糖尿病患者的调脂治疗.ppt

糖尿病综合治疗之路调脂篇,.,糖尿病新的“流行病”,全球,目前全球超过24亿人罹患糖尿病，到2025年这个数字会激增为38亿。印度、中国、美国、俄罗斯和日本是病人增长最迅速的5个国家。超过50%的糖尿病病人不了解患病情况，没有接受治疗。,GeorgeL.ClinJAmSocNephrol2009；4:517-519,theInterASIACollaborativeGroup.DiabetesResearchandClinicalPractice2008;81:250-257,中国,目前中国有13亿人口，空腹血糖受损（IFG）病人7.33%，糖尿病病人5.49%。每年新诊断的糖尿病病人达70万，23.66%的病人不知晓病情。,糖尿病的两大死亡原因,2型糖尿病病人52%死于心血管并发症，11%死于糖尿病肾病。1型糖尿病病人44%死于心血管并发症，21%死于糖尿病肾病。,MorrishNJetal.Diabetologia2001;44(suppl2):s14-21.,大血管并发症,微血管并发症,控制好血糖就可以减少并发症发生吗？,随机后年数,发生事件病人比率,0%,10%,20%,0,3,6,9,12,15,强化降糖组(n=2729),常规治疗组(n=1138),25%,15%,5%,P=0.0099,25%,UKPDS研究结果显示：更好的血糖控制可使微血管并发症减少25%,UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.,良好的血糖控制不能有效降低心肌梗死和卒中大血管并发症的发生,UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.,FavorsFavorsintensiveconventional,*Vsconventionalpolicy.,UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.ADVANCEGroup.Lancet2008;358(24):2560-72,UKPDS研究结果,RRPvalue,0.512,有利于强化降糖组,有利于常规治疗组,0.840.052,1.110.52,ADVANCE研究结果,总胆固醇（mmol/l）,尿蛋白,收缩压（mmHg）,女性,男性,2型糖尿病卒中发生相对风险（RR),2型糖尿病心梗发生相对风险（RR）,0.7,2.5,140-159,0.6,1.4,2.4,3.8,严重,1.6,1.6,微量,无,1.6,1.2,1.1,1.3,女性,男性,1.1,1.5,1.4,1.4,120,120-139,1.1,1.3,260+,0.8,1.1,240-,0.9,1.7,220-,1.1,0.8,200-,200,2.5,2.2,1.8,1.6,1.7,1.5,1.4,1.2,JFulleretal.Diabetologia2001;44(Suppl2):S54-S64,血脂、血压和尿蛋白是糖尿病大血管并发症的预测因子,160-179,180+,2.0,1.8,2.1,2.0,2.9,4.6,1.4,1.5,UKPDS研究LDL-C、HDL-C是糖尿病发生冠心病最强的危险因素,TurnerRC,etal.BMJ1998;316:823-828.,N=2639，2型糖尿病，中位随访年限7.9年。280名患冠心病，调整年龄性别后，逐步回归分析筛选危险因素。,美国2009糖尿病协会(ADA)指南血脂目标,ADA.DIABETESCARE,VOLUME32,SUPPLEMENT1,JANUARY2009：S6-S12,糖尿病无心血管疾病（CVD)LDL-C100mg/dl,合并CVDLDL-C70mg/dl,升高,糖尿病血脂紊乱的特点,降低,甘油三酯小而致密的LDL,HDLC,LDL-C正常或增高,最常见：TC与TG水平都显著增高较多见：高TG合并低HDL-C,LDL-C正常,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-413.,糖尿病患者小而密LDL亚组分增多,糖尿病,LDL颗粒,LDL-C水平正常,但是:,LDL-C水平正常,非糖尿病,LDL颗粒,LDL颗粒数目apoB浓度,低,冠心病危险,高,小而密的LDL结合更多的apoB,EdwardsKLCurrOpinLipidol1996;7:167-171;AustinMAetalJAMA1988;260:1917-1921;SnidermanADetalDiabetesCare2002;25:579-582.,apoBLDL,更易被氧化体积变小，更易通过血管壁进入内皮下ApoB结构改变，导致与肝脏上LDL受体亲和力下降，循环中滞留时间延长,小而密LDL具有更强的致动脉粥样硬化能力,AustinMAetal.CurrOpinLipidol1996;7:167-171.,TG增高的糖尿病病人冠心病死亡风险增加,与TG1.10比p0.01,JFulleretal.Diabetologia2001;44(Suppl2):S54-S64,WHOMSVDD(糖尿病血管疾病多国家研究），纳入4743例，队列研究，随访12年,高密度脂蛋白阻止动脉粥样硬化的进展,促进胆固醇逆转运,抗炎症,抗氧化,抗血栓形成,促进血管舒张,RemaleyAT。