（应用化学专业论文）2硝基5溴吡啶的合成.pdf

南京理工大学硕士学位论文 2 坷基5 溴毗啶的合成 摘要 本论文首先以2 氨基吡啶为原料，用液溴和c l 出3 7 b r e n 分别进行溴化，得到中 间产物2 氨基- 5 - 溴吡啶；然后以该中间产物为原料，以3 0 的h 2 0 2 为氧化剂，浓硫 酸为催化剂，得到目标化合物2 硝基5 一溴吡啶。对影响反应的各种因素如反应温度、 反应时间、物料比、溶剂的量等工艺参数进行了研究，取得了较优的反应条件。 实验表明：用c l 出3 7 b r 2 n 作为溴化剂合成2 氨基5 溴吡啶的收率远远大于用液 溴作为溴化剂所得到的收率。其溴化反应的较优条件如下：c l 抽7 b r 2 n4 0 3 9 ，2 - 氨 基吡啶0 ，9 4 9 ，溶剂为氯仿2 0 m l ，反应时同2 h ，反应温度2 0 ，在上述条件下得到 了较高质量的中间产物2 氨基- 5 溴毗啶，收率8 5 4 ；然后在反应时间2 4 h ，反应温 度5 0 c ，h 2 0 2 的量为6 m l ，浓硫酸的量为1 0 m l 的条件下得到较高质量的最终产物 2 硝基5 溴吡啶，收率7 0 8 。该工艺生产成本比传统工艺低，工业污染小，操作简 便，收率高，为工业化生产提供依据，具有广阔的市场前景。 关键词；2 - 硝基- 5 - 溴毗啶：2 氇c 基- 5 。溴毗啶；氧化：溴化 工 南京理工大学硕士学位论文 2 硝基5 - 溴毗啶的合成 a b s t r a c t t h es y a t h e a l so f 2 - n i t r o - - 5 - b r o m o p y r i d i n ew a si n v e s t i g a t e da n di m p r o v e di nt h i sp a p e r t h ef i r s ts t e p ：2 - a m i n o p y r i d i n ew a sl e a c t e , dw i t ht e 妇b u 坶l 咖o n i 岫h y d r o g e nd i b r o m i d et og i v e2 - a m i n o - 5 - b r o m o p y r i d i n e t h es e c o n ds t e p ：i nt h ep _ e j 粼o fc o n c e n t r a t e d s u d p h u r i ca c i dc a t a l y s t , o x i d a t i o no f2 一a m i n o - 5 - b r o m o p y r i d i n ew i t hh 2 0 2g a v e 也ct a r g e t p r o d u c t2 - n i t r o 5 - b r o m o p y r i d i n ew i t hh i g hp u r i t y m a n yf a c t o r sw h i c he f f e c tt h er e a c t i o n , s u c ha sl 黜- t i o nt e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m e ，r a t i oo fm a t e r i a l sa n dt h ea n a o u n t so fs o l v e n t h a v eb e e ns t u d i e d r e s u i l ss h o w e dt h a tu s i n gt e w a b u t y l a m m o n i u mh r d r o g e nd i b r o m i d ea sb r o m i m t i n g r e a g e n tw a sb c t t e rt h a nu s i n gb r o m i n e t h eo p t i m a lr e a c t i o nc o n d i t i o