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硕士论文 3 三氟甲基2 毗啶磺酰胺的合成研究 摘要 吡啶类化合物因具有更高的生物活性，或更低的毒性，或更高的内吸性和选择性， 被广泛应用于农药、医药、染料、香料、表面活性剂、橡胶助剂、饲料添加剂、食品添 加剂、粘合剂、合成材料以及日用化工等领域。吡啶类化合物经氯化、氟化、氨基化等 可制成多种中间体，在精细化工领域应用广泛，深加工前景相当广阔，是我国亟待发展 的精细化学品之一。 三氟甲基具有强吸电子性、强脂溶渗透性等特殊功能，将三氟甲基引入芳香族化合 物可大幅度提高其极性、稳定性和亲油性，明显增强生物活性，且具有很多独特的性质， 女1 ：1 2 一巯基3 三氟甲基吡啶、3 三氟甲基2 毗啶磺酰氯及3 三氟甲基2 一吡啶磺酰胺是合成 医药、农药等的重要中间体，对其合成研究及开发具有相当广阔的前景。 本论文研究了2 一巯基3 一三氟甲基吡啶、3 三氟甲基2 一吡啶磺酰氯及3 三氟甲基2 一 吡啶磺酰胺的合成，考察不同工艺条件的影响，确定了较合理的工艺技术参数，产物及 中间体结构均通过h p l c ，1 h n m r 以及i r 得到确证，并提出了可能的反应机理。 2 氯3 三氟甲基吡啶在过硫化钠无水乙醇体系中经一步巯基化反应制备2 巯基3 三氟甲基吡啶，讨论了毓基化试剂的选择、溶剂的选择、溶剂的用量、投料比、溶剂中 水份等因素对毓基化反应收率的影响，确定了最佳工艺路线，即在溶剂无水乙醇存在下， 以过硫化钠为巯基化试剂，优( 无水乙醇) ：m ( 2 氯3 三氟甲基吡啶) = 3 5 ：l ，刀( 过硫化钠) ：，l ( 2 一氯一3 一三氟甲基毗啶) = 2 ：l ，回流反应6 h ，对反应液中溶剂乙醇蒸馏回收，在搅拌 下调节反应液p h 值为2 。该方法反应条件温和，对设备要求低，成本较低，收率较高， 收率达5 0 o ，产品纯度大于9 9 。2 巯基3 三氟甲基吡啶在冰乙酸水体系中，经氯气 氧化制备3 三氟甲基2 吡啶磺酰氯，考察了氧化反应温度对反应结果的影响，通过控制 氯气流量控制反应温度在1 0 * c ，收率达7 4 1 ；3 三氟甲基一2 一吡啶磺酰氯经氨水胺化反 应制备3 一三氟甲基2 一吡啶磺酰胺，考察了胺化反应温度对反应结果的影响，在0 下胺 化，收率达9 0 2 ，纯度大于9 9 ；以2 氯3 三氟甲基吡啶计，三步反应总收率达3 3 5 。 2 一氨基3 三氟甲基吡啶经重氮化、氯磺化反应制备3 三氟甲基2 吡啶磺酰氯，考察 了盐酸用量及亚硫酸氢钠用量对反应的影响，确定配料比n ( 2 氨基一3 一三氟甲基吡啶) ： n ( 亚硫酸氢钠) ：n ( 浓盐酸) = l ：2 ：2 0 ，收率达7 3 6 ；3 三氟甲基2 一吡啶磺酰氯反应液， 以甲苯为萃取剂，0 下，经胺化反应一锅法制备3 三氟甲基2 吡啶磺酰胺，收率达 9 0 o ；以2 氨基一3 三氟甲基吡啶计，两步反应总收率达6 6 2 。 分别以2 氯3 三氟甲基吡啶和2 氨基3 三氟甲基吡啶为原料，采用两条不同反应路 线合成3 一三氟甲基2 吡啶磺酰氯及3 一三氟甲基2 一毗啶磺酰胺，前者三废较少，但路线长， 成本高，收率较低；后者虽三废排放较多，但路线短，操作简便，成本较低，收率较高， 摘要硕士论文 是当今较为理想的制备3 三氟甲基2 吡啶磺酰胺的工业化新方法之一，并对该路线进行 中试试验和成本核算。本文研究的合成三种中间体的合成方法对吡啶化合物工业化开发 具有一定的指导意义。 关键词：三氟甲基，2 巯基3 三氟甲基吡啶，3 三氟甲基2 一吡啶磺酰氯，3 三氟甲基2 一 吡啶磺酰胺，巯基化，氯磺化，胺化 a b s t r a c t p 谢d i n ed e r i v a t i v e sh a v ew i d ea p p l i c a t i o n si nt h ef i e l d so fp e s t i c i d e ，p h a r m a c e u t i c a l s ， d y e s ，p e r f u m e s ，s u r f a c t a n t s ，r u b b e rc h e m i c a l s ，f e e da d d i t i v e s ，f o o da d d i t i v e s ，a d h e s i v e s ， s y n t h e t i cm a t e r i a l sa n dd a i l yc h e m i c a l s f o rt h e i rh i g h e l b i o l o g i c a la c t i v i t i e s ，l o w e r t o x i c i t i e s ，a n dh i g h e rs y s t e m i c a c t i o na n ds e l e c t i v i t y t h e yc a ns y n t h e s i sm u l t i p l e i n t e r m e d i a t e sb yc h l o r i n a t i o n , f l u o r i n a t