AACCDecember2007；33ClinicalLaboratoryNews:HDL-C,HDL-C的降低是心血管事件强的预测因子,HDL-C值（mg/dl）,Q137,Q237-42,Q342-47,Q447-55,Q555,BaterPetal.NEnglJMed2007;357(13):1301-1310,他汀治疗3个月，2188例患者LDL-C70mg/dl(平均57.8mg/dl），TG平均126.3mg/dl,平衡调脂，缺一不可,有效减少动脉粥样硬化及大血管事件,三者缺一不可,中国成人血脂指南对糖尿病调脂建议,LDL-C为首要治疗目标,无冠心病:LDL-C2.59mmol/l(100mg/dl),合并心血管病:LDL-C2.07mmol/l(80mg/dl),或较基线降低30-40%,无心血管病且基线LDL-C2.59mmol/l(100mg/dl):结合临床判断是否用降LDL-C药物,他汀为首选药物,只有当TG5.65mmol/l(500mg/dl)时首选贝特,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-413.,来适可是糖尿病病人调整血脂紊乱的良好选择,BallantyneCMetal.ClinTher.2001;23:177192.,LDL-C38%,TG31%,HDL-C21%,平衡调脂,氟伐他汀满足糖尿病患者达标要求,2型糖尿病患者LDL-C均值3.5mmol/l，平均达标降脂幅度25%,4.1(160),3.4(130),2.6(100),LDL-C目标,mmol/L(mg/dl),不同LDL-C基线水平,23%,37%,31%,43%,Lescol40mg,LDL-C基线值3.4,Lescol80mg,LDL-C基线值4.1,曾群英，高修仁，廖新学等，不同剂量氟伐他汀早期治疗急性冠状动脉综合征，岭南心血管病杂志.2005;11(2):98-103,TurnerRC,etal.BMJ1998;316:823-828.,对于心血管病病人所有他汀均显示出改变LDL亚组分的作用,Rizzoetal.CardiovascDrugsTher2006;20:205-217.,对于糖尿病病人只有氟伐他汀、阿托伐他汀显示出改变LDL亚组分的作用,Rizzoetal.CardiovascDrugsTher2006;20:205-217.,0,0,5,10,15,20,25,30,28%,密度,密度,氟伐他汀（n=31）,基线,8周,来适可显著降低2型糖尿病患者小而致密的低密度脂蛋白(sLDL),Winkleretaletal.JClinEndocrinolMetab2002;87(12):5485-90,L-2,P0.001,ApoB(mg/dL),sLDL,0,5,10,15,20,25,30,ApoB(mg/dL),安慰剂（n=39）,基线,8周,来适可显著降低TG,TG基线(mg/dl),BallantyneCMetal.ClinTher.2001;23:177192.,+P300,来适可显著升高HDL-C,N=450750982032136,BallantyneCMetal.ClinTher2001;23:177192.,*P0.01,+P300,来适可40mgQN,两项2型糖尿病患者升高HDL研究，前瞻性、开放标签、随机、盲法终点,BevilacquaM,etal.CurrentTherapeuticResearch2004;65:330-344.,氟伐他汀升高HDL的对比研究,BevilacquaM,etal.AdvTher2005;22(6):527-542.,氟伐他汀较辛伐他汀、阿托伐他汀更明显升高HDL-C,氟伐他汀80mg(n=48),-4,-2,0,2,4,6,8,10,12,14,16,VS.阿托伐他汀,VS.