n so f b r o m i n a f i o nr r e t h a t 坼_ c i t c m p e r a t u 陀i sa b o u t2 0 a n dt h er e a c t i o nt i m ei s2 h ；2 - a m i n o p y r i d i n ei s 0 9 4 9 ；t e t r a b u t y l a m m o n i u mh y d r o g e nd i b r o m i d ei s4 0 3 9 ；t h ea m o u n t so f s o l v e n ti s2 0 m l t h eo p t i m a lr e a c t i o nc o n d i f i o i l so fo r a d a f i o na r et h a tr e a c t i o nt e m p e r a t u r ei sa b o u t5 0 a n dt h er e a 击o r tt i m ei s2 4 kt h ea m o u n t so fh 2 0 2i s6 m l ；t h ea m o u n t so fc o n c e n t r a t e d m i t p h u r i ea c i di s1 0 m l o x i d a t i o no f 2 - 卸血论5 - b r o m o p 3 m i d i n ew i t h 1 2 0 1 2g a v et h et a r g e t p r o d u c t2 - n i t r o - 5 - b r o m o p y r i d i n e 、v i mc o n c e n t r a t e d 砌p h u r i ca c i da sc a t a l y s ti n7 0 8 y i e l d t h ep r o c e s sf o rt h ep r o d u c t i o no fl o w - c o s t , s m a l li n d u s t r i a lp o l l u t i o n , w i l lh a v e b r o a dm a r k e t p r o s p e c t s k e yw o r d s ：2 - n i t r o - 5 - b r o m o p y r i d i n e ；2 - a m i n o 5 b r o m o p y r i d i n e ；o x i d a t i o n ； b r o m i n a t i o n 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在本 学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发表或 公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学历而使 用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均已在论文 中作了明确的说明。 研究生签名： 】虱舀蕴砟7 月孓目 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅或 上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送交并 授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对于保密 论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名： 2 虱e 马：垄b 。年 月箩日 南京理工大学硕士学位论文 2 硝基5 溴毗啶的合成 1 绪论 1 1 概述 2 硝基一5 一溴吡啶( 2 - n i t r o - 5 一b r o m o p y r i d i n e ) ，分子式：c s h 3 b r n 2 0 2 ，分子量：2 0 2 9 9 ； 熔点：1 4 8 5 x 3 ，其外观为淡黄色粉末；可溶于绝大多数有机溶剂，微溶于乙醚，难 溶于水。