出“发展除 稠杂环化合物的合成及其杀虫活性的研究 草剂，改造杀虫剂，稳定杀菌剂”的方针脚。与此同时，在我国，在农药的使用过程中， 由于农药结构不合理，品种老化，剂型引起的农药利用率不高，以及使用者素质不高引 起的农药流失导致的环境污染比较严重n 仉。 从1 9 9 3 年起中国修改的专利法已实施保护农药化合物，在这种情况下，仿制国外开 发的未过专利保护期的农药已经不符合法律规定。同时中国已经加入哪，农药的竞争 将加剧。另外，害虫抗药性的增加也要求不断研发新的农药口封。 因此，在当前形势下，我国的农药工业不但要进行产业结构调整，用高效低毒品种 替代目前占很大比例的低效高毒品种；还要完成从仿制到创制的转变，开发有自主知识 产权的品种。 本论文选择创制具有自主知识产权的新型高效低毒杀虫剂为研究目标，首先合成了 先导化台物茚虫威，然后设计并合成了5 个新的化合物。采用室内实验初步测定所合成 新化合物的杀虫活性，从中筛选出活性较高的化舍物进入下一步的杀虫活性复筛，希望 从中开发性能优异的杀虫剂。同时合成了几个新的苯并呋喃中间体，可以用于新杀虫剂 的合成研究。 大连理工大学硕士学位论文 1 文献综述 农药是用于防治病、虫、草、鼠等危害，以及调节农作物生长发育的精细化学品， 对促进农业生产、争取农业丰收具有不可缺少的作用。 据报道，目前全世界共有有害昆虫约l 万种、有害线虫约3 千种、植物病原微生物 约1 0 万种，这些有害生物使世界粮食产量平均损失3 5 左右，收获进仓后到消费前还 要损失l m o 。使用农药是防治这些有害生物的有效方法，大约可以挽回上述损失的三 分之一以上。大体上说，每使用元钱的农药，可得到五元以上的直接收益1 。据我匡 农业部门统计，我国由于使用农药而平均每年挽回的粮、棉、油分别为4 1 0 0 万吨、1 5 7 万吨、1 5 0 万吨以上“柏。此外，农药还广泛用于卫生保健及其它领域，如杀蚊蝇、蟑螂、 家鼠，工业产品的防蛀、防霉、防腐，建筑物的防蚁，交通沿线的除草，城市绿化区的 防虫、除草等口1 。 农药的分类方式多种多样，按防治对象可以分为杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂、除草剂、 杀鼠剂等；根据来源不同，可以分为化学农药( 如d d t 、乐果、除草醚等) 、植物源农 药( 如春雷霉素、井冈素等抗菌素，苏云金杆菌、青虫菌等细菌杀虫剂) 等；按化学组 成和结构不同，可以分为无机农药、有机农药等等钔。 1 1 杀虫剂的发展 2 0 世纪4 0 年代以前的时间里，杀虫剂以无机物如硫磺、硫酸铜等为主，称为第一 代杀虫剂。4 0 年代以后，第二代农药有机合成农药得到迅猛发展。有害生物的抗性和 农药污染等问题促使人们寻找更加高效的农药，第三代杀虫剂仿生农药异军突起。7 0 年 代以后，人们发现了昆虫生长调节剂，这种具有特异性能的杀虫剂被称为第四代农药。 8 0 年代以后，活性越来越高的杀虫剂不断被推出膪1 。 综观杀虫剂的发展，可以认为经历了下列几个阶段：安全低效( 天然杀虫剂) 、高 效( 有机氯杀虫剂，高残留，不易代谢) 、高效低残留( 有机磷、氨基甲酸酯类杀虫剂， 在环境中易代谢降解，但大多对哺乳动物有高的急性毒性) 、高效低毒低残留( 大多为 类天然产物杀虫剂，如类除虫菊素、类烟碱杀虫剂等，以及一些偶然合成筛选出的与天 然产物作用机制相同的杀虫剂) 、高效低毒低残留高选择性( 不但对哺乳动物安全，对 天敌亦有选择性) 。可见随着人们对环保重视程度的加强，以及昆虫抗药性的发展都一 直需求不断更新杀虫剂的品种n 别。 稠杂环化台物的合成及其杀虫活性的研究 1 ，1 ，1 我国杀虫剂的发展现状 在我国，农药工业经过不断发展和调整，农药产量呈逐年增长的趋势，其总产量居 世界第二位。