糖尿病进展.pptx

,糖尿病新进展,.,第一部分糖尿病指南变迁第二部分治疗理念进展第三部分药物新进展,.,第一部分糖尿病指南变迁第二部分治疗理念进展第三部分药物新进展,.,IDF世界地图(第7版)：全球糖尿病患病人数逐年上升,DiabetesAtlas,7thedition,IDF,2015.,.,中国糖尿病流行病学形势更严峻,*城市患病率,患病率(%),*,.,EDIC：早期强化降糖明显获益,2004CDS指南强调强化降糖,ADA指南：强化降糖，个体化降糖,19931998200020022004200620082010201220152016,DECODE：餐后血糖的意义,DECODA餐后血糖的意义,IDF：餐后血糖指南,NICESugar强化降糖的风险,ADA与EASD共识：强化降糖，个体化降糖,ACCORD/ADVANCEVADT/UKPDS10FU,DCCT/UKPDS/KUMAMOTO:强化降糖减少血管并发症,IDF、CDS：血糖控制范围放宽,2005ADA、IDF指南强调强化降糖,ADA与EASD共识：强调PPG、个体化治疗、新药（SGLT2i）与联合用药推荐,SGLT-2i上市及其各研究,ORIGIN:甘精胰岛素CV结局研究,EMPA-REGOUTCOME,ADA,AACE/ACESGLT2i推荐,循证医学引起的指南制定和更新,.,目前主要T2DM相关指南,ADA,ADA-EASD,AACE/ACE,T2DM指南,PPG指南,CDS指南,每年更新,最新版：2016版,每3年更新,最新版：2015版,每年更新,最新版：2016版,每2-3年年更新,最新版：2013版,无规律，共两版,最新版：2011版,每3年更新,最新版：2013版,2015CSEincretin指南,.,2003年版,2007年版,2010年版,2013年版,我国指南的发展历程,.,以患者为中心的治疗,糖尿病管理理念进展,1980s-2000s:严格控制血糖和治疗创新的时代,2012及以后:重新探索治疗安全性和个体化治疗的时代,对诊疗指南的影响1血糖控制和相关并发症1-3认为血糖越低越好1,2,4,探讨最佳治疗方案5探讨最佳治疗时机4,5针对合并症的治疗5平衡安全性和获益5,1.HandelsmanY,etal.EndocrPract.2011;17(Suppl2):1-53.2.StrattonIM,etal.BMJ2000;321:405-12.3.ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:2560-72;4.InternationalDiabetesFederation(IDF).Availableat:/webdata/docs/GGT2D%2006%20Glucose%20control%20levels.pdf.Accessed9March2012.5.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2012;35(Suppl1):S11-S63.,.,血糖控制目标进展：合理选择降糖目标,越接近正常越好越早越好坚持时间越长越好越安全越好越合理越好,越低越好越严格越好,过去,现在,.,ADA指南更新：2016版vs.2015版,更新了对糖尿病脆弱人群的个体化推荐：再次强调糖尿病管理需要个体化、以患者为中心、需考虑文化差异明确了糖尿病诊断标准中各检查地位均等，并无优先顺序：如空腹血糖、OGTT2小时血糖或A1C诊断标准地位均等推荐所有45岁以上人群，无论其体重如何，均应进行诊断检查；对有超重/肥胖或其他危险因素的人群，无论什么年龄均应进行诊断检查。新增对糖尿病新技术的推荐，比如鼓励使用APP或短信进行糖尿病预防新增了2型糖尿病治疗的肥胖管理章节住院患者管理的更新：新增胰岛素使用剂量调节表格CVD名称更改为ASCVD以更准确反映糖尿病特异性的血管疾病,.,2016ADA指南对降糖药物优缺点的总结,.,2016ADA指南对超重/肥胖T2DM患者药物选择的推荐,当考虑超重/肥胖T2DM患者的药物治疗时，应首先考虑降糖药物如何选择任何时候，如可能，应选择能降低体重，至少不增加体重的降糖药物如下药物降低体重：二甲双胍，AGI，胰淀素类似物，GLP-1RA，SGLT2i如下药物不影响体重：DPP-4抑制剂如下药物增加体重：胰岛素促泌剂、TZDs、胰岛素,.,2016ADA指南对