i o n a n da r n i n a t i o n , w h i c hi sf i n d i n g w i d e a p p - l i c a t i o ni nf i n ec h e m i c a li n d u s t r ya n de n j o y i n gg r e a tp r o s p e c t s 勰f a ra sd e e pp r o c e s s t n g i sc o n c e r n e d p y r i d i n ed e r i v a t i v e sa r eo n eo ft h ef i n ec h e m i c a l st h a ta r ei nu r g e n tn e e d o f d e v e l o p m e n ti no u rc o u n t r y f l u o r i n el e a v e sn o b o d yi n d i f f e r e n t ；i ti n f l a m e se m o t i o n s ，b et h a ta f f e c t i o n so rv 9 1 s l o n s a sas u b s t i t u e n t ，i ti sr a r e l yb o r i n g ，a l w a y sg o o df o ras u r p r i s e ，b u to f t e nc o m p l e t e l y u n d r e d i c t a b l e t h ea b o v eq u o t e ，a l t h o u g hs o m e w h a tm e l o d r a m a t i c ，d o e sc a p t u r et h e r e a c t i o no fm a n yr e s e a r c h e r st o t h ee f f e c t so ff l u o r i n es u b s t i t u t i o no nc h e m i c a la n d b i o l o g i c a la c t i v i t i e s w i t hp e r h a p st h ee x c e p t i o no f f l u o r i n es t e r i ci n t e r a c t i o n s ，s u b s t i t u e n t e f l e e t so nr e a c t i v ei n t e r m e d i a t e s ( c a r b o c a t i o n s ，c a r b a n i o n s ，c a r b e n e sa n df r e er a d i c a l s ) t h a t u n d e r l i et h ec h e m i c a lr e a c t i v i t yo ff l u o r i n a t e dc o m p o u n d sa r en o w r a t h e rw e l lu n d e r s t o o d a n df a i r l yp r e d i c t a b l e b yc o n t r a s t , f l u o r i n es u b s t i t u e n te f f e c t so np h y s i c a lp r o p e r t i e sa r e i m p o r t a n tt oc o m p o u n db i n d i n g , a b s o r p t i o n ，a n dt r a n s p o r t a t i o nt h a tc a ni m p a c tb i o l o g i c a l a c t i v i t y , o f i e nl e s sw e l lu n d e r s t o o df r o me x p e r i e n c e s p e c i a lp r o p e r t i e so ff a r ea sf o l l o w s ： h i g he l e c t r o n e g a t i v i t y ；r e l a t i v e l ys m a l ls i z e ；v e r yl o wp o l a r i z a b i l i t y ；t i g h t l yb o u n d ，t h r e e n o n b o n d i n ge l e c t r o np a i r s ；e x c e l l e n to v e r l a pb e t w e e nf 2 sa n d2 pw i t hc o r r e s p o n d i n g o r b i t a l so fo t h e rs e c o n dp e r i o de l e m e n t s i nt h i sp a p e r , p r e p a r e