杀虫剂、杀菌剂、除草剂等均得到发展，种类基本齐全。但是，无论从生 产能力、产量和品种来看，杀虫剂仍是我国农药工业的主体n 司； 按1 9 9 9 年统计，我国农药产量4 2 ，6 万吨( 见表1 1 ) ，是1 9 8 6 年的4 倍，居世界 第二位川。 表ll 今年我国农药产量表( 1 0 0 有效成分计) t 曲l e o u t p u to f p e 鲥c i d e sj n 陀c e my e 矾( 1 0 0 n e tw c i 咖) 在我国的农药产量中，杀虫剂占7 0 左右，其中已趋落后的有机磷类则占杀虫剂的 7 凹矗之多，同时诸如甲胺磷、甲基对硫磷、久效磷等剧毒杀虫剂则占全部农药的4 0 左 右，尤其是在不少国家或地区已被禁止或限制使用的甲胺磷竞占我国农药的2 0 左右唧。 因此，进一步加大淘汰甲胺磷等高度有机磷农药的力度、加强杀虫剂新品种的创制开发 工作、加大对高效低毒杀虫剂仿制品种的开发力度成为我们当前一项重要的工作町。 1 1 2 新型杀虫剂的研制情况 由于人类对环保问题的重视，对农药的毒性及其对环境的影响提出了更高的要求；。 同时，随着有机化学和生物化学的重大进步，使农药化学提高到一个新的水平，农药化 学将进入“高效、低毒、无污染 的新时期。其主要标志是：象有机磷农药那样高毒性 的杀虫剂将逐步被淘汰，取而代之的将是超高效的杂环和稠杂环等类的新杀虫剂。 一所谓的“高效、低毒、无污染”是指：超高效就是新发展起来的农药的生物活性较 之过去的农药高出数十倍乃至百倍，由过去的大吨位生产变为小吨位生产，而传统农药 大连理工大学硕士学位论文 的药效往往不是很高，许多品种的用量都在每公顷数百甚至数千克；低毒是指此类化合 物的急性毒性的致死量都在1 0 0 0m g 以上，且无慢性毒性，无致畸、致癌、及致突变作 用；无污染是指新农药低毒，对益虫和天敌无害，用药量极低而不污染环境，且在自然 界中易降解n 郇。 在化学农药的新发展中，杂环化台物占据了主要地位。杂环化合物已是新农药发展 的主流，在世界农药的专利中，大约有百分之九十是杂环化合物。其重要原因在于杂环 化合物中超高效的农药很多，其用量为l 1 0 0g 厅m 1 2 ，甚至达到5 1 0g l n 2 。这样的 超高效农药的使用，不但使用成本低，更重要的是对环境的影响可以降低到很小的程度。 杂环化合物的另一个特点是大多杂环化合物新农药对温血动物的毒性很小，对鸟类、鱼 类的毒性也很低汹1 。在新发展起来的杂环化合物农药中，含氨杂环化合物则占半数以上 ( 尤其是含氟的含氮杂环) 瞳“。其中吡啶类、吡唑类、三唑类、稠杂环类化台物近年发 展最为迅速嘲。 其次，含氟农药的研究开发成为热点之一。由于氟原子具有模拟效应、电子效应、 阻碍效应和渗透效应，农药中引入氟原子之后，活性往往成倍提高，环境相容性也有所 改善盯瑚1 。2 0 世纪9 0 年代以前，含氟杀虫剂主要有拟除虫菊酯和苯甲酰脲两大类。9 0 年代，人们开发出大批含氟芳( 杂) 环杀虫剂，比较典型的品种有氟虫腈、溴虫腈、茚 虫威等酬。 另外，手性农药研究开发十分活跃。2 0 世纪7 0 年代以后，农药研究已深入到分子 的立体异构领域。由于单一手性体农药药效高、用量低、三废少、对作物和环境更安全， 想对成本低、市场竞争力强，引起农药研究人员的高度重视。众多单一手性体农药相继 问世，如： 1 3 r 2 s 溴氰菊酯( 敌杀死) 、 s s 氰戊菊酯( 双爱土、来福灵) 、s 生 物丙烯菊酯等相继出现在国际市场。目前销售的农药品种中，具有旋光异构体的品种约 占2 5 。目前单一手性体农药的销售份额已占7 左右口1 。 近2 0 年来，各大农药公司致力于氨基甲酸酯类低毒高效农药的开发，致力于非酯类 和含氟或杂环类拟除虫菊酯的开发。近1 0 年来，含氮杂环杀虫剂成为研究开发的热点。 