长期肥胖治疗药物的推荐,利拉鲁肽在2016ADA指南中已经被推荐为长期治疗肥胖的药物之一,.,指南对心血管疾病及其风险因素管理描述,DPP-4抑制剂：很客观地描述了SAVOR-TIMI53，TECOS，EXAMINE中的心衰结果对DPP-4抑制剂与心衰关系仅作研究结果的呈现，未作任何结论性的描述SGLT-2抑制剂：陈述了EMPA-REG的结果指出EMPA是最近批准上市的第一个能降低CVD事件的药物指出“EMPA和其他SGLT2抑制剂是否在低风险T2DM人群有相似的结果尚不明确”,.,2016ADA指南治疗路径图,.,AACE/ACE指南：2016版vs.2015版,增加生活方式治疗章节讨论了FDA2015年批准的所有关于肥胖、降糖、降脂、及抗高血压的药物CVD名称更改为ASCVD，以更准确反映糖尿病特异性的血管疾病,强调了综合管理和个体化治疗将低血糖和体重增加置于糖尿病治疗风险管理的首要位置明确了胰岛细胞功能进行性衰退在疾病早期，可能在诊断前就已存在；突出了肥胖和糖尿病前期是T2DM的潜在危险因素，与大血管病变相关为CVD最主要的两个风险因素：血压和血脂控制提出了推荐意见,更新内容,强调内容,.,超重/肥胖患者以并发症为中心的管理模式,.,血糖控制模式图,.,降糖药物特点总结,.,AACE/ACE关于2型糖尿病综合管理的原则,生活方式治疗，包括医学监督下的体重减轻，对2型糖尿病管理至关重要,A1C目标必须个体化,血糖控制目标包括空腹和餐后血糖,治疗选择必须个体化，需考虑患者特点、价格、禁忌、个人喜好等,应优先考虑将低血糖风险最小化,应优先考虑将体重增加风险最小化,药物初始治疗的花费仅仅是糖尿病整个治疗中的一部分，包括监测需求、低血糖风险、体重增加、安全性等,该治疗模式以A1C进行分层，分别进行治疗推荐,联合治疗时应考虑药物机制互补,综合管理包括血压、血脂及相关合并症的管理,应经常评估治疗（如：每3个月一次）直至血糖稳定，以后可减少,为了优化依从性，治疗方案应尽可能简单,该模式图包括了FDA-批准的所有糖尿病药物,.,2013版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿),中国CDS指南更新：2型糖尿病的综合控制目标的变动,.,2013版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿),中国CDS指南更新：老年糖尿病关注安全性和个体化,.,2013版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿),中国CDS指南更新：高血糖控制的策略和路径,.,DPP-4抑制剂：2nd63(9):1513-21.,.,肠道菌群失调引起胰岛素敏感性改变,VriezeA,etal.Diabetologia.2010Apr;53(4):606-13.,肠道菌群通过其结构组分或代谢产物，引发慢性炎症，影响脂肪代谢和激素分泌等，引起胰岛素敏感性改变,.,粪菌移植（Fecalmicrobiotatransplantation，FMT）,deVriezeJ.Science.2013Aug30;341(6149):954-7.,粪菌移植成功治疗艰难梭状芽胞杆菌结肠炎尝试应用于更多疾病领域：炎症性肠病，糖尿病，慢性疲劳综合征等有待于进一步的研究与证实,.,单抗靶向蛋白白细胞介素-21（IL-21）治疗T1DM,全重组单克隆抗体处于研发治疗新诊断的1型糖尿病中，该单抗靶向蛋白白细胞介素-21（IL-21），该靶点参与细胞之间的信息传递和调节免疫系统。在1型糖尿病患者体内，免疫系统错误的攻击胰腺细胞，这些细胞可以利用来自于食物的能量控制体内血糖水平。靶向IL-21提供新的机制调节免疫系统，从而消除对胰腺细胞的攻击并且保留细胞。,.,AClinicalT注册认证,B药物临床试验知情同意书（南京医科大学第一附属医院伦理委员会）,C审核通过并公示,江苏省人民医院开展的利妥昔单抗免疫治疗1型糖尿病,.,干细胞移植治疗1型糖尿病,目前干细胞移植治疗糖尿病还处于动物实验和小规模临床试验阶段，虽然已取得了初步成果，但是要把干细胞移植治疗糖尿病常规引进临床，还有许多问题需要解决。胚胎干细胞伦理和致癌性问题，使用受限。干细胞诱导分化技术效率低，且分化后的细胞胰岛素分泌量远低于正常胰岛细胞的分泌量，无法满足临床需求。如何寻找最佳的扩增和诱导方案来提高分化率，如何平衡干细胞的增殖与分化。