乙肝诊治ppt课件

乙型肝炎诊治规范,内容要点,乙型肝炎的基本概况,乙型肝炎的治疗,乙型肝炎的诊断,全球乙肝流行状况,WHOandCDCfactsheets,FattovichGetal.Hepatology1995;LiawYFetal.Liver1989;IkedaKetal.JHepatol1998.,世界人口60亿,约20亿人具有HBV感染的证据,3.5亿慢性HBV感染者,6%20%将死于肝硬化和肝癌每年约100万人死于HBV感染相关的肝衰竭、肝硬化和肝癌,我国乙肝流行情况,卫生部网站,2006年全国乙肝血清流行病学调查表明，我国1-59岁人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%中国慢性HBV感染人数大约9300万人，其中慢性乙肝患者2000余万例全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例,由乙型肝炎病毒（HBV）引起的乙类传染病HBV持续感染引起肝脏炎症和坏死临床表现为疲乏、食欲减退，反复肝功能异常慢性进展性，可发展为肝硬化和肝细胞癌,慢性乙型病毒性肝炎的定义,HBV病毒颗粒,HBV基因组,HBV的血清标志物,HBsAg(表面抗原)：该抗原阳性说明机体已感染乙肝病毒HBsAb(表面抗体)：恢复期和/或对HBV具有免疫力HBcAg(核心抗原)：血液中一般检测不出HBeAg(e抗原)：该抗原阳性提示体内有乙肝病毒复制HBeAb(e抗体)：传染性降低和疾病恢复期；或前C区/C区启动子变异HBVDNA：HBVDNA含量越高，体内病毒复制越活跃，传染性也越强,经血和血制品传播母婴传播经破损的皮肤和黏膜传播性接触传播,乙肝传播方式,HepatitisB.WorldHealthWHOWebsite./mediacentre/factsheets/fs204/en/inhtml.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.JHepatol，2003,39(Suppl):S3-S25.中华肝脏病杂志,2005,13:881-891,HBV感染的可能转归,急性乙肝感染,慢性HBV感染,5%-10%成年期感染,95%围产期/25-30%婴幼儿期感染,肝硬化,失代偿性肝硬化,肝细胞癌,慢性肝炎,5年內12%-20%,5年內6%-15%,5年內20%-23%,10-30%,FattovichGetal.Hepatology1995;LiawYFetal.Liver1989;IkedaKetal.JHepatol1998.,病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要因素,乙肝病毒水平越高，肝硬化和肝癌的发生率越高,ChenCJ.JHepatol2005,42:16(A35),台湾队列研究：3851例HBsAg阳性者经13年随访,与肝癌的相关性,与肝硬化的相关性,乙肝病毒与肝硬化/肝癌相关性,HBVcccDNA在细胞核内，目前的药物难以清除HBV基因变异HBVDNA与肝细胞发生基因整合HBV的泛嗜性宿主免疫耐受或免疫功能低下尚无理想的抗病毒药物,乙肝病毒为何难以清除？,内容要点,乙型肝炎的诊断,乙型肝炎的治疗,乙型肝炎的基本概况,慢性HBV感染的定义,有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和（或）HBVDNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,免疫耐受期免疫清除期非活动性或（低）复制期再活动期,LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682,慢性HBV感染的自然病程,慢性HBV感染自然病程的时相特征,1.LokASF50:227242.,（一）慢性乙肝（二）乙肝肝硬化（三）乙肝病毒携带者（四）隐匿性慢性乙肝（五）肝衰竭,慢性HBV感染的临床类型,(一)慢性乙肝,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,慢性乙肝的临床分度,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,(二)乙肝肝硬化,肝硬化的病理诊断：肝组织学必须同时具备弥漫性纤维化和假小叶形成,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,(三)乙肝病毒携带者,*ALT和AST：1年内连续随访3次以上,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,血清HBsAg阴性（可伴有抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc阳性，或HBV血清学标志均为阴性）血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性有慢性乙肝的临床表现排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤,(四)隐匿性慢性乙肝,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,定义：肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。,(五)肝衰竭,2006年肝衰竭诊疗指南,肝衰竭的分类,2006年肝衰竭诊疗指南,内容要点,乙型肝炎的治疗,乙型肝炎的诊断,乙型肝炎的基本概况,慢性乙肝的治疗方法,抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗,抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,中国慢性乙肝防治指南2005；AnnaLoketalHepatol2007；2：507-539,慢性乙肝治疗目标,最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间,中国慢性乙肝防治指南（2010年）,长期抗病毒治疗的益处一,有疾病进展的百分数(%),疾病进展的时间(月),安慰剂(n=215)ITT人群拉米夫定(n=436)p=0.001,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,21%,9%,Liawetal,NEJM2004,延缓疾病进展,长期抗病毒治疗的益处二,安慰剂(n=215)拉米夫定(n=436),诊断百分数(%),诊断时的时间(月),拉米夫定,安慰剂,10%,5%,Liawetal,NEJM2004,降低肝癌发生率,实施规范的乙肝抗病毒治疗需要解决,如何选择治疗时机或对象？如何选择初始治疗药物？如何监测和随访？如何处理病毒耐药？如何确定终止治疗时间？,免疫耐受期免疫清除期非活动性携带状态期再活动期,LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682,(一)如何选择治疗时机？