2 硝基一5 溴吡啶是重要的精细化工中间体，广泛应用于医药、农药、含能 材料等领域。 1 1 1 国内外吡啶类化合物的研究概况 毗啶及其衍生物广泛地分布于自然界。许多植物成分如生物碱等的结构中都含 有毗啶环化合物。简单的吡啶及其衍生物还存在于煤焦油和骨油中【1 1 。它们的用途非 常广泛，可用于生产高附加值的精细化工产品，在制药工业、农药工业以及化学工 业中占有重要地位。它们是生产许多重要化合物的基础，是医药、农药、燃料、表 面活性剂、橡胶助剂、饲料添加剂、食品添加剂、粘合剂、合成材料等生产中不可 缺少的重要原料l 2 , 3 1 。 在毗啶类化合物中，最早被发现的是2 甲基毗啶。1 9 4 6 生1 z 英国的a n d e i , s o n f l 煤焦 油中分离得到。1 9 5 1 年a n d e r s o n y 从骨油中分离出吡啶并作了鉴定。但煤油、骨油 和页岩油中毗啶及其衍生物的量有限，又因其组成复杂，且与沸点相近的许多物质 混合存在，为分离提纯增加了难度，也提高了产品的成本1 4 】。本世纪初，随着世界能 源结构发生以油代煤的变化，吡啶的来源受到限制。随着需求量的增大，靠从油品 分离得到吡啶类化合物已满足不了实际生产的需求，从而发展了人工合成法。目前， 世界上9 5 的吡啶及其衍生物是以醛和氨作为原料，经催化方法合成。世界吡啶总生 产能力超过9 0 千盹缉；，其产量主要集中在美国、日本和欧盟。主要生产厂商有美国 的t a r & c h e r a 公司、r e i l l y 公司、n e p e r a 公司、日本大赛璐公司等。我国在8 0 年代至 9 0 年代初对吡啶系列原料使用面比较窄，基本上只有两三个品种，全国年需求量在 1 5 0 0 吨左右，原料基本依靠进口。进入9 0 年代后期，我国对吡啶系列产品数量、品 种的需求显著增加，品种发展到十多个，年需求量增长显著，但由于产量严重不足， 每年9 0 以上的吡啶都需要从国外进口，消耗了大量的外汇。2 0 0 1 年前，国内仅有上 海焦化厂、首钢焦化厂、抚顺石油工厂、宝钢集团上海化工公司、广州化工试剂厂 等，主要依靠从煤焦油中提取毗啶产品，产量较少，产量在2 0 0 3 0 0 吨绰，主要用 于制药和试剂，少量作溶剂。2 0 0 1 年底。比利时r e i l l y 公司与中国南通醋酸化工厂合 南京理工大学硕士学位论文 2 硝基5 溴吡啶的合成 作建立了首家以化学合成法为主的生产工艺，但核心技术仍然掌握在外方手中嘲，产 品主要用于出口，难以满足国内需求。 随着社会的发展以及人们生活水平的不断提高，人们的环境意识与对环境的要 求也在不断地加强。所以，现代农业和环境保护对新农药品种性能要求日益提高， 也就赋予了农药研发新的内涵嘲。新农药是在保障人类健康和合理的生态平衡的前提 下，使有益生物得到保护，有害生物得到较好的抑制，以促进农业现代化向更高层 次发展的特殊生物活性物质。目前国外正大力开发和研制新型低毒农药，为适应我 国农药的发展和产品结构调整的要求以及缩短与国外农药工业的差距，重点发展国 内不能生产的农药。这无疑使得农药开发的难度越来越大，相应的成功率越来越低。 在众多的农药品种中，杂环化合物所占的比例很大，这是因为杂环化合物不仅 结构种类多且有广泛的生物活性而使得杂环类植物保护剂的开发潜力巨大，因此受 到各国农用化学品公司的重视。 吡啶作为一个古老的杂环，其在农业中的应用可追溯到1 7 世纪末。当时欧洲人 已经开始使用烟草浸出液作为杀虫剂，其有效成分即为烟碱( n i c o t i n e ) 。而首次通过 化学合成的吡啶类农药则是英国i c i 公司开发的除草剂：改草快( d i q u a t , 1 9 5 5 年) 和百草 枯( p a r a q u a t , 1 9 5 8 年) 。这两个品种是联吡啶类中非常有效而且使用方便的重要除草剂， 他们使耕做的农民从世代耕耘除草的传统方法中得到了解放。 