老年用药医学PPT.ppt

老年合理用药和药物相互作用,老年人随着年龄的不断增长各器官功能逐渐衰退，对药物的吸收、分布、代谢、排泄及其作用与青壮年有很大差异；尤其老年人又往往一人多病，用药种类较多，药物不良反应（ADR）及药源性疾病亦随之增加，,据调查，住院老年人ADR发生率为27.3%，是成年人的48倍；老年人住院病因分析，ADR占15%30%，而成年人只占3%。因此，老年人用药的品种及剂量方面须格外小心谨慎。,据卫生部药物不良反应监测中心报告：在我国各级医院住院病人中，每年约有19.2万人死于药源性疾病，远远超过传染病的死亡人数。每年因药物不良反应住院的人数为250万，其中有1/5为严重反应（轻者致残，重者致死）。急症患者中约有14是由于用药不当所致。,1990年全国调查聋哑儿童为182万，其中用抗生素致残逾百万（链霉素、庆大、卡那、小诺、妥布、万古、新霉素），还有水杨酸类阿司匹林，利尿剂利尿酸、速尿等，且以每年24万人的速度递增。据美国报道，每年有10.6万人死于药源性疾病，占死因的第4位，仅次于心血管病，中风及肿瘤。据世界卫生组织调查，在各国住院病人中发生药物不良反应约占15。,老年人各器官功能的衰退，对药物吸收、代谢、排泄及其作用的影响,一,老年病人的特点,疾病多，服药种类多难治性的多用过多种抗精神病药物的多器质性的多,老年人生理特点：,代谢与能量消耗改变细胞功能下降器官功能改变内分泌功能改变,生理学研究资料显示：人体的重要器官的结构和生理功能，自成年（2025岁）之后，就以每年1的速度衰减。,老年人各器官生理功能变化,老年人消化器官的生理衰退对药物吸收的影响,影响胃肠对药物的吸收，易使胃肠功能障碍,药物代谢半衰期延长,药物不良反应发生率,老年人肝脏功能衰退对药物代谢的影响,老年人肾脏功能衰退对药物排泄的影响,药物排泄缓慢半衰期延长,药物易蓄积中毒,老年人对药物反应差异很大,药物反应差异,老年病人的特点,心脏指数每年下降0.8左右，肾血流量每年减少1.9，肝血流量每年减少1.5，脑血流量每年减少0.4，平均胃酸缺乏2030，老年人体内总水分减少1015。,老年科在院病人基本构成：(2006.6.14在院166人),有合并症的159人占95.8%有三种以上的94人占56.6%有五种以上的40人占24.1%糖尿病人高血压人脑梗塞人高脂血症79人冠心病27人呼吸系统感染17人,老年病人的用药原则,(1)首先应确定药物治疗是必需的；(2)尽量避免一次服用多种药物，(3)服药剂量方案尽可能简单，(4)药物首剂量通常最好小于标准剂量；维持剂量也应该慎重确定，一般60岁以上老年人的维持剂量要比年轻人小一些(5)尽量避免大的片剂或胶囊；液体制剂对老年人较易吞服。(6)用药应进行监督，不断观察药物的作用，以保安全有效,老年病人的用药注意点肾脏排泄能力减退、肝脏代谢缓慢注意躯体病和药物的相互作用EPS-加重运动障碍、跌倒抗胆碱能副作用:加重认知损害、导致谵妄加重心血管和前列腺疾病直立性低血压-跌倒镇静作用-呼吸抑制避免多种药物联用,老年病人精神科药物使用的原则低起始剂量增量缓慢增量间隔时间稍长个体化原则根据副作用选用药物,要求：,了解病人了解药物了解药物相互作用（DDI),联合用药的定义,联合用药是指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上的药物。,联合用药的意义,提高药物的疗效；减少药物的某些副作用；延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生，可延长疗程，提高疗效。,联合用药时应注意的问题,适时适量合理联用可产生良好的预期效果长期大量联用则可能产生负性影响：如传统抗精神病药+三环类抗抑郁剂或+安坦二者副作用相加加重口干、视物模糊、排尿困难等,联合用药原则,尽量单一用药避免多药联用在联用药物时必须先了解所用药物间的相互作用必要时联合用药（1)为了加强疗效(2)为了减轻药物副作用,影响药物相互作用结果的因素,药物相互作用的临床结果,根据Hanston,Science5:16-25.