dw e r e2 - m e r c a p t o 3 一t r i f l u o r o m e t h y l p y r i d i n e ，3 - ( t r i f l u o r o m e t h y l ) p y r i d i n e - 2 s u i f o n y lc h l o r i d ea n d3 - t r i f l u o r o m e t h y l - p y r i d i n e - 2 一s u l f o n a m i d e t h ep r o d u c t s a n dt h e i ri n t e r m e d i a t e sw e r ec h a r a c t e r i z e db yh p l c ，瓜a n d 1h n m r m o r e o v e r , t h e o p t i m i z e dr e a c t i n gc o n d i t i o n sa n dt h er e a c t i o nm e c h a n i s m sw e r ed i s c u s s e da c c o r d i n g t o t h ee f f e c t so ft h ed i f f e r e n tr e a c t i o nf a c t o r s 2 一m e r c a p t o 3 t r i f l u o r o m e t h y l p y r i d i n ew a ss y n t h e s i z e db y 2 - c h l o r o 3 。( t r i f l u o r o m e t h y - 1 ) p y r i d i n e a n ds o d i u mp e r s u l f i d ei nt h ea n h y d r o u s e t h a n o ls y s t e mb yo n e - s t e p s u l f h y d r y l a t i o nr e a c t i o ni n5 0 0 y i e l d t h er e a c t i o nf a c t o r s ，s u c ha ss u l f h y d r y l a t i n g a g e n t ， s o l v e n t m o i s t u r ea n dd o s a g ew e r ed i s c u s s e d t h ep r e p a r a t i o nm e t h o dh a st h ea d v a n t a g e s o fs i m p l ep r o c e s s ，h i g hp u r i t y ( 9 9 ) ，h i g hy i e l d ，a n dl o wr e q u i r e m e n t st oa p p l i c a t i o n a b s t r a c t硕士论文 3 - ( t r i f l u o r o m e t h y l ) p y r i d i n e 2 - s u l f o n y lc h l o r i d ew a so b t a i n e df r o m2 - m e r c a p t o - 3 ，t r i f l u o r o - m e t h y l p y r i d i n ev i ac h l o r i d e i z a t i o no x i d a t i o nr e a c t i o ni na c e t i ca c i d w a t e rs y s t e ma t - i o 。c i n7 4 1 y i e l d 3 - t r i f l u o r o m e t h y l p y r i d i n e 一2 - s u l f o n a m i d ew i t ht h ep u r i t yo f9 9 6 w a s a l s op r e p a r e df r o m3 - ( t r i f l u o r o m e t h y l ) p y r i d i n e 2 s u l f o n y lc h l o r i d et h r o u g ha m i n a t i o n r e a c t i o na t0 1 2o rl o w e ri n9 0 2 y i e l d s ot h et o t a ly i e l dw a sa sh i g ha s3 3 5 c a l c u l a t e d w i t h2 - c h l o r o 一3 一( t r i f l u o r o m e t h y l ) p y r i d i n e 3 - ( t r i f l u o r o m e t h y l ) p y r i d i n e - 2 - s u l f o n y lc h l o r i d ew a so b t a i n e df r o m2 - a m