随着人们对吡啶的深入研究，吡啶环在生物活性中的特殊作用逐渐被发掘出来。 吡啶是苯环的生物( 电子) 等排体( b i o i s o s t e r i s m ) ，与苯环有着相似的结构和性质，当用 毗啶环取代苯环时，由于吡啶环有较好的内吸性，常常可以在明显提高生物活性的 同时大幅度降低毒性。 2 0 世纪6 0 9 代，美国的陶氏公司就开始关注吡啶及其衍生物的研究。在研究中 发现，以吡啶的卤化衍生物取代原有农药中的环状结构时，药物的性质得到了较大 的改善，选择性和稳定性都有了很大的提高( “。 7 0 年代以来，国外对吡啶及其衍生物的研究普遍展开。除美国的陶氏公司以外， 德国拜尔公司以及日本的西山隆二、藤川敢市等人也进行了这方面的研究。他们认 为吡啶或甲基吡啶与卤化试剂在一定条件下进行反应，可以得到不同位置及程度的 卤化吡啶 s l 。这些化合物可以有效地提高药物选择性。 含毗啶环的除草剂是以毗啶取代苯后面发现的新型结构的除草剂。1 9 7 1 年，德 国赫斯特公司首先开发出芳氧苯氧羧酸类除草剂，并于第二年申请了禾草灵专利。 不久，日本石原产业公司发现将其一边的苯环用吡啶取代后，吡啶取代物s l - 5 0 1 的 除草活性为禾草灵的l o 倍，由于吡啶取代增强了除草剂在植物中的吸收和传导作用， 使得吡啶取代除草剂比相应的苯环取代除草剂的活性明显提高，毒性却大大降低。 目前，国内外己商业化的吡啶类除草剂品种有吡氟氯禾灵( 美国陶氏公司) 、吡氟禾草 2 南京理工大学硕士学位论文 2 - 硝基- 5 溴吡啶的合成 灵( 日本石原产业公司和英国1 c 1 公司共同开发) 等。 自2 0 世纪8 0 年代以来，化学农药已经进入了超高效时代，而这些超高效农药中 杂环化合物占据了主要地位，在世界新农药的专利中9 0 是含氮杂环化合物。这些含 氮杂环农药既有杀虫剂，也有除草剂，为化学农药的发展开辟了广阔天地。 我国在9 0 年代初也开始了对毗啶及其衍生物的研究，已合成了毗啶及其衍生物 等一系列农药中间体，为我国农药的快速发展做出了突出贡献。 9 0 年代初，德国拜耳公司和日本特殊农药公司成功地开发出新一代农药产品吡 虫啉( i m i d a d o p r i d ) 。这是一种新型毗啶类杀虫剂，化学名称为1 ( 6 氯3 毗啶甲基) - - 硝基咪啉2 - 亚胺，具有高效、低毒、强内吸性和持效期长等特点，可防治水稻、 小麦、果树、蔬菜等作物中的刺吸式口器害虫。 近年来，国外一些大公司( 如英国的i c i ，美国的孟山都，日本的三菱化成、石 原公司、住友和德国的拜尔公司等等) 在化学领域像发现美溯新大陆一样，相继开 发出了吡啶类具有很高生物活性的农药、医药及防霉防腐剂等众多新产品。以农药 为例，新开发的吡啶类农药有杀虫剂、杀菌剂、除草剂和固氮剂，以及生物生长调 节剂。据报导，除草剂中最好的是吡啶类化合物，杀虫剂中以吡虫啉为代表的吡啶 甲胺类化合物是最近几年开发的，此种农药不仅杀虫谱广、内吸、高效、低毒，持 效期长，且对现有农药品种产生抗性的虫害有效，应用前景十分广阔，被拜尔公司 视为“珍宝”削。 随着我国医药、农药、燃料、橡胶助帮、饲料添加剂等精细化工的迅速发展， 对吡啶及其衍生物的需求量逐年提高。我国吡啶及其衍生物的生产技术与先进国家 相比有很大差距，合成吡啶及其衍生物的工厂由子技术落后、生产效率低下而纷纷 停产。从煤焦油中分离的吡啶及其衍生物的装置规模也较小，远远满足不了国民经 济发展的需要，所需吡啶及其衍生物主要依赖于进口。而毗啶及其衍生物价格昂贵， 消耗外汇巨大。这种状况严重阻碍了毗啶及其衍生物下游产品的生产和利用。研究 与开发毗啶及其衍生物的先进工业化生产技术意义非常重大。发展我国自己的吡啶 及其衍生物合成工业是解决毗啶及其衍生物短缺问题的根本出路。 1 1 22 - 硝基辱溴吡啶的用途 2 - 硝基- 5 一溴吡啶是农药、医药、染料工业中的重要中间体。大多数硝基毗啶常 温下都是无色或淡黄色的高沸点的固体或液体，有苦杏仁昧固体，不溶于水，而易 溶于有机溶剂如乙醚、四氯化碳等等。