修改,病人因素,药物使用,遗传疾病饮食/营养环境吸烟饮酒,剂量持续时间使用次数使用频率用药途径剂型,高度可变性,药物相互作用的方式,体外药物相互作用；药代动力学方面药物相互作用；药效学方面药物相互作用。,体外药物相互作用,是指在患者用药前，药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化，即物理化学性相互作用。本类反应多发生于液体制剂，如在静脉输液中或注射器内。,静脉输液中加入药物，药物相互作用可产生的沉淀反应、变色和浑浊，注入血管内就能引起意外，应力求避免发生。也可发生一种药物使另一种药物失效，达不到预期的治疗效果,药代动力学方面药物相互作用,药代动力学方面药物相互作用是指一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变。,一、影响药物的吸收,药物在胃肠道吸收时影响因素有：pH的影响离子的作用相互作用的部位胃肠运动的影响肠吸收功能的影响,二、影响药物的分布,竞争蛋白结合部位当同时应用多种药物时，它们有可能在蛋白结合部位发生竞争，使某一药被置换出来变成游离型，加大了游离型的比例，可能加大了该药的毒性。改变组织分布量,三、影响生物转化过程,酶诱导剂一些药物能增加肝微粒体酶合成，加速另一种药的代谢而干扰该药的作用。（苯巴比妥、苯妥英钠、酒精是诱导剂，)路优泰利福平,酶抑制剂肝微粒体酶的活性能被某些药物抑制，使另一药物的代谢减少，作用加强或延长,氯霉素、雷尼替丁食物、饮料西柚汁是P450酶cyp3A4的抑制剂，本身半衰期长，影响很多药物的代谢，有的增加生物利用度3040甚至7080奶酪、红酒、扁豆,药物相互作用的药代动力学发生机制,对P450酶亚型的影响：0表示：抑制作用很小或没有抑制；表示：轻度抑制；表示：强抑制,CYP450系列药物代谢同功酶的人种差异,LevyRH,ThummelKE,TragerWF,HanstenPD,EichelbaumM.MetabolicDrugInteraction,LippincottWilliams57:915-916.,舍曲林C/D比,0,60,20,40,80,100,舍曲林单独,舍曲林+诱导剂,“哮喘患者赢得2860万美元赔偿”（西雅图时报9/3/94）,使用茶碱的24岁男性患者因感染入急诊室治疗，急诊室医生给予卷须霉素造成茶碱水平增加一倍，给患者留下永久性脑损伤医生因“对其名誉造成的损伤”获赔2250万美元,贯叶连翘降低辛伐他汀（英文商品名Zocor）的水平,16位受试者在使用贯叶连翘900mg/日14日后，单独使用10mg辛伐他汀辛伐他汀的曲线下面积（AUC）及其主动代谢均明显降低诱导CYP3A4和P-糖蛋白？对普伐他汀无作用,SugimotoKetal.ClinPharmacolTher2001;70:518-24.,辛伐他汀酸曲线下面积（AUC）,辛伐他汀单独辛伐他汀+贯叶连翘,补充大蒜降低沙奎那韦（英文商品名Invirase）的水平,9位受试者在使用大蒜胶囊一日两次20日后，使用沙奎那韦1200mg一日三次大蒜胶囊中的蒜辣素成份已被证实大蒜与沙奎那韦曲线下面积（AUC）的51%减少相关,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,沙奎那韦单独,沙奎那韦r+大蒜,沙奎那韦曲线下面积（AUC）,PiscitelliSCetal.8thConf.OnRetroviruses,2001,Abst,743,布洛芬（英文商品名Advil）抑制阿司匹林的抗血小板作用,受试者在早晨使用81