i n o - 3 ( t r i f l u o - r o m e t h y l ) p y r i d i n et h r o u g hd i a z o t i z a t i o nr e a c t i o na n dc h l o r o s u l f o n a t i o nr e a c t i o ni n7 3 6 y i e l d ，m e a n w h i l ei n v e s t i g a t e d t h ee f f e c to fa m o u n to fh y d r o c h l o r i ca c i da n ds o d i u m b i s u l f i t e a d o p t i n gt h e o n e - p o t ”m e t h o d ，3 - t r i f l u o r o m e t h y l p y r i d i n e - 2 一s u l f o n a m i d ew i t ht h e p u r i t yo f9 9 o w a ss y n t h e s i z e df r o m3 - ( t r i f l u o r o m e t h y l ) p y r i d i n e 一2 - s u l f o n y l c h l o r i d e r e a c t i o nm i x t u r et h r o u g ha m i n a t i o nr e a c t i o nb e l o w0 * ci n9 0 o y i e l d t h eo v e ry i e l dw a s 6 6 2 c a l c u l a t e dw i t h2 - a m i n o 一3 - ( t r i f l u o r o m e t h y l ) p y r i d i n e 3 - ( t r i f l u o r o m e t h y l ) p y r i d i n e 一2 - s u l f o n y lc h l o r i d ew a sp r e p a r e db y2 - c h l o r o 一3 一( t r i f l u o r o m e t h y l ) p y r i d i n ea n d2 - a m i n o 一3 - ( t r i f l u o r o m e t h y l ) p y r i d i n ew i t hd i f f e r e n tm e t h o d s 。a n dt h e a p p r o a c hi so fg r e a tv a l u ei ni n d u s t r i a ld e v e l o p m e n to fp y r i d i n ed e r i v a t i v e s k e yw o r d ：t r i f l u o r o m e t h y l ，2 - m e r c a p t o 一3 一t r i f l u o r o m e t h y l p y r i d i n e ，3 - ( t r i f l u o r o m e t h y - i ) p y r i d i n e 一2 一s u l f o n y lc h l o r i d e ，3 - ( t r i f l u o r o m e t h y l ) p y r i d i n e - 2 - s u l f o n a m i d e ，s u l f h y d r y l a t i o n r e a c t i o n , c h l o r o s u l f o n a t i o nr e a c t i o n , a m i n a t i o nr e a c t i o n 声明尸明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在本学 位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发表或公布 过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学历而使用过的 材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均已在论文中作了明 确的说明。 研究生签名：。纠镑少c 。年易月哆日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅或上 网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送交并授权 其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对于保密论文， 按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：2 乏晦沙1 啤月哆日 硕士论文3 三氟甲基2 吡啶磺酰胺的合成研究 1 绪论 1 1 吡啶类化合物简介 毗啶类化合物又称吡啶碱，是应用最广泛的杂环化合物和最重要的化工原料之一， 据统计，约有7 0 的医药、农药、兽药以及有机化工产品需用到吡啶类化合物，所以又 俗称为杂环类三药及三药中间体的“芯片”【1 1 。