,抗病毒治疗最佳时期,（二）抗病毒治疗的一般适应证,（1）HBeAg+,HBVDNA105拷贝/mL（104IU/mL）HBeAg-,HBVDNA104拷贝/mL（103IU/mL）(2)ALT2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，TB40岁)，应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示KnodellHAI4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗(II)3:动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗(III)慢乙型肝炎防治指南（2010年版）,（4）HBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应症,代偿期肝硬化HBeAg+:HBVDNA104拷贝/mL(103IU/mL)HBeAg-:HBVDNA103拷贝/mL(102IU/mL)ALT正常或升高失代偿期肝硬化只要能检出HBVDNA不论ALT或AST是否升高建议在知情同意的基础上，及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）,（5）抗病毒治疗推荐意见,提出慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-或核苷(酸)类似物治疗。对年龄40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）,乙肝抗病毒药物发展情况,PegIFN-2b,19911998-12002-92005-52005-32006-1219921998-122005-32005-52005-112007-22007-2,替比夫定,恩替卡韦,PegIFN-2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-2b,USFDASFDA,新品种：克立夫定、替诺福韦、恩曲他滨、帕拉德福韦、truvada（FTC/TFV）,抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药突变停药后可出现病情恶化,干扰素疗程相对固定e抗原与s抗原转换率略高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者,干扰素的作用机制,前基因mRNA,逆转录酶,负链DNA,IFN,+,+,+,_,+,TH,细胞膜,HBV颗粒,MHCI,HBsAg衣壳,部分双链DNA,拉米夫定替比夫定阿德福韦恩替卡韦,A(n),有感染性的乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的前基因组mRNA,核苷(酸)类似物的作用机制,初始应答药物副作用病毒学或生化突破,监测目的：,如何监测和随访？,随访流程,如何监测和处理病毒耐药？,耐药发生后，原本有效的药物对病毒的抑制作用消失HBVDNA水平再次升高肝脏损伤加重，ALT水平再次升高发展为肝硬化、肝癌等严重并发症的风险大大增加肝移植失败风险加大耐药病毒株的传播,耐药,慢乙肝抗病毒治疗,耐药的发生可使原本可以顺利的病情控制过程平添暗礁,耐药的危害：病情恶化，阻碍治疗目标的实现,Liawetal.1999.Hepatology30:567,耐药发生率,初治CHB患者LAM、ADV、ETV、LdT和TDF的HBV累积耐药发生率（各数据来自不同人群），引自EASL指南2009,耐药的相关概念,HBVDNA(log10IU/mL),生物化学突破,ULN,病毒学突破,0,1,2,3,治疗时间（年）,0,0,2,4,6,肝炎复发,基因型耐药,-1,抗病毒治疗,2,4,6,8,LLOD,ALT(U/L),耐药的监测,ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936962ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936962,临床耐药：连续两次测得患者血清HBVDNA水平较治疗时的最低水平升高1log以上、并确认服药依从性好，如有条件可检测耐药相关基因型突变拉米夫定/替比夫定治疗应每3-6个月监测阿德福韦酯或恩替卡韦治疗1年后，应每6个月监测对进展性肝病患者，应更经常监测(即每3个月)不推荐在基线时常规检测基因型耐药突变,核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗,严格掌握治疗适应证谨慎选择核苷(酸)类药物治疗中密切监测、及时联合治疗尽量避免单药序贯治疗一旦发现耐药，尽早给予救援治疗拉米夫定，替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，加用阿德福韦酯联合治疗对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗，亦可换用恩替卡韦对于NA发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN联合应用,干扰素(IFN)的疗程和停药标准,普通IFN疗程：HBeAg(+)患者疗程一般为6个月；HBeAg(-)患者，一般建议至少12个月PEG-IFN-2a疗程：HBeAg(+)和HBeAg(-)患者一般均为12个月考虑停用IFN并改用NUC的情况肝功能迅速恶化、严重抑郁或骨髓抑制、妊娠IFN治疗1224周，经评估为原发性无应答或原发性治疗失败者,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12.ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936962ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936962,HBeAg+CHB应用NA的停药标准,在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后再巩固至少1年(经过至少两次复查，每次间隔6个月)仍保持不变且总疗程至少已达2年者，可考虑停药但延长疗程可减少复发,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2010,HBeAg-CHB应用NA的停药标准,在达到HBVDNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半(经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2010,HBeAg阳性患者需要长期抗病毒治疗,HBeAg阳性患者,短期抗病毒治疗核苷类似物1年干扰素6个月1年,HBeAg血清转换,未达HBeAg血清转换,20%-30%,70%-80%,80%维持应答,20%反跳,大约80%HBeAg阳性患者需长期治疗维持对病毒的抑制,仅约20%HBeAg阳性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制,HBeAg阴性患者更需要长期抗病毒治疗,HBeAg阴性患者,短期抗病毒治疗核苷类似物1年干扰素6个月1年,HBsAg血清转换,2%-3%,绝大部分患者需长期治疗维持对病毒的抑制,仅约2%-3%HBeAg阴性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制,指南推荐需长期治疗的患者,根据目前更新国外指南，下述情况需要更长期的抗病毒治疗：HBeAg(+)CHB患者未出现HBeAg/抗-HBe血清学转换HBeAg(-)CHB患者肝硬化患者，不论是否发生HBeAg/抗-HBe血清学转换HBV