mg乙酰水杨酸（ASA）6日，并且按3种用药时间表使用布洛芬：400mg在ASA之前2小时（ASA对血小板的作用）400mg在ASA之后0小时（对ASA无作用）400mg在ASA之后2、7和12小时（ASA对血小板的作用）其它药剂不降低阿司匹林对血小板的作用:罗非考昔（万络）25mg在ASA之前或之后环氟拉嗪DR75mg一日两次（ASA之后2小时及10小时）醋氨酚1000mg在ASA之前或之后,CatellaLawsonFetal.NewEnglJMed,2001;345:1809-17.,羟甲基戊二酸辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂的药代动力学,红霉素+洛伐他汀多器官毒性,73岁男性使用洛伐他汀20mg/日7年被给予6疗程红霉素（2周内9g）用于预防亚急性细菌性心内膜炎（镶齿冠、补牙）最后1剂红霉素后1日：周身肌肉无力，食欲减退，恶心，呕吐,WongPWKetal.SouthMedJ,1998;91:202-205.,红霉素+洛伐他汀多器官毒性（续）,最后1剂红霉素4日后以主诉肌肉无力和腹胀入急诊室产生横纹肌溶解，急性肾功能衰竭，胰腺炎，肠梗阻和升高的肝功能测试值（好消息？他的总胆固醇为113mg/dl）他在加强监护病房（ICU）中度过了10天，但幸存下来,WongPWKetal.SouthMedJ,1998;91:202-205.,食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改,临床试验中，6%使用辛伐他汀80mg/日+胺碘酮的病人报告肌病（抑制CYP2D6？）当戊脉安与辛伐他汀20-80mg/日联合使用时，肌病的风险增加10倍（但风险小于1%)CYP3A4强效抑制剂增加辛伐他汀引起的肌病的风险,食品药品监督管理局（美国）近日对辛伐他汀标签的更改,避免辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑，同康唑，奈法唑酮，HIV蛋白水解酶抑制剂，红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（1升/日）避免剂量高于10mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸避免剂量高于20mg/日的辛伐他汀与以下药物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它CYP2D6抑制剂？硫氮酮？）,硫氮酮+洛伐他汀：数量级的高度可变性,在一项4种方法的随机交叉研究中，10位健康的受试者使用：20mg洛伐他汀或普伐他汀单独使用每种他汀类药在预先使用硫氮酮240mg/日2周后使用硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积（AUC）增加257%；对普伐他汀无作用,AzieNEetal.ClinPharmacolTher1998;64:369.,华法令（下丙酮香豆素钠）+甲状腺素,长期使用华法令的13岁女孩被发现甲状腺功能低下，并开始使用左旋甲状腺素150mcg/日1月后出现10天头痛、呕吐和嗜睡（凝血酶原凝血时间延长）病史发现硬膜下血肿，并且必须行手术去除药物的使用顺序是重要的,Costiganetal,ClinPediatr1984;23:172.,碳酸钙抑制甲状腺素的吸收,使用甲状腺素150mcg/日的49岁妇女产生甲状腺功能低下症状并伴有促甲状腺激素升高病人当时正在使用Tums（一种钙补充剂）一日三次，并且其中一次Tums与甲状腺激素一同使用她被指导分别使用这些药剂，并且她的促甲状腺激素恢复正常,ButnerLEetal,AnnInternMed.2000;132:595