如何在提高干细胞增殖效率的基础上降低其致畸和肿瘤风险。如何防止T1DM胰岛细胞的免疫损伤及移植后的免疫再损伤等。,.,胰岛移植治疗1型糖尿病,微创的移植方式最接近自然生理的调节，保持血糖稳定，避免反复发作的低血糖遏制血管神经并发症保护肾脏更低的抗原性治愈性方法，脱离胰岛素依赖，恢复生活质量,成功标准,.,Edmontonprotocol流程,胰岛分离经皮肝穿门脉置管病人准备植入肝脏术后监测、评估、免疫抑制治疗、并发症处理,.,受体选择,1型糖尿病病史长，至少诊断5年以上年龄3050岁体重70kg肝、肾功能尚好，无其他禁忌症C肽阴性，血糖控制不佳反复发作的低血糖症状,.,关于供体,脑死亡的器官捐献者30岁以上的供体胰腺更利于胰岛分离，但50岁以上的供体胰岛活力下降其他供体相关因素：BMI、生前最低血糖水平、最高淀粉酶水平、血管加压药物的使用等,.,供体胰腺获取,原位灌注冷UW液后切取胰腺，置冷UW液中保存CIT8h尽量保护器官的完整，避免污染改进方法：UW液/氧化全氟化合物双层保护法；胰管灌注glutamine,.,移植配型,ABO血型淋巴细胞毒抗体交叉试验受体PRA（panelreactiveantibody)供体AHG（aggregatedhumanglobulin）交叉配型不需HLA配型,.,并发症,与输注操作有关的并发症出血、血栓、胆囊损伤、肝酶升高、腹痛、门脉压改变、肝脂肪变性与免疫抑制相关的并发症口腔溃疡、胃肠道症状、痤疮、月经紊乱、卵巢囊肿、运动震颤、关节疼痛、少精症、严重感染、贫血、恶性肿瘤对糖尿病相关并发症的影响视网膜病变恶化、肾脏功能、血脂异常、高血压过敏,.,植入胰岛的长期存活非特异性炎症反应免疫抑制药物的毒性作用生存环境改变所致的细胞凋亡自身免疫攻击的再发和同种异体排斥反应局部微血栓代谢需求相对较大造成的细胞超负荷工作,.,闭环式胰岛素泵治疗糖尿病,美敦力公司的G670胰岛素泵获美国FDA批准，该系统的特点是，通过持续血糖监测仪（CGM）上血糖数据来自动调整胰岛素水平。尽管该系统每5分钟就能自动调整一次胰岛素剂量，使用者仍需在餐前手动设置餐前大剂量，所以只能算是半闭环式系统。G670系统引入了一种称作“智能卫士”的技术。通过设置，智能卫士能根据CGM传感器上的血糖值自动调整胰岛素的输送，当传感器上的血糖值下降或者预计会降至低于阈值时，智能卫士会自动停止输送胰岛素。FDA声明，美敦力G670适用于14岁及以上的1型糖尿病患者。由于产品的设计方式和每日胰岛素需求方面的原因，7岁以下儿童禁用，日胰岛素量不足8个单位的患者也不能使用，因为该泵至少要8U才能安全运行。,.,第一部分糖尿病指南变迁第二部分治疗理念进展第三部分药物新进展,.,一周一次注射的胰岛素,诺和诺德公司的LAI287美国加利福利亚AntriaBio的AB101,.,胰岛素输注方式的替代途径,口服胰岛素经直肠给药经皮肤胰岛素输注经鼻或经肺吸入,.,口服蛋白质和多肽制剂的挑战,酸水解,粘液/膜的渗透屏障,酶降解,粘液酶的降解,胰腺酶的降解,pH变化性,食物作用,运输时间,变异性,吸收,.,口服胰岛素?,.,耐酶的位点研究,s,s,A链,B链,A1,B1,A21,B30,s,s,s,s,酶切位点,酶切位点,抗蛋白水解的胰岛素类似物,.,胰岛素口服给药途径的研究,吸收促进剂、酶抑制剂与生物黏附制剂微粒给药系统脂质体乳剂其他（结肠定位片，肠溶包衣）,.,吸收促进剂、酶抑制剂与生物黏附制剂,吸收促进剂增加肠黏膜的通透性疏松上皮细胞间的紧密联结促进肠黏膜对大分子的吸收常用的有EDTA、柠檬酸、水杨酸、胆酸盐脂肪酸及其衍生物等。酶抑制剂抑制胃肠道消化酶对胰岛素的降解延长胰岛素在吸收部位的停留时间常见的有抑肽酶,胰蛋白酶抑制剂,凝乳蛋白抑制剂,BowmanBirk酶抑制剂。,.,微粒给药系统,微粒载药制剂包括微囊,微球,纳米粒,纳米囊保护胰岛素不被胃酸破坏显著提高胰岛素的生物利用度,.,其他给药途径,经直肠给药：胰岛素的生物可利用度差，患者的依从性差经皮肤胰岛素输注：需皮肤的相对不通透性（电离子透入、低频超声）,.,其他给药途径,经鼻吸入胰岛素气溶胶鼻腔黏膜的表面面积小（150cm2）胰岛素生物利用度差增加患者出现快速短暂低血糖反应患者易出现鼻塞、鼻腔刺激感等不适,.,其他给药途径,经肺吸入胰岛素肺泡表面面积大（75100m2），且有很高通透性胰岛素气溶胶需要有合适大小的颗粒、速度及吸气流速经肺吸入的胰岛素输注系统干粉式胰岛素吸入系统水性的胰岛素气溶胶装置,2006年辉瑞公司的Exubera已经停止生产,.,Afrezza目前唯一的吸入胰岛素,美国食品药品管理局（FDA）2014年6月27日批准一种速效吸入型人胰岛素用于成年1型和2型糖尿病患者，但同时以加框警告提醒警惕潜在的支气管痉挛风险，并且要求生产商开展上市后研究。