辛伐他汀,HDL-C较基线变化率%,14.3,0,12,-2,辛伐他汀20mg(n=46),氟伐他汀80mg(n=50),BevilacquaM,etal.AdvTher2005;22(6):527-542.BevilacquaM,etal.CurrentTherapeuticResearch2004;65:330-344,阿托伐他汀20mg(n=50),+与辛伐他汀比p0.01与阿托伐他汀比p0.01,+,动脉粥样硬化的形成过程,内皮功能受损,炎症反应增加,平滑肌细胞增殖和迁移形成纤维帽,LDL进入内皮下被氧化,巨噬细胞吞噬oxLDL形成泡沫细胞,斑块破裂局部血小板聚集血栓形成,影响动脉粥样硬化形成的全过程,保护内皮氟伐他汀有效改善糖尿病患者内皮功能,TomizawaAetal.InternationalJournalofCardiologyReceived28August2008;accepted13December2008,氟伐他汀30mg较瑞苏伐他汀5mg显示出更强的保护内皮功能的作用。,FMD:超声方法检测肱动脉血流介导的血管舒张功能,改善内皮功能氟伐他汀减轻冠脉痉挛,Yasueetal.JAmCollCardiol2008;51:17428,0,25,50,75,100,氟伐他汀治疗,非他汀治疗,冠脉痉挛发生率,100%31/31,100%33/33,48.4%15/31,78.8%26/33,基线时乙酰胆碱诱导患者发生冠脉痉挛比例6个月后乙酰胆碱诱导患者发生冠脉痉挛比例,P0.0001,P=0.0110,P=0.0231,抗氧化与辛伐他汀、普伐他汀比较氟伐他汀显示出更强的抗氧化作用,ShinnyaMIWVetal.Endocrinejournal,2005,52(2),259-264,*3,5,7-cholestatriene存在于红细胞膜，是人体胆固醇氧化产物，体现氧化应激的累积程度,*与未用他汀组相比，p0.05,0.40.350,未用他汀组,普伐他汀或辛伐他汀组,氟伐他汀组,*3,5,7-cholestatriene,*,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,N,CH3,CH3,F,CO-Na,o,OH,OH,氟伐他汀卓越的抗氧化作用归功于它特有的共价键结构,SuzumuraK,etal.BiochemicalPharmacology1999;57:697703.,当LDL发生了氧化产生脂质自由基和脂质过氧化产物时，氟伐他汀可以通过共价键与它们稳定的结合,从而抑制了更多自由基和过氧化物的产生。,JournalofHumanHypertension(2005)19,103109,氟伐他汀有效抑制患者血清CRP水平,氟伐他汀他汀外的其它降脂药普伐他汀辛伐他汀,036912,38.530.80.0,CRP（nmol/L）,月,与基线比p0.05,ArteriosclerThrombVascBiol.2005;25:327-333,氟伐他汀有效抑制平滑肌细胞增生,A、B无血清培养基C、D10%胎牛血清培养基E、F10%的胎牛血清培养基加入1mol/l的氟伐他汀,小结：氟伐他汀全面的降脂外作用干预动脉粥样硬化形成的各个环节,氟伐他汀,抗氧化,抑制平滑肌细胞增殖和迁移,抗炎作用,内皮功能受损,炎症反应增加,平滑肌细胞增殖和迁移形成纤维帽,LDL进入内皮下被氧化,巨噬细胞吞噬oxLDL形成泡沫细胞,斑块破裂局部血小板聚集血栓形成,改善内皮功能,冠心病糖尿病病人的头号杀手,.,糖尿病合并冠心病的特点,糖尿病患者冠脉三支血管病发生率55.5，而非糖尿病组发生率仅为11.1(P0.001)。糖尿病组重度狭窄的发生率62.6，明显高于非糖尿病组47.7(P0.05)。糖尿病组弥漫性病变发生率为60，明显高于非糖尿病组11.1(P0.01)。,王曼虹中华现代内科杂志2004;1卷3期:255-257,氟伐他汀有效降低多支血管病变患者心血管事件发生率,氟伐他汀使多血管病变组主要不良心血管事件下降了43%(安慰剂MACE发生率29.5%VS氟伐他汀组MACE发生率17.7%RR=0.57P=0.002),Lemosetal.InternationalJournalofCardiol2005;98:479-486,氟伐他汀使糖尿病患者心血管事件发生风险明显下降,LIPS研究亚组分析:与服用安慰剂的糖尿病患者相比,服用氟伐他汀的糖尿病患者发生MACE的危险性降低了51%,非糖尿病安慰剂(n=751),Arampatzisetal.AmHeartJ.2005;149:329-335,糖尿病肾病糖尿病患者死亡的第二杀手,.,糖尿病肾病糖尿病患者死亡的第二杀手,48%2型糖尿病病人合并糖尿病肾病,细胞外基质(ECM)沉积,Datamonitor,HypertensionandDiabeticKidneyDisease10/2005.,微量白蛋白尿的病人会进展为蛋白尿,蛋白尿的病人恶化成终末期肾病,50%,33%,他汀,延缓,预防,保护,足细胞足突间隙增宽,氟伐他汀抑制肾小球足细胞损伤,SongY,etal.ExperimentalandMolecularPathology.2004.76:66-75,A:假手术组B:行5/6肾脏切除术后使用氟伐他汀组C91:612619.,来适可明显降低肾功能损伤病人的心血