许多杀虫荆新品种相继开发成功，比如烟碱类的吡虫啉、噻虫啉、啶虫脒等；吡唑类的 氟虫腈、乙硫虫腈等：还有溴虫腈、吡嗪酮等珏朝。 1 2 杀虫剂分类啪哪 杀虫荆的分类可以从不同的角度进行。按照作用方式可以分为胃毒剂、触杀剂、熏 蒸剂、内吸剂、引诱剂等。按照杀虫剂的来源和化学成分可以分为无机杀虫荆和有机杀 稠杂环化合物的合成及其杀虫活性的研究 虫剂，后者包括天然有机杀虫剂( 植物杀虫剂等) 和人工合成有机杀虫剂。还可以按照 化学结构以及作用机制进行分类。 1 2 1 按照作用机制分类 一：昆虫神经毒剂：神经组织是动物传导外来刺激并做出反应，同时控制体内的 正常生理生化活动的中心。此类杀虫剂作用于动物的神经系统，干扰神经冲动的正常 传导，引起动物的紊乱或死亡。 二：昆虫呼吸毒剂：昆虫的生命过程所需的能量来自碳水化合物、脂肪和蛋白质 的氧化代谢，主要通过生成乙酰辅酶a 而进入三羧循环，转入呼吸链进行氧化磷酸化， 最终形成a t p 。主要以呼吸系统为初始靶标的杀虫剂称之为昆虫呼吸毒剂。现在仍普 遍使用的以昆虫呼吸系统为主要作用靶标的商品化杀虫剂屈指可数。 三：昆虫消化毒剂：即主要以消化系统为初始靶标的杀虫剂称之为昆虫消化毒剂。 昆虫的消化系统是昆虫对事物进行消化、吸收的主要场所。昆虫消化毒剂通过对消化 系统的破坏必将导致昆虫营养不良，生长发育受阻乃至死亡。 四：昆虫生长调节剂：是一类影响昆虫正常生长和发育的化学物质。 1 2 2 按照化学结构分类慨劫 一：有机氯杀虫剂：这是人类发现和应用最早的一类人工合成杀虫剂，该农药是含 氯的有机物，大部分是含有一个或几个苯环的氯衍生物。主要的品种有六六六、d d t ， 其次是艾氏剂、狄氏剂等，其特点是化学性质稳定，生产简便，杀虫活性高。但因其难 于降解，可通过食物链在动物体内富集，加上昆虫抗药性的出现，2 0 世纪7 0 年代后大 多数品种已经停止生产与应用。 二：有机磷杀虫剂：有机磷杀虫剂是含磷的有机化合物，有的也含硫、氯元素，其 化学结构大部分为磷酸酯类或硫代磷酸酯类化合物。1 9 4 4 年，s c l r a d e f 发现了第一个用 于农业害虫杀灭的有机磷农药一二乙基对硝基硫逐磷酸酯( 对硫磷) ，随后有机磷杀虫 剂得到较大发展。一般有剧烈毒性，但比较易于分解，在环境中残留时间短；在动植物 体内，因受酶的作用磷酸酯进行分解不易蓄积，因此常被认为是一种较安全的农药。在 经历了半个世纪的开发之后，新的活性结构已难以发现，此外高毒也是影响开发的原因， 其新的研究开发动向是引入不对称因素或者引入杂原子。 三：氨基甲酸酯类杀虫剂：该类农药均具有n 烷基甲酸酯的结构，其研究源于1 9 2 5 年人们发现毒扁豆碱( p h y s o t i g m i n e ) 的结构是氨基甲酸酯化合物。1 9 4 0 年代后期，第 一个氨基甲酸酯杀虫剂地麦威( d i n l e t o n ) 问世，1 9 5 3 年联合碳化学公司合成发现了西维 大连理：1 ：大学硕士学位论文 因( c a 而a 刚) 这一优异杀虫剂。该类杀虫剂具有作用迅速、选择性高、没有残留毒性、 大多有内吸活性的特点。近年来，此类化合物的研究主要集中在低毒衍生物上，即“前 体农药”的开发上，通过向结构中引入硫原子，推出了一系列高效低毒品种。 四：拟除虫菊酯类杀虫剂：很早人们就发现除虫菊的花具有杀虫作用，由除虫菊于 花提取的除虫菊素是一种击倒快、杀虫力强、广谱、低毒低残留的杀虫剂。但由于其对 日光和空气不稳定，不能用于农业。在分离研究天然除虫菊素的基础上，发展了模拟合 成工作，并部分改变天然物的结构。1 9 4 9 年，出现了第一个合成的拟除虫菊酯烯丙菊 酯；1 9 6 8 年，第一个对日光稳定的拟除虫菊酯一苯醚菊酯开发成功。