有的多硝基化合物具有类似于天然麝香的香 气，而被用作香水、香皂和化妆品的定香剂。吡啶环上的硝基具有类似卤素的性质， 易被亲核试剂取代【j o l 。吡啶环上的硝基还可以被还原成氨基吡啶，是合成医药、农 药、染料的重要中间体，也可用作食品添加剂、超高效酰化催化剂等物质的原料， 南京理工大学硕士学位论文 2 坷基5 溴毗啶的合成 还可直接用作药物及分析检测试剂。含活化基团芳烃化合物的溴化产物也是重要的 精细化工原料及中间体，广泛用于合成染料和医药工业中。引入卤素、可使分子极 性增加，因此通过卤素的转换，可制备含有其它取代基的衍生物，某些精细化学品 中引入卤素，可显著改变其性能。溴的资源相对较少，然而溴化物常常具有某些功 能性用途，如许多含溴化合物可作为性能优莨的阻燃剂：向染料和药物分子中引入 溴原子，可改进染料和药物的性能：此外溴化物中的溴原子比较活泼，较易为其它 基团置换，这一性质常被应用于有机精细化工产品的合成。 2 硝基5 一溴吡啶主要有以下几方面的用途： ( 1 ) 在农业中的应用 这是硝基吡啶的最重要的应用。该类化合物主要用于新型抗病毒、抗肿瘤药物 及农用化学品新型杀虫剂、除草剂的合成，国内外需求量大而稳定，产品附加值高。 含硝基毗啶基团的新型农药类型繁多，层出不穷，可分为杀虫剂、杀菌卉习、杀虫杀 螨剂、除草剂、植物生长调节五大类【1 1 1 。2 - 硝基5 溴吡啶的衍生物对于锈病、自粉 病、稻瘟病、苹果霜霉病等多种病菌均有很高的活性可迅速通过作物本质部到达 叶片及新芽顶端抑制病菌蛋氨酸的合成而失效，对作物十分安全。卤代吡啶的2 位硝 化产物作为一些植物生长调节剂的关键中间体已得到广泛研究和应用，该类化合物 可促进植物生长、早熟、延缓作物后期叶片的衰老，增加产量，在农业生产中有着 广泛的用途和发展前景。 ( 2 ) 在合成医药中的应用 硝基吡啶衍生物在医药合成中有着广泛的用途。2 硝基5 溴吡啶是合成一些抗 生素类药的重要中间体，其中以2 硝基5 溴毗啶为中间体制得的抗金球菌的抗生素 具有强心剂、抗病毒剂、灭菌剂，抗心律不齐等作用。 ( 3 ) 在合成炸药中的应用 现在 m d ( 和c l - 2 0 炸药能量很高，但感度也很高。目前，炸药合成的主要任务 之一是合成具有h m x 爆轰性能的钝感炸药。近年来，多硝基吡啶及其氮氧化物受到 广泛关注【1 2 】。j 硒他r 和l i c h t 口3 j 删j 9 2 ，6 二氨基吡啶得到2 ，每二氨基3 ，5 二硝基吡 啶，进而氧化得到2 ，6 一二氨基3 ，5 二硝基吡啶- 氧化物。h o l l i n s 等在r i t t e r 和l i c h t 工 作的基础上合成出了钝感炸药2 , 4 ，6 三氨基3 ，5 二硝基吡啶氧化物。此外，黜t c c r 和l i c h t 合成了2 , 4 , 6 一三硝基吡啶和2 , 4 ，每三硝基毗啶水氧化物。目前，人们正通过多 种途径合成3 ，5 - 二氨基一2 ，4 ，6 - = 硝基吡啶。在联吡啶中2 ，2 ，4 ，4 ，6 ，6 - 六硝基3 ，3 联吡啶 也是一种重要的含能物质，本课题要合成的2 硝基5 溴吡啶就是合成2 ，2 。，4 ，4 ，6 ，6 - 六 硝基一3 ，3 ，_ 联吡啶的重要中间体，对于炸药合成工业有着重要的意义。 4 南京理工大学硕士学位论文 2 硝基v - - 5 溴吡啶的合成 n 0 2 ( 4 ) 其它用途 2 硝基5 溴吡啶还可以用于染料中间体、超高效酰化催化剂和其它化学试剂的 合成【1 4 1 。吡啶硝基化合物也可以通过氯化、氟化制备卤代衍生物，如2 一氮基一5 一硝基 吡啶在琥珀酰氯和甲苯中，8 0 ( 2 反应1 h ，可得到2 氨基一3 氯5 - 硝基吡啶。2 硝基一5 一 溴吡啶的研究具有重要的理论价值和实用价值，我们应该大力开发我国自己的吡啶 类产品，努力探寻适合工业化生产的方法，以满足国内外不断增长的需要。 1 2 目前2 硝基5 - 溴吡啶的合成工艺 根据国内外文献报道，2 硝基5 溴吡啶的合成主要有以下四条合成路线。 