吡啶类化合物作为一类应用广泛的高附 加值精细化工产品，因吡啶环具有芳香性结构，环上的氮原子含一对孤对电子具有一定 的亲核能力，吡啶类化合物化学性质非常活泼，能参与多种亲电和亲核取代反应，而且 能溶于多种有机和无机溶剂，还是性能良好的溶剂。吡啶类化合物因具有更高的生物活 性，或更低的毒性，或更高的内吸性和选择性，被广泛应用于农药、医药、染料、香料、 表面活性剂、橡胶助剂、饲料添加剂、食品添加剂、粘合剂、合成材料以及日用化工等 领域。如在农药领域可生产三十余种产品，如百草枯、敌草快、吡虫啉等。在农用化学 品领域，除用于生产农药外，还可用来生产植物生长调节剂、化肥增效剂等。在医药领 域可合成五十多种产品，如磺胺、青霉素、维生素、可的松等【2 】。在兽用领域是生产饲 料添加剂烟酸、烟酰胺的主要原料。在r 用化工和轮胎工业领域，可用于去头屑洗发水、 杀菌剂、染料、涂料和子午轮胎工业。橡胶行业，可用于生产橡胶硫化促进剂及汽车轮 胎用丁苯吡胶乳1 3 1 。毗啶类化合物经氯化、氟化、氨基化等可制成多种中间体，在精细 化工领域应用广泛，深加工前景相当广阔，是我国亟待发展的精细化学品之一。 吡啶类化合物主要有烷基吡啶、卤代毗啶、氨基吡啶以及吡啶氮氧化物等。 1 ) 烷基吡啶 烷基毗啶分为1 甲基吡啶、2 甲基吡啶、3 甲基吡啶和4 甲基吡啶等，广泛用于医 药、农药、香料、工业产品等的合成。如3 甲基吡啶可以合成中间体2 氯一3 甲基吡啶、 2 3 二氯5 三氟甲基吡啶、2 氯5 三氟甲基吡啶等，可用来生产一系列农药、医药产品 4 - 8 o 2 ) 卤代吡啶 很多含氟、含氯、含溴和少量含碘的化合物作为中间体在农药和医药领域有着比较 广泛的用途。 含氟毗啶化合物具有含氮杂环、含氟两种特性，它们与一些手性中间体结合所形成 的具有含氮杂环、含氟、手性等三大特性的化合物是最近几年农药和医药领域研究和应 用非常广泛的一类化合物【9 1 。目前国内丌发的含氟有机中间体根据化学结构或起始原料 大致分为四大系列，即脂肪族氟化物、苯系列化合物、甲苯系列化合物、杂环化合物。 其中苯系列化合物中又分为氟苯类、多氟苯类、氟苯醚类、氟氯( 溴、碘) 苯类、氟苯胺 类、硝基氟苯、氟苯酚、氟苯腈、氟苯丙酮类；氟甲苯系列产品也可分为三氟甲基苯系 i 1 绪论硕士论文 列、氟苯甲酸、氟苯甲醛、氟苯甲酰氯系列；脂肪族氟化物主要用于新型材料的生产， 有少部分产品用于合成农药和医药等精细化学品；含氟杂环化合物主要为含氟吡啶系列 等。这些中间体主要用于合成农药、医药和染料等。 由于含氟原子和含氟基团( 如三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基) 能够 显著提高农药活性，因此近十年来国内外含氟农药得到迅速发展，目前世界上1 3 0 0 余 个农药品种中，含氟农药约占1 2 ，而在含氟农药中除草剂约占4 5 、杀虫剂占3 3 、 杀菌剂约占1 5 、其它占7 。含氟除草剂是近年来开发最多的，在近十年里开发出的 除草剂，含氟化合物占5 0 ，而除草剂又是未来农药的发展方向，因此可以看出含氟农 药已经成为世界农药工业发展的重点【1 0 1 。 医药领域，国内外含氟药物目前达到数百种，有许多药物已成为治疗某些疾病的主 要品种，是合成药物中非常重要的一类，如氟喹诺酮类抗菌素、抗抑郁药物氟西汀、抗 真菌药物氟康唑等。 含氟染料主要集中在活性染料领域，因其具有色谱齐全、色泽鲜艳、高色牢度、合 成和应用工艺相对简单，价格便宜等优点，活性染料已经成为纤维素印染的主要染料。 如c i b a 公司推出的c i b a c r o nc 型，c i b a c r o nf n 型染料，是一种一氟三嗪和乙烯砜复 合型双活性基染料【1 1 , 1 2 - 1 4 】，固色度均大于8 0 ，不含致癌芳胺和可吸收有机物卤化物 a o x ，均染性好、相容性、扩散性、重现性均较好，具有很高的湿牢度和耐光牢度， 价格相对便宜，因而具有良好丌发前剽1 5 , 1 6 】。 含氯、含溴类吡啶化合物不仅可作为中间体直接应用于农药和医药领域，同时又是 含氟类吡啶化合物合成的中间体原料，所以含氯、含溴类吡啶化合物的合成，在卤代吡 啶类化合物合成中占有非常重要的地位【l 7 1 。如2 氯吡啶可用于治疗各种过敏性疾病和普 通感冒的抗组胺剂非尼拉明，抗组胺药马来酸氯苯那敏，抗心律不齐药达舒平，抗心 律失常药双异丙吡胺，中枢神经兴奋药醋哌甲酯，镇咳止痰药吡哌乙胺等。2 , 6 二氯吡 啶可用于制备抗生素e n o x a l i n 和氮肥稳定剂四氯草定( n i t r a p y r i n ) 1 8 j 9 】。 3 ) 氨基吡啶 氨基吡啶因其结构中存在氨基，其碱性比吡啶强，被广泛应用于药物、农药领域。 