2 0 世纪7 0 年代该 类杀虫剂投放市场时因高效杀虫而引起轰动，之后在其结构中导入氟原子既增加了效力， 又解决了虫螨兼治的问题，但害虫易产生抗药性的问题依然困扰着这类杀虫剂的发展。 五：沙蚕毒素类杀虫剂：是一类以天然产物为模型开发成功的现代杀虫剂，其先导 化合物是沙蚕毒素。但因其先导化合物结构的局限，目前开发的品种远不如有机磷、氨 基甲酸酯类及拟除虫菊酯类杀虫剂的品种多。 六：昆虫几丁质合成抑制剂：这是一类具有苯甲酰基脲类结构的化合物。在筛选新 的高效除草剂时，设想将敌草隆( d i u r o n ) 和敌草腈( 妣h l o b e 血1 ) 组合在一起，却意外 发现它能影响昆虫几丁质合成而引起菜粉蝶幼虫死亡，这一重大发现导致开发出一大类 新型的杀虫剂。近年来的进展主要围绕对其不足加以改进。 七：杂环类杀虫剂：其新类型有吡啶类、吡咯类、嘧啶类、吡唑类、三唑类、酰肼 类、烟碱类等杂环化合物，他们结构各异，作用机理、杀虫谱也不尽相同，可以提供更 多的用药选择。 1 3 稠杂环类杀虫剂研究进展啪 2 0 世纪9 0 年代以来，农药的发展已经进入了一个新的时代，即以杂环化合物为主 的时代。在新的时代中，出现了许多新的超高效和低毒的农药。因杂原子的本身与数目、 环的大小、环的多少与连接方式的不同，杂环化合物种类繁多。根据其内容可以概括为 如下几类： 一：五元单环：包括呋哺、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑及异噻唑、嗯二唑及噻二唑、 三唑、四唑等： 二：六元单环：噻喃及吡喃、吡啶、嘧啶及哒嗪、嚼嗪及噻嗪、嗯二嗪及噻二嚷、 三嗪等； 三：稠杂环：稠双环( 如吡唑并哒嗪) 、稠三环、稠四环： 稠杂环化合物的合成及其杀虫活性的研究 四：螺环； 五：桥环及其他。 1 3 1 杂环类杀虫剂发展概述 近1 0 年来，农药发展中最突出的成就是许多杂环化合物被开发成超高效农药，其中 氮杂环在新型杀虫杀螨剂中占有重要地位。 _ 杂环类杀虫剂的总的特点是： a ：化学结构、作用机制新颖，不易和现有的杀虫剂产生交互抗性。 b ：对害虫高效，对抗有机磷、氨基甲酸酯、拟除虫菊酯类杀虫剂的害虫种群也有满 意的防治效果。 c ：对哺乳动物低毒或中等毒性，使用安全，对害虫天敌也安全，有利于综合治理。 ( 1 ) 含吡啶基团的杀虫剂嘲 近年合成了一系列新的烟碱类化合物。这类化合物的开发起源于1 9 7 8 年s o l o v 哪，等 发表的一类硝基亚甲基化合物m t h i a z i n 的研究。将i l i n l i a 洳的氢化噻嗪环变成咪唑环， 并在杂环上导入氯吡啶甲基，使其生活性提高了两个数量级，其中以吡虫啉( i 1 1 1 i d a c l o p i d ) 为突出代表。它是这类杀虫剂的第一个品种，是由b a y e r 公司于1 9 9 1 年推上市场的。 此外，日本曹达公司开发的乙虫脒( a c e t a m i p 砌) ，日本武田化学公司开发的 n i t e n p y l l a m 都是高效的品种。 n 州丫s c h n 0 2 n i t h i a z i n c 一口c h 广玉n a c e t a m i p n d h 9 刊：口c 一州丫卜洲2 弋矿c 。 n n 0 2 i m i d a c l o p i d c t 母c h 广! 羔熟。z n i t e n p y r a m ( 2 ) 三唑类杀虫剂嘲 三唑类杀虫剂是类很有特色的新杀虫剂，可惜品种还不多。最有代表意义的是 r h o m & h o s s 开发的唑蚜威( t r i a g u r o n ) 。唑蚜威对各种蚜虫及抗性蚜虫均有高效，一般 用量为6 1 0 克每亩，对蚜虫的天敌无害，并且对蜜蜂等益虫安全。 