1 2 1 以毗啶为原料的硝硫混酸法 吡啶经溴化、硝化反应可得2 硝基5 溴吡啶，其反应历程如下【1 5 】： 一旦b 却+ m v ：皿，n n 0 2 +h 2 0 n 0 2 在第一步的反应中，采用的溴化方法是以液溴为溴化剂在f e b r 3 的催化下进行溴 化反应。此溴化方法在工业中应用较广泛，但是也存在着明显的缺点：首先液溴常 温下为易挥发的有毒液体，具有很大的腐蚀性，操作不便。其次用液溴进行溴化， 溴原子的利用率较低，只有一半参加反应，其余生成卤酸，且选择性不高，在有机 合成中会引起不必要的取代和氧化反应，生成的同分异构体3 ，5 二溴毗啶也较难分 离，从而影响下步的反应。最后液溴价格较贵，大大的增加了成本。 关于用液溴进行卤代反应的机理，目前一般认为【1 6 1 ：溴分子在这一反应中是亲 电试剂，即作为正离子而进攻吡啶环的。但溴本身不能与吡啶环起取代反应，必须 s 0 d 南京理工大学硕士学位论文 2 硝基5 溴毗啶的合成 在路易斯酸的帮助下才能使溴分子异裂。因此，卤化的第一步是b r 2 与吡啶环形成耳 络合物，在路易斯酸如f e b r 3 的帮助下才进一步生成。络合物： 0 且巧 冗络合物。络合物 。 f e b r d 这时，环上有两个兀电子与b r + 生成c b r 键，使得被进攻的那个碳原子脱离了 共轭体系，剩下的四个兀电子分布在四个碳原子上和一个氮原子上，带了一个正电 荷。在f e b r 4 的作用下，很快使碳正离子消去一个氢质子，恢复了毗啶环，而 f e b r 4 接受旷又转交为三溴化铁，所以，产物就是3 溴吡啶。 一口己胁一 b o r a 等人o7 】1 9 9 9 年采用了v 2 0 5 - h 2 0 2 为氧化剂对芳香族化合物进行氧化溴代， 该合成方法操作简单，反应温和、直接，得率较高、选择性比较高，安全性也较好。 反应式如下： xx 其机理可能是： r r = h ，c h 3 3 b u 4 n b r + h 2 0 2 监 a u 缸q 8 r 3 】+ 2 b u 4 n o h a r h + b u 4 n a r 3 a r b r + 8 u 4 n b r + h b r 这种方法一般用于含活化基团( 如甲基、氨基等) 的芳香族化合物的溴化反应， 对于吡啶类化合物的溴化反应效果并不十分理想。 还有的人采用相转移催化技术来进行溴化反应。利用相转移的方法可以实现许 多传统合成方法所不能完成的反应，而且产率高、反应条件温和、产物易处理。到 6 南京理工大学硕士学位论文2 硝基5 一溴毗啶的合成 目前为止，相转移催化反应在羰化、酰化、氰化以及偶联方面等各种类型的有机合 成中都有着广泛的应用，相转移催化剂的种类也更加丰富。对于相转移催化的研究 是近年来最令人感兴趣的课题之一，在这方面的发展极大的丰富了有机合成的方法 和手段。但是由于在操作上比较复杂，而且相对而言相转移催化技术在卤代方面的 应用不是很广泛，所以本课题没有做进一步的研究。 在第二步的反应中，采用了硝硫混酸硝化法，这种方法在工业上应用的也较为 广泛，但是硝化产率也较低，这是因为吡啶环中的n 原子的定位效应与硝基相似， 属于阃位定位基，使新进入的硝基主要取代吡啶环3 位上的h ，生成3 硝基5 溴毗 啶，而卤素属于邻对位定位基，使新进入的硝基取代吡啶环2 位上的h ，生成2 硝 基一5 溴吡啶。由此可知硝化反应的产物主要是3 硝基5 溴吡啶，生成目标产物2 硝 基5 溴吡啶的选择性较差。 只有带电子致活基团的吡啶化合物，这种直接硝化法才有应用价值。如2 氨基 毗啶用硝硫混酸在5 0 1 0 0 c 条件下硝化2 4 h ，中和、过滤得2 氨基5 硝基毗啶 和2 一氨基3 - 硝基吡啶，收率分别为6 0 和2 0 。改变反应条件可调整产物的比例， 2 氨基- 5 硝基毗啶的收率可提高到7 5 【。 关于硝硫混酸法进行硝化反应的机理，目前一般认为：当用混酸硝化吡啶环时， 混酸中的硝酸作为碱，从酸性更强的硫酸中接受一个质子，形成质子化的硝酸，后 者分解成硝酰正离子【1 6 1 ： 一 u土 h q n 0 2 + h o s 0 3 h ；= h o n 0 2 + h s 瓴 i 。7 h h 一争n 0 2 + h 2 s 。