据FDA介绍，该产品以Afrezza（人胰岛素）干粉吸入剂的商品名上市销售，用法为每餐前或开始进餐后20分钟内给药，并且对于1型糖尿病患者“必须与长效胰岛素联用”。,Afrezza最常见的不良反应包括咽喉疼痛或刺激、咳嗽和低血糖。咳嗽是导致停药的首要原因，其发生率约为27%。Afrezza禁用于慢性肺病（哮喘、COPD）患者，吸烟者或戒烟不足6个月的患者不宜使用。,.,葡萄糖介导的胰岛素,Boronatebindscarbohydrates/polyolswithmMaffinities,.,IR-A/IR-B特异性:组织选择性的胰岛素类似物?,IR-B是大鼠肝脏上主要的胰岛素受体异构体:,.,从三重唱到八重奏，也许更多但目前的降糖药物无法覆盖所有病理生理缺陷,DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773795.,高血糖,.,OGTT=oralglucosetolerancetest;IV=intravenous.NauckMAetal.JClinEndocrinolMetab1986;63:492498.Copyright1986.TheEndocrineSociety.,MeasurementoftheIncretinEffect,OGTT,andMatchedIVInfusion,200,Time(min),400,Glucose(mg/dL),Insulin(pmol/L),210,Time(min),Crossoverofhealthysubjects(N=6),.,肠促胰素研究简史,DPP-4=二肽基肽酶-4;GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素肽;GLP-1=胰高糖素样多肽-11.CreutzfeldtW.RegulPept.2005;128:8791.2.BaylissWM,etal.JPhysiol.1902;28:325353.3.LaBarreJ.BullAcadRMedBelg.1932;120:620634.4.McIntyreN,etal.Lancet.1964;41:2021.5.ElrickH,etal.JClinEndocr.1964;24:10761082.6.Hopsu-HavuVK,GlennerGG.Histochemie.1966;7(3):197201.7.NauckM,etal.Diabetologia.1986;29:4652.8.KreymannB,etal.Lancet.1987;2:13001304.9.KiefferTJ,etal.Endocrinology.1995;136;35853596.10.DeaconCF,etal.JClinEndocrinolMetab.1995;80:952957.,1902年首次观察到肠道对胰腺分泌的影响1,2,1932年首次确定肠促胰素3,1964年证实肠促胰素效应1,4,5,1966年首次描述DPP-46,1973年GIP被鉴定为一种人类肠促胰素1,1986年证实了肠促胰素在2型糖尿病患者中的作用7,1987年GLP-1被鉴定为一种人类肠促胰素8,1995年DPP-4被鉴定为一种灭活GIP和GLP-1的酶9-10,.,2000,1960,GLP-1被发现,发现exendin-4,1930,1980,1970,1990,发展为治疗2型糖尿病药物,定义促胰素,确定促胰岛素分泌的效应,命名肠-胰岛轴,肠促胰素及肠胰岛轴进一步被定义,肠促胰素治疗临床药物获批*上市,2009,1987,2012,GLP-1发现25周年,基于肠促胰素治疗的发展经历了80多年,.,肠促胰素：GLP-1及GIP,GLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素：胰高糖素样肽-1（Glucagon-likepeptide-1，GLP-