大连理工大学硕士学位论文 刚舯唧辱 ( 3 ) 吡唑类杀虫剂 关于芳基毗唑的研究并应用于农业，可以说始于1 9 8 5 年，m a y & b a k e r 公司首先提 出1 芳基吡唑具有除草活性。两年后提出专利认为1 芳基吡唑具有杀虫活性。1 9 8 9 年法 国罗纳普朗克公司开发成功三氟甲基亚磺酰基吡唑类杀虫剂锐劲特( 丘p 彻1 i l ) ，1 9 9 6 年 上市协1 。由于锐劲特的高效活性( 用量为5 0 耐) ，引起了农药研究者的注意。2 0 年 来不断地进行其同系物的合成研究，发表了数十篇专利。r h o n e - p o l e m 公司于2 0 0 0 年提 出专利，认为e t i l i p o m l e 不但具有内吸杀虫活性，而且对蝗虫的防治很有效啪1 。 f 3 c f 3 c e c h i p 0 帕l e ( 4 ) 吡咯类杀虫剂 美国氰胺公司的科学家从链霉菌发酵产物中分离出二噫毗咯霉素，具有广谱的中等 杀虫活性及杀菌活性。将其作为先导化合物，经过改造筛选，开发出杀虫杀螨剂 c l l l o r f e 】1 a 1 ) y r ，( 用量为1 2 5 刨1 m ? ) 即a c 3 0 3 6 3 0 。 f c 2 二嚼吡咯霉素 ( 5 ) 吡嗪酮及其类似物嘲 毗嗪酮，又称吡蚜酮，英文通用名p y 骶舡) z i n e ，试验代号c g a 2 1 59 4 4 ，是诺华 公司正在推广应用的主要品种之一。1 9 9 7 年起开始上市。r - 7 6 8 是由日本农药公司发现 稠杂环化合物的合成及其杀虫活性的研究 并开发，是一个与吡嗪酮主体结构相象，作用结构类似的新杀虫剂，可用于主要作物上 的蚜虫和飞虱防治，推荐用量为5 0 酣矗。 n 忙删电 l l毽 洲n 氐 一n啄删2 c 电 氏 ( 6 ) 连环化合物 连环化合物作为杀虫剂，较早的商品有n 删n e ( 6 肛1 0 0m 鲈n 2 ) 、盹) x 黝l e ( 5 1 0 0 m g 肺n 2 ) 用作杀蚜剂及杀螨剂。从它们的化学结构来看，都是三环相连，两端是苯，中 间是杂环，早期研究发表的化合物均属此结构。近年来已经逐渐扩展到三个以上的环相 连，并含有两个及三个杂环，环与环之间也可能有链烃或取代链烃基。其中不乏高效杀 虫、杀螨剂。 f l u 话n z i n e c h 3 含一个杂环的连环化合物杀虫剂是报道最多的一个系列。意大利u 血v e r s i 诅公司发 明的含咏二唑酮的连环化合物。对螨类有特效( 其用药量为0 1 1i 吼1 0 0 杀螨及其 卵) 。 含嚼二唑酮连环化合物 洲n q s ， 含聪唑连环化台物 杜邦公司1 9 9 8 年发表的专利提出一系列的化合物，在链中含有嗯唑或者噻唑环，具 有很高的杀虫活性( 用量为2 8 1 3 8 酽m 2 ) 。其发明的含嗯嗪的连环化合物，在l om g l 浓度( 5 5g l 瑚2 ) 时对黏虫有效；5 0 删f l ( 2 8 酣蚰2 ) 浓度时对红蜘蛛有效( 如下) 。 大连理工大学硕士学位论文 c 量c 含嚅嗪的连环化合物 此外还有含两个杂环的连环化合物( 噻吩和嗯唑；两个吡唑；噻吩和吡唑；噻吩和 噻唑等等) 和含有三个杂环的连环化合物。d o w 公司2 0 0 1 年的专利提出下面的化舍物 具有与吡虫啉相当的杀虫活性。而日本的n i s s 觚公司则进一步合成了含有三个杂环的连 环化合物，大部分具有杀虫、杀螨活性，并兼具有杀菌作用。其化合物对桃蚜的杀虫活 性显著( 其反式异构体对桃蚜的杀虫活性：浓度为o 1i i l i 矿l 时，1 0 0 ；浓度为o 0 lm l 班 时，7 0 ) 。 含两个杂环的连环化合物含三个杂环的连环化合物 1 3 2 稠杂环类杀虫剂 稠杂环类化合物包括稠双环、稠三环、稠四环。在这方面，d u - p o n t ，b a y e r ，u i l i m y m ， 0 t s t l l ( a 等公司作了较多的研究开发工作，也发现了一些高效的杀虫剂品种。