4 = 青。z + h ：o + + h s 瓯 h h n 0 3 + 2 h 2 s 0 4 = = = = =n o ；+ h 3 0 + + 2 h s 0 4 实验已证实，在混酸中存在着上述平衡。同时实验也证明了，吡啶的硝化是由 硝酰正离子的进攻引起的。硝酰正离子与毗睫环的茌电子生成d 络合物，后者失去 一个质子形成硝基吡啶，如： 7 南京理工大学硕士学位论文 2 硝基5 - 溴毗啶的合成 n 0 2 b r 快 + h s o h 2 s 0 4 1 2 2 以- 氧化吡啶为原料的金属硝酸盐法 坼氧化毗啶的硝化反应比吡啶容易，但主要发生在4 位。多数研究者认为是肛 氧化吡啶分子氧原子上的电子对是向吡啶环上转移的，因而造成其4 位碳原子上的 电子云密度增加【l 川。 作为硝化剂的某种金属硝酸盐，己被用于芳烃的硝化。应用含硝酸根的金属做硝 化剂，能够改变异构体的分布，而且金属盐对芳烃硝化的产率影响很大。例如将硝 酸汞加入硝酸使之与芳烃反应，会使其定位作用发生改变，产率增加。又如采用 k n o r h 2 s 0 4 作硝化剂，将- 氧化物吡啶硝化7 h ，4 一硝基吡啶- 氧化物的产率为9 0 左右。 由上可知，采用金属硝酸盐法对芳烃进行硝化的优点是可以改变异构体的分布， 从而提高产率。但是也存在着较为明显的缺点：采用- 氧化吡啶为原料进行硝化， 硝基主要进攻吡啶环4 位上的h ，生成4 硝基吡啶，2 。硝基吡啶的选择性较差。而 且金属硝酸盐作硝化剂要求吡啶氧化物严格无水，实验表明，将吡啶- - 氧化物高 真空精馏后才能获得较高收率 2 0 1 ，如果实验的过程中掺杂了水分就会使收率大大地 降低，这给实验的操作带来了不便。 1 2 3 以毗啶为原料的催化硝化法 传统的芳烃硝化工艺是以硫酸为催化剂，由于存在硝化过程选择性差、强腐蚀、 过量废酸需要处理等缺点，人们对芳烃的催化硝化进行了大量的研究，主要采用沸 石、负载型固体酸、分子筛、h 2 s 0 4 ，硅胶等作为硝化催化剂，提高在芳环上的区域 选择性。如以h b 型沸石做催化剂，硝酸浓度在7 0 8 0 ，可用于吡啶的硝化，温 度控制在0 3 0 c ，硝化时间为3 0 r a i n ，对位选择性可提高到9 0 1 2 ”。但目前国内很 少见到有关吡啶类化合物催化硝化合成的研究报道。 优点：选择性较好、污染少。 盘 眈 + 观 姚 + 礅h u 南京理工大学硕士学位论文 2 - 硝基5 溴毗啶的合成 缺点：2 位目标化合物选择性较差。 1 2 4 以2 - 氨基吡啶为原料的h 2 0 2 氧化法 这种方法比起上述的直接硝化法更加方便，污染少且收率较高。h 2 0 2 - 浓h 2 s 0 4 的氧化体系较为温和，很少生成难分离的副产物，后处理也较为简单。其反应历程 如下： q m 且u 咖：+ 瓯：+ u ：蒜h 2 0 2 b b + b r u 1 2 4 1 溴化 l e e d e 等人瞄臼1 采用液溴作为溴化剂将原料2 氨基吡睫溴化，得到目标产物的收 率为4 5 。这种溴化方法较为常见，大多数文献合成2 - 氨基。5 溴吡啶都采用这种方 法，将液溴慢慢滴入2 氨基吡啶的乙酸溶液中，搅拌，反应一段时间以后得到黄色 沉淀，无水乙醇洗涤、水洗，用沸点为6 0 9 0 c 的热石油醚萃取，在苯中重结晶得 到较纯的目标产物。此方法所生成的副产物2 氨基3 溴吡啶较多，由于与目标产物 的性质接近，分离较复杂。 b e r t h e l o t 等人1 2 4 采用四丁基三溴化铵( t b a t b ) 作为溴化剂，得到目标产物的 收率为9 0 左右。， 反应原理为： + t b a b r + h b r n h 2 t b a t b 是一种高效的固体溴化剂，是最近几年才研究出来的溴化效果较好的 种溴化剂，但是t b a t b 较贵，自制也比较困难，且自制的效果也不好。b c r t h e l o t 等 人采用的方法是将t b a t b 慢慢加入到搅匀了的2 氨基吡啶的氯仿溶液中，在2 0 ( 2 9 南京理工大学硕士学位论文 2 稍基5 溴毗啶的合成 下反应一段时间。