.,碳酸钙抑制甲状腺素的吸收,20位长期使用甲状腺素的甲状腺功能低下患者碳酸钙与甲状腺素同时使给予3个月血清甲状腺素轻度，血清促甲状腺激素轻度4位患者产生促甲状腺激素正常范围,3210,血清促甲状腺激素,甲状腺素单独甲状腺素+钙,SinghNetal,JAMA2000;283:2822-2825.,利托那韦（商品名Norvir）+阿普唑仑（商品名Xanax）-时间依赖性相互作用-,8位健康受试者单独使用1mg阿普唑仑，及与利托那韦（48小时内4剂）一同使用利托那韦阿普唑仑半衰期、曲线下面积（AUC）、镇静作用之前对于长期利托那韦的研究发现其阿普唑仑的药效,GreenblattDJetal,ClinPharmacolTher2000;67:157,Abst.,阿普唑仑曲线下面积（AUC）,600400200,0,阿普唑仑单独阿普唑仑+利托那韦,早晨饮用葡萄柚汁：夜晚洛伐他汀水平小幅,16位受试者在每日上午饮用葡萄柚汁3日后，在下午使用洛伐他汀40mg洛伐他汀曲线下面积（AUC）增加一倍（范围：1.2-4.3倍）,洛伐他汀曲线下面积（AUC）,200150100500,洛伐他汀洛伐他汀+葡萄柚汁,RogersJDetal,ClinPharmacolTher1999;66:358-366.,不同的葡萄柚产品含有不等量的CYP3A4抑制剂,注意：每种类型内的较大可变性，除外热带红宝石（5至9批/每种类型来源）,50403020100,（佛罗里达粉红：范围1.4到45.2）,67-dihydroxybergamotin,葡萄柚汁类型,佛罗里达白（热带黄金）佛罗里达白（手工挤压）佛罗里达粉红（热带红宝石）佛罗里达粉红（手工挤压）德克萨斯星（手工挤压）冰冻再生（6种品牌）,SchmiedlinRenPetal,DrugMetabDisposit1997;25:1228-1233.,抗生素影响口服避孕药的药效吗？,对于199篇（1966-1999）文献的分析利福平明显降低口服避孕药的药效这一结果对于其它抗生素的意义是不明的一些病人使用抗生素（如：四环素、青霉素）后，体内乙炔雌二醇的浓度显著降低这些病人无法预先识别，因此应对这一情况加以注意,DickinsortBDetal.ObstetGynecol2001;98:853-860.,阴道密康唑（霉可唑）提高华法令的药效,稳定使用华法令的53岁妇女开始使用密康唑（每日200mg阴道片剂）第3日出现瘀斑激发、去激发、再激发试验阳性报告的与苊香豆醇一同使用引起的相似病例,国际标准化比值,1086420,使用密康唑之前使用密康唑之后,ThirionDJG,ZanettiLAP.Pharmacotherapy2000;20:98-99.,咪康唑口腔凝胶明显提高华法令药效,5例开始使用咪康唑7-15日后国际标准化比值（INR）明显的病例5位病人中的4位发生出血咪康唑可能被吞咽并被吸收,国际标准化比值,INR基线值INR峰值,181614121086420,PillansPetal.NZealandMedJ1996;109:346.,奈法唑酮（英文商品名Serzone）+辛伐他汀（英文商品名Zocor）肌炎,44岁男性使用辛伐他汀40mg/日开始使用奈法唑酮200mg/日30日后：尿色暗，采用针对泌尿道感染的治疗方案60日后：严重的肌痛避免给使用辛伐他汀或洛伐他汀的病人应用CYP3A4抑制剂,JacobsonRHetal.JAMA1997;277:296.,伊曲康唑（英文商品名Sporanox）地高辛毒性,使用地高辛的67岁男性开始使用伊曲康唑200mg一日两次10日后，因恶心、呕吐、视觉发灰模糊收入院血清地高辛水平6.6ng/mL若干已发表的相似病例,ConeLAetal.WestJMed1996;165:322.,四、影响药物的排泄,肾小球滤过结合型药物不能通过肾小球滤过膜，游离型药物，分子大小适当者可经肾小球滤过膜进入原尿。