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位:胰腺细胞和细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（Glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide，GIP）主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的,DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.,.,GLP-1调节血糖的作用机制,促进饱感降低食欲,细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出,细胞:减少餐后胰高糖素分泌,胃:抑制胃排空,FlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;LarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;NauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;DruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.,进食促进GLP-1分泌,降低细胞负荷,增加细胞反应,.,GLP-1与GIP：两种主要的肠促胰素的差异,由回肠和结肠的L细胞释放以葡萄糖依赖的方式刺激细胞释放胰岛素抑制胃排空减少食物摄入和降低体重以葡萄糖依赖的方式抑制细胞释放胰高糖素临床前模型发现其有保护细胞的作用,由十二指肠的K细胞释放以葡萄糖依赖的方式刺激细胞释放胰岛素轻度抑制胃排空对胃纳和体重没有明显作用没有抑制细胞释放胰高糖素的作用临床前模型发现其有保护细胞的作用,GLP-1,GIP,MeierJJ,etal.BestPractResClinEndocrinolMetab.2004;18(4):587-606.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26(10):2929-2940.FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144(12):5149-5158.,GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素肽;GLP-1=胰高糖素样多肽-1,.,GLP-1可被DPP-4酶快速降解而失去活性,血浆半衰期(t)=1-2min(IV)CL=5-10L/min,Glu,Gly,Thr,Phe,Thr,Ser,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Gln,Ala,Ala,Lys,Glu,Phe,Ile,Ala,Trp,Leu,Val,Lys,Gly,Ala,NH2,36,9,DPP-4抑制剂为基于肠促胰素的治疗策略提供了口服给药途径2,CL=清除率；DPP-4=二肽基肽酶-4；GLP-1=胰高糖素样多肽-1；IV=静注给药1.VilsbllT,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;88(1):220-224.2.DeaconCF,etal.Diabetes.1995;44(9):1126-1131.,.,DPP-4=二肽基肽酶-4；GLP-1=胰高糖素样肽-1DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26(10):2929-2940.,DPP-4抑制剂与GLP-1竞争结合DPP-4的活性位点，从而发挥抑制作用,.,基于肠促胰素的2型糖尿病治疗策略,DPP-4抑制剂（肠促胰素增强作用）目的：防止内源性释放的肠促胰素水解，增加活性肠促胰素的血浆浓度GLP-1受体激动剂（肠促胰素类似物）目的：增加血浆中激动剂至药理浓度范围GLP-1类似物,GIP=葡萄糖促胰岛素多肽；GLP-1=胰高糖素样多肽-1DeaconCF,etal.Diabetes.1995;44(9):1126-1131.BrubakerPL.TrendsEndocrinolMetab.2007;18(6):240