如b a y e r 公 司的两个化合物： a d 邺一呤吼c zn c _ 取* 稠双环化合物( 1 肛1 0 0 吨皿)稠三环化合物( 1 0 之5 0 吨儿) 还有o t s u l ( a 的稠双环化合物其药效为2 0 0m g l ；杜邦公司的稠四环化合物，其药 效为5 5 0 m 班。 ，= n 钔， 一 h 稠杂环化合物的合成及其杀虫活性的研究 c z 稠双环化合物 c h 3 n n c o n h c f n 稠四环化合物 这其中值得一提的是杜邦公司，其于2 0 0 0 年登记的商品h l d o x a c a r b 具有优秀的杀虫 活性，试验代号为d p x m p 0 6 2 。该商品用于防治鳞翅目害虫有特效，用药量为5 0 1 2 5 酣蛐2 ，对哺乳动物、鸟类及水生动物均安全。杜邦公司从1 9 9 0 年开始研究此类化合物， 历时1 0 年，发表了近2 0 篇专利。杜邦公司的研究工作让人颇感兴趣，因此对其进行了 较详细地查阅。 ( 1 )杜邦公司相关稠杂环化合物研究进展 经过对其相关专利的查阅，发现其稠杂环类杀虫剂大致可以分为几类。现将其结构 通式列出，并给出活性较高的化合物作为例证。 结构通式一：茚虫威( i i l d o x a c a r b ) 就是其中筛选出的优秀杀虫剂。 结构通式二： r 一工寸m 一删：， r 咄工q r l c 诹：口眠 结构通式三协：( 此类结构研究相对较少) r 2 o 大连理工大学硕士学位论文 结构通式四牌1 ： o：c o 一 c 锄p l e 2 o o c f 3 这是杜邦公司目前正在开发的一类化合物( 2 0 0 4 年1 1 月的专利) ，其合成的化合 物还不是很多，但有些已经表现出很好的杀虫活性。上面给出的例子，对粘虫、烟叶蚜 虫，其药效为1 3 8 酊1 m 2 。 结构通式五1 ： 瞥嘴c 。嘶n h 胪 结构通式六侧： 醇d & n 尉 矗5小r or 9 n o 吼 h e x 躺p l e 4 ( 5 5 0 曲m 2 ) ( 2 ) 茚虫威介绍 h l d o x a c a r b ，中文名称为茚虫威( 试验代号：d p x 一撇、，x - m p 0 6 2 、 d p x - k n l 2 8 、d p 、1 2 7 ) ，商品名称：加n i 彻幻( 全垒打) 、a v 栅( 安打) 、a m t 、 s t e 眦叫，是美国杜邦公司开发的新型嗯二嗪( o x a d i 晒n e ) 杀虫剂，已在美国、澳大利 亚、中国等国家作为“降低风险产品”( 豫i u c e d r i s k p r o d u c t ) 登记注册洲。 茚虫威分子式为：c 2 2 1 7 c 凰n 3 锄：相对分子质量为：5 2 7 8 4 ； 稠杂环化合物的合成及其杀虫活性的研究 中文化学名称为：( s ) 7 一二氯2 ，3 ，4 a ，5 一四氢一2 - 【甲氧基羰基( 4 三氟 甲氧基苯基) 氨基甲酰基】茚并 1 ，2 一e 1 ，3 ，4 】嗯二嗪一4 a 一羧酸甲酯； 英文化学名称为：m e 血y l ( s ) - 于一c m 2 ，3 舷5 似曲y d 一2 一 m e 岫x 弦a 出o n y l i 4 。 砌删e m o x 竹) h 即- y 1 ) 耐b o n y l 】枷e n o 1 ，2 一e 【l ，3 ，4 o x a d i a z o 妇- 4 a c a 怕x y l a t e 。 茚虫威的开发起源于1 9 7 3 年p m l i p s 肌p h a r 发表的吡唑啉化合物，该化合物对鳞翅 目、鞘翅目昆虫有较高的杀虫活性。尽管发现该化合物已有3 0 年，但是在此之前没有吡 唑啉类商业化杀虫剂出现。