肾小管分泌有酸性药物载体和碱性药物载体，当两种相同载体的药物并用，可出现竞争抑制。肾小管重吸收影响因素有药物的脂溶性、解离型与不解离型比例以及肾小管滤液的pH值。,药效学方面药物相互作用,药物效应的协同作用药理效应相同或相似的药物，如合用可发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。药物效应的拮抗作用药物效应相反，或发生竞争性或生理性拮抗作用的药物合用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和。,严重的不良药物相互作用,高血压危象严重低血压反应心律失常出血呼吸麻痹低血糖反应严重骨髓抑制听力反应,易产生高血压危象的药物,单胺氧化酶抑制剂与拟肾上腺素药；去甲肾上腺素合成前体物；三环类抗抑郁症药；胍乙啶及其同类抗高血压药；合用会引起去甲肾上腺素的大量堆积；出现高血压危象。,严重低血压反应,氯丙嗪与氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸合用，引起严重的低血压。普萘洛尔与氯丙嗪或哌唑嗪合用，降压效果明显增强。,体位性低血压,体位性低血压：立位时收缩期血压下降20mmHg（2.7kPa）。体位性性低血压是内环境稳定受损的常见临床表现，见于1520的一般老年人。,引起体位性低血压的药物,抗精神病药物：氯丙嗪、氯氮平、奥氮平、奎硫平单胺氧化酶抑制剂三环类抗抑郁药抗高血压药左旋多巴血管扩张剂B受体阻滞剂钙通道阻滞剂,心律失常,强心苷与排钾利尿药、糖皮质激素或利血平合用，易诱发异位节律。奎尼丁与氯丙嗪合用，可致室性心动过速。维拉帕米与受体阻断药合用，易引起心动过缓、低血压、房室传导阻滞、心力衰竭、甚至心脏停搏。,QT间期延长/尖端扭转型室性心动过速,报告最多的药物为索他洛尔(25例)、西沙必利(17例)、氯氮平(14例)、胺碘酮(12例)和红霉素(12例)。由于QT间期延长,在过去10年内很多药被迫撤出市场或被限制使用。药物相互作用：1，同时用2种可导致QT间期延长的药,2，同时应用导致QT间期延长的药和抑制细胞色素P450同工酶的药;因肝脏代谢前者时需要细胞色素P450同工酶,从而致前者的血浓度升高。,可延长QT间期的药物,抗生素抗心律失常药抗精神病药抗真菌药抗疟药抗抑郁药克拉霉素*奎尼丁*利培酮氟康唑甲氟喹阿米替林*阿奇霉素索他洛尔氟奋乃静酮康唑氯喹丙咪嗪*红霉素胺碘酮氟哌利多度硫平氯米帕明罗红霉素丙吡胺氟哌啶醇*多塞平甲硝唑普鲁卡因胺硫利达嗪*莫西沙星匹莫齐特*氯氮平*奥氮平*这些药主要由细胞色素P450酶代谢,出血,香豆素类与消胆胺、氨基糖苷类抗生素、阿司匹林、西米替丁等药合用，可引起出血。肝素与阿司匹林、双嘧达莫合用，有出血的危险。肝素与利尿酸合用更易引起胃肠道出血。,呼吸麻痹,氨基糖苷类抗生素与全身麻醉药、普鲁卡因、琥珀胆碱或硫酸镁合用，可引起呼吸麻痹。利多卡因与琥珀胆碱合用，可引起呼吸麻痹。环磷酰胺抑制伪胆碱酯酶的活性，与琥珀胆碱合用，有可能导致呼吸麻痹。,低血糖反应,口服降血糖药甲苯磺丁脲不宜与长效磺胺类、水杨酸类、保泰松、呋塞米等合用，这些药物可将其置换，降血糖作用增强，引起低血糖反应。氯霉素、保泰松能抑制肝药酶对甲苯磺丁脲的代谢，增强其降血糖作用明显，引起低血糖反应。降血糖药不宜与普萘洛尔合用，因其可加重低血糖反应外，并掩盖低血糖先兆症象。,严重骨髓抑制,甲氨蝶呤与水杨酸类、磺胺类、呋塞米合用，后者可置换甲氨蝶呤，使其对骨髓的抑制明显增强，引起全血细胞减少。别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，不宜与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用。