-245.,.,已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物,GLP-1受体激动剂,DPP-4抑制剂如：西格列汀维格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀,基于肠促胰素的治疗,人GLP-1类似物利拉鲁肽（每日一次注射）,基于Exendin-4的治疗艾塞那肽（每日两次注射）,.,GLP-1激动剂人GLP-1类似物,97%的氨基酸序列与人GLP-1同源,53%的氨基酸序列与人GLP-1同源,天然人GLP-1,利拉鲁肽,艾塞那肽,.,Exendin-4:ALizardGLP-1ReceptorAgonist,Exendin-4shares53%aminoacididentitywithGLP-1Exendin-4andGLP-1havesimilarbindingaffinityattheGLP-1receptor,GLP-1ReceptorBindingAffinity,AminoAcidSequences,ChenYE,DruckerDJ.JBiolChem.1997;272:41084115.,.,2015-12-10快速建议指南推荐意见（精选）,本指南采用GRADE（thegradingofrecommendationsassessment,developmentandevaluation,）证据质量评价与推荐系统。证据质量评价：A代表高质量、B代表中等质量、C代表低质量、D表示极低质量。推荐强度：1表示强烈推荐，2表示弱推荐，0表示无明确推荐意见。证据是循证医学的核心,GRADE证据质量分级和推荐强度系统是证据发展史上的里程碑事件。现在，各种指南的证据质量和推荐强度分级标准各不相同。其中GRADE系统逐渐被全球广泛接受。,中华医学会糖尿病学分会第十九次全国学术会议（CDS2015），会议期间发布了最新基于肠促胰素的治疗药物临床应用快速建议指南。发表于2016年中华内分泌代谢杂志。制定者：中华医学会内分泌学分会中国药学会医院药学专业委员会,.,不同GLP-1RA产品结构及研发原理的差异,NatRevEndocrinol.2012Dec;8(12):728-42,.,不同GLP-1RA药代动力学的差异,BID,一天2次；OW,一周1次,1.ByettaSummaryofProductCharacteristics,July20122.Christensenetal.IDrugs2009;12:503133.VictozaSummaryofProductCharacteristics,November20124.Barringtonetal.DiabetesObesMetab2011;13:43485.Bushetal.DiabetesObesMetab2009;11:4985056.Matthewsetal.JClinEndoMetab2008;93:4810177.Finemanetal.ClinPharmacokinet2011;50:6574,.,进展,Lixisenatide（商品名：lyxumia）是由法国SanofiAventis和Zealand公司共同开发，于2013年相继获欧洲和日本批准，FDA2016-07-27批准,从结构上看，Lixisenatide是Exendin-4去掉38位的Pro，并在39位的Ser接6个Lys。经过了结构修饰，Lixisenatide的半衰期相对Exenatide有所延长，可每日一次皮下注射。,.,进展,2014年3月3日阿斯利康（AstraZeneca）宣布BydureonPen（exenatide，艾塞那肽长效缓释注射悬液，2mg）获FDA批准，作为一种辅助药物，结合饮食和运动，用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。该药已在48个国家上市，包括欧盟。,.,进展,14年9月18日，Trulicity（dulaglutide）获得美国食品和药品管理局的批准，该药是礼来制药（NYSE:LLY）最新研发的用于成人2型糖尿病患者的治疗药物。Dulaglutide是将GLP-1（7-37）链上8位上的Ala替换成了Gly，22位的Gly替换成了Glu，36位上的Arg替换成了Gly，再通过“-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Ala-”偶联桥融合到重组G4免疫白蛋白（含227个氨基酸Fc片段）的二肽链的229位的赖氨酸上，平均生物半衰期长达90小时。