如2 氯4 氨基毗啶可用于生产高活性、低毒、广谱的具激动素作用的植物生长调节剂调 吡脲；2 氨基3 甲基吡啶是一氧化氮合成酶抑制剂和利于溶解碳纳米管材料的优良增溶 剂，也可用于合成抗哮喘药、抗菌药、止痛剂、抗爱滋病毒药物等；2 氯3 氨基吡啶可 用来合成抗消化性溃疡药物哌仑西平、二氮杂卓类抗艾滋病药，也可用作杀虫剂的药物 中间体；4 二甲基氨基吡啶作为一种高效的催化剂，可以催化酰化反应、酯化反应、 d a r k i n w e s t 反应、o 烷基化反应等【2 0 】。 4 ) 吡啶氮氧化物 2 硕士论文3 - - - 氟甲基2 毗啶磺酰胺的合成研究 吡啶氮氧化物因其结构中氧原子反应后可通过还原除去，常被作为取代、重排等反 应的定位基团。同时，它还是一类重要的有机化工中间体，广泛应用于医药、染料、催 化等诸多化工领域，如克矽平p v n o ( 聚乙烯基吡啶n 氧化物) 是目前临床通用的一种治 疗矽肺的药物，3 羧基吡啶氮氧化物、a - ( 4 - 吡啶系氮氧化物) 一n 叔丁基硝酮等用于化妆 品中，可治疗脱发，刺激头发生长【2 1 丑1 。 1 2 含三氟甲基化合物的特殊功能 活性基团三氟甲基的引入往往对有机分子的物理、化学性质及生物活性产生很大的 影响，一般认为这是由于氟原子及三氟甲基基团的独特性质决定的【2 3 】。 1 ) 类氢模拟效应 氟原子的范德华半径( 1 3 5 a ) 和氢原子的范德华半径( 1 2 0 a ) 最为接近，且c f 键的 键长( 1 2 6 - - - - - 1 4 1 a ) 和c h 键的键长( 1 0 8 1 11 a ) t g s l 曼接近。这样分子中一个氢原子被氟 原子取代以后，对分子的空间体积不会有多大影响。 同样，三氟甲基的范德华半径( 2 7 a ) 接近甲基的范德华半径( 2 o h ) ，而与相应的三 氯甲基的范德华半径( 3 5 a ) 相差较大，三氟甲基取代甲基后的键长依赖于c l 取代基相连 原子的电负性【2 4 1 ，当三氟甲基取代的甲基与碳原子相连时，对键长几乎无影响或影响非 常小，所以通过取代甲基能最大程度地降低对底物分子立体结构的影响。因而也就不易 被生物体中的酶受体所识别，具有很好的质子伪拟性，易伪装成非氟母体进入生物体内 代谢，产生类氢模拟效应。 2 ) 电子效应 氟原子电负性最大，具有强烈的吸电子性，当有机化合物中引入氟原子后，化合物 分子内部的电子云密度分布将发生偏移，从而分子的偶极矩和酸碱性都会受到较大影 响，邻位基团的性质、分子构型往往发生很大的变化。对于芳香族化合物环上引入氟原 子，一方面氟原子的吸电子性使芳环上电子向氟原子转移，芳环上电子云就变成缺电子 状态：另一方面氟原子p 轨道上的孤对电子与芳环上电子云形成共轭键，使氟原子上的 电子向芳环上转移，此两方面作用相互抵消的效应使单氟原子取代的芳香族化合物的电 子效应不太显著( 问位除外) 。芳环上的三氟甲基基团( c f 3 ) 有强烈的吸电子作用，使连 结三氟甲基的苯环上兀电子偏向三氟甲基一边，使苯环正电荷更加集中，造成芳环的钝 化，亲电取代活性降低，芳环上的三氟甲基的取代定位规律表现为很强的间位效应【2 引。 3 ) 阻碍效应 氟原子电负性大，原子半径小，氟原子与碳原子化合形成的c f 的键能达 4 8 5 k j m o l ，比c h 的键能4 1 0 k j m o l 大7 5 k j m o l ，而且氟原子能参与形成氢键，很难 以离子或自由基的形式离去，因此c f 的稳定性非常高，难以断裂c h 键的形式断裂 c f 键，从而使得含氟化合物虽能参与代谢但又有明显的抗代谢性。当含有氟原子的底 l 绪论硕士论文 物分子被生物体吸收后，由于c f 键非常稳定，生物体自身很难将其分解、降解，这样 就使生物体的代谢过程受到了阻隔，病菌、害虫、杂草等有害生物的生长速度减慢，最 终导致吸食含氟化合物的有害生物体死亡【2 6 】。 4 ) 脂溶性渗透效应 当一个碳原子上同时连有几个氟原子时，由于结合状态的氟原子外层电子填充紧 密程度在所有元素中非常高，其携带效应会使其疏水性远高于碳氢化合物，这不仅使含 氟化合物不易受外界影响发生诱变，而且表现出很好的排斥性和离散性，使它的相容性 和表面活性明显提高，对生物体的多种相态、细胞膜、细胞壁和细胞组织等具有很高的 渗透性能，使活性部分易被吸收，达到杀虫、杀菌或除草的目的。三氟甲基是已知基团 中脂溶性渗透效应最强的基团。 由于含氟化合物特殊的模拟效应、电子效应、阻碍效应、脂溶渗透效应等，因此芳 香族含氟化合物被广泛地应用在生物化学、农药、医药、材料等化学化工领域【2 7 2 8 1 ，对 于含氟有机化合物品种和数量上的需求也越来越大。 当把一c f 3 引入芳香族化合物后，其强吸电子效应和模拟效应不仅改变分子内部电子 云密度的分布，影响了化合物内部结构的酸碱性，进而改变其活性，而且还能提高化合 物的脂溶性，当氟原子取代这些化合物的氢原子，其类脂化合物在生物膜上的溶解性就 会得到增强，促使其在生物体内吸收与提高传递速度，使生理作用发生变化。所以许多 含三氟甲基化合物比不含氟化合物在医药、农药等药物性能上具有用量少、毒性低、药 效高、代谢能力强等特点。 1 33 三氟甲基吡啶类化合物用途 3 三氟甲基吡啶类化合物因其结构中含有活性三氟甲基及吡啶氮杂环结构，使其在 医药、农药方面有着重要广泛的应用，被用来合成多种高附加值、专用型、高效低毒的 除草剂、杀菌剂、杀虫剂和高活性的药物。