如需合用，必须减量。,听力反应,依他尼酸、呋塞米与氨基糖苷类抗生素合用，在听神经损害方面有相加作用，耳聋的发生率明显增加。氨基糖苷类抗生素与抗组胺药合用，因抗组胺药可掩盖这类抗生素的听神经毒性症状，不易及时发觉，后果严重。,下列病人易发生不良药物相互作用,老年病人；服用多种药物的病人；有肝肾疾病的病人；患有急性疾病，如贫血、哮喘、心力衰竭、肺炎等；,有不稳定性疾病，如心律失常、糖尿病、癫痫的病人；需要长期应用药物治疗的病人，如阿狄森病、脏器移植患者；服用多个医生处方药物的病人。,医师开方时应遵循的原则,能用一种药物就不要用两种药物,药物相互作用：,抗精神病药物抗抑郁药物抗痴呆药物,几种典型和非典型抗精神病药的副作用比较副作用氯丙嗪氟哌啶醇氯氮平利培酮奥氮平思瑞康EPS+0+-+00TD+0?催乳素+0+白细胞+抗胆碱+-+0肝功能+低血压+镇静+抽搐+体重+QT间期延长+,抗精神病药药物阻断各种受体情况,抗精神病药受体结合与不良反应的关系,+非常高/重度,+中度,+弱/轻度,-没有ACh=乙酰胆碱;Hist=组胺;N/A=不适用,引自Gerlach2002,氟哌啶醇阿米舒必利阿立哌唑氯氮平奥氮平思瑞康利培酮齐拉西酮,药物名称,-N/A+-,+(+)+(+)+(+)+,+-+,+-+,-+-,-+(+)(+),+(+)+(-)-+-+(+)+,+-+-+,+(+)+(+)+,+,D1,D2,5-HT2A,a-1,ACh,Hist,EPS,催乳素,体重增加,镇静,受体结合,不良反应,抗精神病药的动力学特点,非典型抗精神病药对代谢的影响,是当前临床医师最关注的非典型抗精神病药的主要不良反应是非典型抗精神病药突出的不良反应,体重增加糖紊乱脂紊乱代谢综合征,非典型抗精神病药与体重增加,一般而言，1-2月内体重在正常基础上增加5%或更多，会显著增加发生并发症的风险，如高血压，2型糖尿病，卒中，胆囊疾病，骨关节炎，睡眠呼吸暂停和呼吸问题1予非典型抗精神病药治疗过程中，超过一半的患者体重至少比治疗初期增加了10%。（有报道称甚至可导致体重增加达40%）2,Allisonetal.,1999aUmbrichtandKane,1996,体重增加,氯氮平奥氮平奎硫平利培酮传统抗精神病药中，低效价的相对危险度高效价H1受体阻断的作用内分泌紊乱糖、脂代谢失调疾病恢复体重增加,抗精神病药物与糖尿病,精神分裂症本身是糖尿病的危险因素传统抗精神病药物应用以后精神病人中糖尿病发生率从4.2%上升到17.2%推测精神药物通过5-HT2c受体参与糖代谢体重增加的后果之一,多种受体可能与非典型抗精神病药增加体重及2型糖尿病患病率相关,*:当前研究中较重视的受体,1.蔡尚颖等人,台湾精神医学会2000年度年会暨学术研讨会论文摘要集2.Mukhergeeetal.ComprPsychiatry1996;37:68733.Wirshingetal.BiolPsychiatry1998;44:77883,糖尿病(血糖异常),精神分裂症患者患糖尿病风险增高,体重增加胰岛素抵抗,奥氮平氯氮平,H1拮抗作用5-HT2c拮抗作用3,5,6,4.Leanetal.DiabetMed1990;7:228735.MansandPS.AnnPharmacother2000;34:200-76.WirshingDAetal.JClinPsychiatry1998;59:358-63,5-HT1A拮抗作用:降低胰脏细胞作用I胰岛素分泌减少,年龄,个体体质,饮食习惯,人格特质,精神状态,1,3,2,3,4,3,抗精神病药物致体重增加与糖代谢异常,心血管疾病的主要风险来自体重，2型糖尿病和代谢综合征的增加,食欲,体重,胰岛素分泌,甘油三酯,改变瘦素（Leptin）处理过程,胰岛素抵抗，改变糖代谢/运输,心血管风险,肥胖2型糖尿病代谢综合征,某些非典型药物,