后来，人们发现了更高活性的吡唑啉类化合物，并发现其对 具有机磷杀虫剂抗性的害虫有效。一个典型的例子是r o h m & h a s s1 9 8 2 年开发的一个化 合物r h3 4 2 1 。1 9 9 0 年，s a i g a d o 发现该类化合物是通过阻断神经系统的钠通道实现杀 虫作用的。杜邦公司是在2 0 世纪8 0 年代中期开始吡唑啉类化合物的研究，通过一系列 的尝试，最终于1 9 9 2 年发现茚虫威( i 1 1 d o 鼬) 闭。 c iv n h o c i p h6 0 _ 4 1 ( p h i i i p s d u p h 哪r h3 4 2 1 c i i n d o x a c 曲 n 肜d 在发现茚虫威的过程中，杜邦公司从吡唑啉化合物开始，对吡唑啉环进行打开、扩 展等许多变化，合成出了缩氨脲、哒嗪、嗯二嗪等化合物。晶体结构x - 射线衍射显示吡 唑啉4 _ 位以及缩氨脲和三环吡唑啉类似物可比拟位置上的取代基都代表性的采用轴向角 度( f i g u r e1 1 ) 。吡唑啉类似物的构效关系( s a r ) 表明扯取代基发挥着关键的作用。 大连理工大学硕士学位论文 = 建溯= 氟= l 聊fk 吖 小、产一； 图1 1 f i 斟他1 1 = o 图1 2 f i g u 他1 2 c p y 俺z 0 1 n e 咖i n d 敌o b f 。七f h 茚虫威具有同样类似的特点：f i g u r e1 2 是与茚虫威结构基本相同，但缺少一个取代 基的化合物的晶体结构x 射线衍射图。 茚虫威( 砌o x 锨曲) 是对映异构体的混合物( 7 5 s ：2 5 r ) 。具有生物活性的是 其蝴构体；r _ 异构体没有杀虫活性。 稠杂环化合物的合成及其杀虫活性的研究 c l ( + ) 一i s o m e r 2 m o r ea c t i v e ( - ) 一i s o m e r i n a c t i v e 茚虫威是作为“前体农药对害虫发挥作用的，通过害虫体内的酯酶和酰胺酶转化 为n 去甲酸甲酯代谢物( d c j w ) ( f i g u r e1 3 ) 。d c j w 是一种更加有效的钠通道抑 制剂。 c i n 2 。 扩弋 p a r e mo x a d i a z i n e 图1 3 f i g u r e “棚 。专 n - d e c a f b o m e 吐1 0 x y l l a t e d m e t a l ) o l i t e 鳞翅目害虫在把茚虫威转化为d c j w 方面是高效的，这大概可以解释害虫对茚虫威 的高敏感性。哺乳类动物无法完成这一代谢变化，这大概就是茚虫威表现出良好选择性 的原因嘲。 茚虫威是一种钠通道抑制剂。主要是阻断害虫神经细胞中的钠离子通道，使神经细 胞丧失功能，导致靶标害虫麻痹、协调差，最终死亡。药剂通过触杀和摄食进入虫体，4 小时内昆虫即停止取食，因麻痹、协调能力下降，故从作物上落下，一般在药后4 4 8 小 时内麻痹致死，对各龄期幼虫都有效。由于茚虫威具有较好的亲脂性，仅具有触杀和胃 毒作用，虽没有内吸活性，但具有较好的耐雨水冲刷性能。 适用作物为蔬菜如甘蓝、番茄、辣椒等；瓜类如黄瓜等：果树如苹果、桃树、葡萄 等；棉花、马铃薯等。防止对象为鳞翅目害虫，如棉铃虫、菜青虫、小菜蛾、卷叶蛾类、 叶蝉等。使用方法为茎叶喷雾处理。 大连理工大学硕士学位论文 茚虫威具有结构新，作用机理独特，用量低，对几乎所有鳞翅目害虫都有效，对人 类、环境、作物、非靶生物以及有益生物如天敌等安全，作物收获前用药限制时间短， 是替代有机磷杀虫剂的理想品种之一，也是值得关注的产品。 稠杂环化合物的合成及其杀虫活性的研究 2 总论 创制新农药的过程中如何获得先导化合物是极为关键的一步。