3 三氟甲基2 氯吡啶是高效除草剂吡氟禾 草灵和羟戊禾灵、杀菌剂啶菌酯的中间体【2 9 1 ；2 ，3 二氯5 三氟甲基吡啶是合成除草剂吡 氟氯禾灵，杀虫剂定虫隆和杀菌剂氟啶胺的关键中间体【2 9 】；5 溴一3 三氟甲基吡啶可用来 合成尼罗替尼( n i l o t i n i b ) ，被用于临床治疗甲磺酸伊马替尼无效的慢性粒细胞白血病【3 0 】； 1 ( 3 氯2 吡啶基) 3 三氟甲基一l h 吡唑5 甲酸是合成鱼尼丁受体杀虫齐t j d p 2 3 的关键中 间体【3 1 1 ；2 氯一3 一三氟甲基吡啶，2 氨基3 三氟甲基吡啶，2 羟基3 三氟甲基吡啶是高效 低毒除草剂啶嘧磺隆的关键中间体。2 巯基一3 三氟甲基吡啶、3 一三氟甲基2 吡啶磺酰氯 及3 三氟甲基2 吡啶磺酰胺均具有高生物活性，具有广阔的应用前景。 1 3 12 巯基3 三氟甲基吡啶用途 1 3 1 12 巯基吡啶的用途 4 硕士论文 3 三氟甲基2 吡啶磺酰胺的合成研究 2 0 0 3 年j a c kl j 等吲以2 巯基吡啶为原料制备了2 氨基3 杂芳基喹喔啉，是一种 白细胞介素8 受体拮抗剂，可用于治疗炎症和癌症疾病。2 0 0 4 年日本t a k e d a 制药公司 【3 3 1 以2 巯基吡啶为原料制备了1 丙基或1 异丁基苯并氮杂卓衍生物( 如图1 1 ) ，是一种 趋化因子c c r 5 拮抗剂，可作为抗击艾滋病毒h i v 1 制剂。 r 、 n h 方 沪n ： x 、 图1 1 苯并氮杂卓衍生物 2 0 0 5 年b e r g e rdm 等【3 4 , 3 5 1 以2 一巯基吡啶为原料制备了一种3 喹啉腈蛋白激酶抑 制剂( 如图1 2 ) ，可用于治疗肿瘤、中风、骨质疏松症、癌症、类风湿关节炎、炎症性 疾病、多囊肾病和结肠息肉等病症。 a r a n 员n d 。国以n 儿n 划蟛 图1 23 喹啉腈蛋白激酶抑制剂图1 3 取代杂环脲类r a 微酶抑制剂 2 0 0 6 年德国b a y e r 公司【3 6 l 以2 一巯基吡啶为原料制备了一种取代杂环脲类r a f 激酶 抑制剂( 如图1 3 ) ，可用于治疗r a f 介导疾病，如肿瘤癌症等。 2 0 0 6 年k a t s u h i d ek 等【3 刀以2 巯基吡啶为原料制备了l ，4 - 苯并氧氮杂衍生物 p i c l o z o t a n ( s u nn 4 0 5 7 ) ( 如图1 4 ) ，是一种5 h t l a 受体强效激动剂，可对d 2 型多巴胺 图i 4p i c l o z o t a n 1 绪论硕士论文 受体及仅1 肾上腺素受体起到神经保护和抗缺血作用。 2 0 0 7 年v i t egd 等以2 巯基吡啶为原料制备了一种吖丙啶基埃博霉素类似物( 如图 1 5 ) ，是一种抗癌抗菌素药物【3 8 1 。2 0 0 8 年沈阳药科大学刘亚津等【3 9 1 以2 巯基吡啶为原 料制备了一种6 - 羟基喹啉3 羧酸酯衍生物( 如图1 6 ) ，可用于乙型肝炎抗病毒治疗。 h o 入n 、 m e wm e 氐m 、 o h m e o0 hof 图1 5 吖丙啶基埃博霉素类似物 e t o o h o m e 图1 66 - 羟基喹啉3 羧酸酯衍生物 1 3 1 22 巯基3 三氟甲基吡啶用途 2 一巯基3 三氟甲基毗啶可用于农药、医药及工业催化领域。 2 巯基3 三氟甲基毗啶是合成专用型除草剂啶嘧磺隆的重要中间体。啶嘧磺隆又叫 秀百宫，1 ( 4 ，6 二甲氧基嘧啶- 2 基) 3 ( 3 三氟甲基2 吡啶磺酰) 脲，英文名为f l a z a s u l f u r o n 或s h i b a g e n ，l ( 4 ，6 一d i m e t h o x y p y r i m i d i n 2y 1 ) 3 - ( 3 一t r i f l u o r o m e t h y l 2 - p y r i d y l s u l f o n y l ) u r e a ， 或( ( ( 4 ，6 - d i m e t h o x y - 2 - p y r i m i d i n y l ) a m i n o ) c a r b o n y l ) 一3 一t r i f l u o r o m e t h y l - 2 一p y r i d i n e s u l d o n a m i 一 一d e ，商品代号s l 1 6 0 ，它是日本石原产业株式会社( i s h i h a ms a n g y ok a i s h a ) 2 0 世纪8 0 年代开发的含氟磺酰脲类除草剂。其结构式为： c f 3 oo i i h i i h s n c n l i o o m e o m e 啶嘧磺隆纯品为类白色无味结晶性粉剂，比重1 6 2 0 5 ( 2 5 ( 2 ) ，熔点1 6 6 - - 1 7 0 。c ，蒸 气压3 1 x 1 0 m m h g ；溶解度：水1 6 1 m g l ( 2 4 c ，p h 7 ) 、乙酸6 7 9 l ( 2 5 * c ) ，丙酮1 2 9 k g ( 2 0 ) ，甲苯0 6 9 k g ( 2 0 。