,.,进展,14年4月15日，美国FDA批准了英国葛兰素史克公司的albiglutide注射液（阿必鲁肽，商品名：Tanzeum）上市。阿必鲁肽是DPP4耐受的GLP-1和重组HSA的融合蛋白，和利拉鲁肽相比半衰期更长，达到4至7天，适合一周一次，甚至每两周一次的给药间歇。将GLP-1（7-36）链上8位上的Ala替换成了Gly，再两条经将修饰过的GLP-1肽链融合在一个含有585个残基的血清白蛋白上。,.,进展,2015年12月23日，FDA批准利拉鲁肽3mg（商品名：Saxenda）作为长期减肥药物上市。,.,2016年11月21日，FDA批准了2款基础胰岛素/GLP-1受体激动剂药物，即诺和诺德Xultophy（德谷胰岛素利拉鲁肽）和赛诺菲Soliqua（甘精胰岛素和利西拉肽）；Intarcia公司向FDA提交了一年一次的GLP-1受体激动剂皮下微型泵装置ITCA650的NDA申请，这是世界上第一款GLP-1受体激动剂类药物的皮下自动给药装置。,进展,.,索玛鲁肽（Semaglutide）由NoveNordisk公司研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，当前FDA审批中。从结构上看，Semaglutide是GLP-1(7-37)链上8位的Ala替换成Aib，34位Lys替换成Arg，26位的Lys接上十八烷酸脂肪链。与Liraglutide相比，Semaglutide的脂肪链更长，疏水性增加，但是Semaglutide经过短链的PEG修饰，亲水性大大增强。PEG修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果。,进展,.,未来，口服或吸入GLP-1类似物有可能成为现实。口服Semeglutide，一种新型的给药方式，生物利用度低，需要更高的剂量，一日一次。口服促GLP-1分泌剂如通过G蛋白偶联受体、核法尼醇X受体（FXR）以及G蛋白偶联胆汁酸激活受体（TGR5）目前仍在研究阶段。GLP-1直接进入人体循环系统（如腹腔或静脉注射）的给药途径在未来可能需要进一步探讨,进展,.,二甲双胍噻唑烷二酮类药物抑制葡萄糖的生成,AGI延缓碳水化合物吸收,肠促胰岛素DPP-4抑制剂胰岛素分泌胰高血糖素分泌,磺脲类药物刺激胰岛素分泌,二甲双胍噻唑烷二酮类药物葡萄糖代谢,GLP-1RA促进饱感、降低食欲,二甲双胍外周组织葡萄糖处置,目前常用降糖药作用于其他七种靶器官，唯独缺少肾脏通路,DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773795,.,根皮苷-SGLT抑制剂(Phlorizin),提取自苹果树根,树皮和果皮(1835)同时抑制SGLT1和SGLT2可引起尿糖(1865)报导可治疗糖尿病患者（1899）作为降糖药物研发(1987),EhrenkranzJRL,etal.DiabetesMetabRev200521:318.,SGLT2主要位于肾脏，在葡萄糖重吸收中起主要作用,BaysH.CurrMedResOpin2009;25:67181.CharlesSH,etal.AmJPhysiolCellPhysiol2010.,肾脏通过主动转运，每日滤过和重吸收180g葡萄糖,WrightEM.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F108;LeeYJ,etal.KidneyIntSuppl2007;106:S2735BrownGK.JInheritMetabDis2000;23:237246.,特定葡萄糖转运体(SGLT)负责肾脏的重吸收,SGLT110%,近端小管,S1,肾小球,远端小管,亨利袢,集合管,葡萄糖滤过,葡萄糖重吸收,S3,10%的葡萄糖是从S3段重吸收,90%的葡萄糖是从S1/S2段重吸收,S2,最小化葡萄糖排泄,SGLT290%,肾脏是葡萄糖滤过和重吸收最重要的一环,从根皮苷到达格列净：从基础到临床治疗的飞跃,缩短间隔,替换为亲脂性基团,移除羟基从而增加亲脂性,根皮苷,舍格列净-A,达格列净,改变连接位置,替换为一种亲脂性小