回顾过去所开发的各 种农药，尽管结构多种多样，但共同的是他们都有一个原型( p r o t o t y p e ) ，结构存在。这 种原型结构，或者是原来就具有实际应用价值( 如天然的除虫菊和天然的几丁质抑制剂) 的化合物，或者是经过结构改造后显示出优异的生理活性的物质作为最初的出发物质。 从这些原型化合物出发，进行形形色色的结构改造而设计出的化合物我们称之为先导化 合物( 1 e a dc o n l p o u n d ) 。当然，很多时候，原型化合物与先导化合物是一致的。先导化 合物也不是一成不变的，经过研究，若将原型化合物或先导化合物作相当大的改动( 如 进行骨架的变化) ，多导致第二级先导化合物的出现。派生出更高级的先导化合物的过 程，称为先导化合物的展开( 1 e a dd e v e l o p 涨濉) 或先导化合物的识别( 1 e a di d e n t i f i c a t i o n ) 。 发现先导化合物的方法主要有随机合成筛选、类同合成法、天然生物活性物质、活性亚 结构的拼接及生物合理设计。 类同合成也称为衍生合成，这种方法是从某个已经开发的新药分子结构出发，进行 结构变化和修饰，谋求开发出同一系列的衍生物；或以该化合物为先导，衍生出二级先 导化合物，从而开发出结构不同的新品种。有跟着走的意思，也称为m et i d 0 。有关应用 这一方法开发新药的例子很多，几乎每出现一类新型结构的先导化合物，世界各地都有 很多研究者采用类同合成法来发现新的药物，而且基本都能找到不同特点的药物。自从 杜邦公司报道了第一个超高效磺酰脲类除草剂氯磺隆以来，经过近2 0 年的发展，世界各 国农药研究部门已经合成了数十万个磺酰脲类化合物，并开发出数十个各具特点的新型 除草剂品种。总之，该方法最大的优点是方向明确，有一个样板，可以少走弯路，省力 省钱。这一方法也是我国发现新药用得最多、最快、最省钱的途径。当然，该法也是世 界各国采用较多的开发新药的方法。较高层次地进行类同合成则是对已开发的分子结构 进行较大改变，包括骨架改变，以谋求二次先导化合物，进而开发出新型化学结构的品 种。 j 茚虫威是美国杜邦公司已经上市的高效杀虫剂，是该类化合物的第一个商业化品种， 加之其超高杀虫活性，自然引起了人们的关注。本论文首先合成了茚虫威作为先导化合 物，然后对其母体结构进行侧链修饰，得到一个新的化合物a ；以茚虫威为先导化合物， 通过改变茚虫威的骨架结构，得到新的母体化合物从而合成了四个新的化合物b l b 4 。 所合成的化合物如下： 大连理工火学硕：卜学位论文 c c i c i c f 3 c i b 3 a 9 喁 ，n 靶。 c o o c h 3 c f 3 c i 2 1 茚虫威及其类似物的合成 茚虫威最早在1 9 9 2 年合成，后于2 0 0 1 年上市。其专利报道的合成路线主要有两条。 在其最早的合成路线中，从氯苯出发，经过多步反应，最后的得到的是茚虫威的外消旋 体啪1 。在后来的路线中，从对氯苯乙酸出发，通过不对称合成的运用，得到的是茚虫威 ( 5 0 ) 。本文以其不对称合成路线作为合成的参考路线m 1 ，以对氯苯乙酸为起始原 料，经过氯代、傅克反应、过氧化、酯化、缩合、羟基化、闭环、催化加氢等反应，合 成出茚虫威。 2 1 1 茚虫威合成路线 合成路线见s c h 锄e2 1 2 1 2 化合物的合成及结构鉴定 ( 1 ) 6 _ 氯3 争二氢2 ( 删) 萘酮( 2 - 1 ) 的合成 稠杂环化合物的合成及其杀虫活性的研究 该反应是阻对氯苯乙酸为原料，制各酰氯。然后在路易斯酸的催化下与乙烯发生亲 电反应，晟后闭环得到产品r 棚。在该反应中，首先是羧酸的氯代，是羧酸上的羟基被 取代的反应，是亲核加成消除反应( s c h e m e2 - 2 ) 。 g 吼