c ) 。水中d t s 0 ( 农药的半衰期) 为1 1 天，在田间土壤中d t s o 小于7 天。 啶嘧磺隆是一种乙酰乳酸合成酶( a l s ) 抑制剂，能通过抑制植物( 杂草) 的a l s ，阻 止支链氨基酸如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸的生物合成，破坏蛋白质的合成，干扰d n a 合成及细胞分裂与生长，最终导致植物( 杂草) 死亡。它是内吸性传导型除草剂，可为杂 草茎叶和根部吸收，随后在植物体内传导，一般情况下4 5 天内新生叶片褪绿，然后扩 展到整个植株，2 0 - - - ，3 0 天杂草彻底死亡。在田问持效期较短，不影响下茬作物的生长。 啶嘧磺隆对暖季型草坪安全，如结缕草类( 马尼拉草、台湾草、天鹅绒草、同本结 6 硕士论文3 三氟甲基2 吡啶磺酰胺的合成研究 缕草、大穗结缕草等) 和狗牙根草类( 百慕大草、天堂草、天堂路、天堂3 2 8 等) 等，从休 眠期到生长期均可使用。但冷季型草坪对啶嘧磺隆敏感，故高羊茅、黑麦划、早熟禾、 剪股颖等冷季型草坪不可使用该药剂。 啶嘧磺隆不仅能极好地防治多种一年生阔叶和禾本科杂草，而且还能防治多年阔叶 杂草和莎草科杂草，如稗草、狗尾草、具芒碎米莎草、绿苋、早熟禾、马唐、荠菜、牛 筋草、看麦娘、香附子、水蜈蚣、莎草、白车轴、宝盖草、空心莲子草、小飞蓬、黄花 草、繁缕、巢菜等。 t a k a y a m ah 等以2 一巯基一3 三氟甲基吡啶为原料，经由d i e l s a l d e r 反应制备了一种 活性乙二醛酶( g l o ) i 抑制剂( 如图1 7 ) ，可用于癌症的治疗【4 0 4 。 h p 筒洲 oo s o 6 h 图1 7 乙二醛酶( g l o ) i 抑制剂 另外2 一巯基3 三氟甲基吡啶还可以合成一些杂环有机金属配位络合物，如p e d r a r e s as 等以2 巯基3 三氟甲基吡啶为原料制备了镁嘧啶硫醇盐，是一种叶绿素光合体系i 催化剂【4 2 1 ，a n t o n i osp 等制备了锡、铅、锌、镉、汞、钌、锇、钴、硒两齿杂环有机 金属配位络合物【4 3 舶】，均可作为配位催化剂。 h i r o m i t s ut 等【4 7 】以2 巯基一3 三氟甲基吡啶为原料制备了一种3 ( 3 三氟甲基2 一吡 啶基磺酰) 丙烯酸乙酯( 如图1 8 ) ，可显著提高呋喃的狄尔斯邛可尔德反应活性。 g & 驴 图1 83 - ( 3 三氟甲基- 2 一吡啶基磺酰) 丙烯酸乙酯 1 3 23 三氟甲基2 吡啶磺酰氯的用途 1 3 2 12 吡啶磺酰氯的用途 2 0 0 1 年r a b i n o w i t zmh 等【4 8 】以2 毗啶磺酰氯为原料制备了一种肿瘤坏死0 【因子转 换酶( 栓塞) 可溶性抑制剂( 如图1 9 ) ，可用于治疗关节炎、癌症、糖尿病和h i v 等疾病。 7 l 绪论硕士论文 h n 妒 图1 90 1 因子转换酶抑制剂 2 0 0 1 年l e ejy 等h 明以2 吡啶磺酰氯为原料制备了一类二氢吡哺酮衍生物( 如图 1 1 0 ) ，是一种艾滋病蛋白酶抑制剂，可用于治疗艾滋病。 o l l s n h i i o 创：o 卅喜价 0 n 弋 图1 1 0 二氢毗喃酮衍生物 2 0 0 4 年y a n n o p o u l o scg 等【5 0 】以2 毗啶磺酰氯为原料制备了一种丙型肝炎病毒 n s 5 b 聚合酶抑制剂( 如图1 1 1 ) ，可用于治疗丙型肝炎。 o i i s n h i i o o l i s = oo n h o v 舢8 2 o 图1 1 ln s 5 b 聚合酶抑制剂图1 1 2 磺化缩氨酸衍生物 2 0 0 5 年y e a n o c kta 等【5 1 】以2 吡啶磺酰氯为原料制备了一类磺化缩氨酸衍生物( 如 图1 1 2 ) ，可用于治疗风湿性关节炎。 2 0 0 5 年l u b i s c hw 掣5 2 】以2 一吡啶磺酰氯为原料制备了一种l ，3 一二氢吲哚一2 一羟吲唑 衍生物( 如图1 1 3 ) ，可用于控制和预防血管加压素依赖性和催产素依赖性疾病，如心境 恶劣障碍、亚抑郁，季节性影响紊乱，经前期烦躁不安疾病或精神失常等双相抑郁症； 一般焦虑症，恐慌症，强迫症，创伤后障碍，急性应激障碍或社交恐怖症等焦虑或压力 有关的疾病；记忆障碍或阿尔茨海默氏症；心理或精神失常；库欣综合症等。 2 0 0 5 年a h m e dm 等【5 3 】以2 吡啶磺酰氯为原料制备了一种选择性脑渗透剂5 h t 6 受体拮抗剂( 如图1 1 4 ) ，可用于治疗精神性疾病。 2 0 0 6 年s m i t h al 等【驯以2 吡啶磺酰氯为原料制备了一种p o l o l i k ek i n a s e l 激酶抑 制剂( 如图1 1 5 ) ，能有效抑制肿瘤细胞的增殖并介导肿瘤细胞的凋亡，可用于治疗癌症。 em 硕士论文 3 三氟甲基2 毗啶磺酰胺的合成研究 图1 1 31 , 3 二氢吲哚衍生物 厂 n h v n h o h 图 图1 1 5p o l o l i k ek i n a s e l 激酶抑制剂 图1