反应结束后用一定浓度的n a 2 s 2 0 3 溶液洗涤，然后水洗直到批 p h - 7 ，无水n a 2 s 0 4 干燥，将溶剂氯仿除去得粗产物。重结晶或柱层析辂副产物除去。 从而得到较纯的目标产物。此反应的机理目前还不太确定，优点是此方法的收率较 高，文献报道为9 0 左右，但由于溴化剂t b a t b 的价格较高，实验的制备有一定的 霞难。所以也没有采用这种方法。 本课题采用了以2 氨基吡啶为原料的啦0 2 氧化合成路线，但是基于上述溴化剂 的缺点，采用了另一种固体溴化剂c 1 6 1 - 1 3 7 b r z n 进行溴化。 1 2 4 2 氧化 由氨基转换为硝基，一般可以通过氧化反应和s a n d m e y e r 反应两种途径完成。 氧化反应可以使脂肪胺和芳香胺转换为相应的硝基化合物，而s a n d m e y e r 反应一般 只适用于芳香胺的转换，所以氧化反应应届较为广泛渊。 s a n d m e y e r 反应：先将氨基变成重氮盐，再通过s a n d m e y e r 反应转换成硝基化合 物，如： n a n 0 2 + h c i d 咖一一p 这种方法只适用于合成芳香族硝基化合物，由于重氮盐稳定性差。影昀产率的提 高。为此i - l o c l g s o n h 对这一反应进行了改进，以铜粉或硫酸铜为催化剂，以氟硼酸 制备重氮盐，可以提高产率。但总体而言采用s a n d m e y e r 反应过程较为复杂，而且 重氮盐稳定性差，所以本实验没有采用这种方法。 氧化反应：芳香胺可以通过氧化反应转换成相应的硝基化合物。芳香胺的氧化 特别适用于芳香胺比相应硝基化合物更易制得者，如氨基吡啶和氨基喹啉，也适用 于合成硝基处于芳环特殊位置的化合物。芳香胺的氧化剂通常采用h 2 0 2 或n a b 0 3 采用h 2 0 2 作为氧化莉一般以酸为溶剂，反应温度较低、产率高、方法简单、原料经 济，由于h 2 0 2 最后被还原成了水，所以后处理简单，适合于大规模工业化生产。所 以本实验采用了h 2 0 2 为氧化剂。 f o x 等人渊将2 一氨基- 5 - 溴吡啶氧化成2 硝基5 - 溴吡啶，将2 氮基6 ，溴毗啶溶解 于一定量的浓h 2 s 0 4 中( 溶液a ) ，将一定量的3 0 的h 2 0 2 溶于一定量的浓硫酸中 ( 溶液b ) ，将溶液a 慢慢滴入放在冰浴中的溶液b ，滴完之后将冰浴移走，在室温 下用磁力搅拌反应4 8 h ，反应结束后将大量的冰水混合物倒入反应物中，得到大量的 黄色沉淀，在常温f 抽滤，永洗2 3 次，烘于，在无永乙醇中重结晶得到较纯的目 标产物。如纯度不够，可以采用柱层析继续提纯。 1 3 本文的主要目的、内容 1 3 1目的 以2 氨基吡啶为原料经过澳化、氧化得到产物的方法是2 0 世纪7 0 年代美国人 首先开发的新工艺。但在溴化的过程中大都采用液溴作为溴化剂，收率较低，成本 较大。本实验采用了效率较高的固体溴化剂c 1 6 h 3 7 b r 2 n 通过溴化、氧化反应得到目 标产物2 硝基5 溴吡啶。该法在各种合成方法中具有较强的竞争力。该工艺的优点： ( 1 ) 原料2 氨基吡啶便宜，固体催化剂c 1 6 h 3 7 b r 2 n 易制各。 ( 2 ) 生产工艺少，较简单，易于工业化。 ( 3 ) 产品收率高，生产过程中污染少。 该反应由溴化剂的制备、溴化、氧化两部分组成，反应过程中的各因素对反应 的影响较大，需要考察到溴化剂的用量，反应的时间、反应的温度、物料比、氧化 剂的用量、催化剂的用量等等。上述无论哪个因素发生变化，都会导致产品纯度和 收率发生变化本课题将主要从以上这些方面研究影响2 硝基5 溴吡啶放产率的因 素。 2 硝基孓溟啦啶是重要的有机中问体。在农药、医药、炸药等方面的应用比较 广泛，由于含有卤素原子，所以在可使分子极性增加，通过卤素的转换，可制备含 有其它取代基的衍生物，某些精细化学品中引入卤素，可显著改变其性能。本论文 采用的合成方法在国内很少报道，因此对2 - 硝基5 溴毗啶的合成及工艺进行详细的 探讨和研究具有定的意义。 1 3 2 内容 ( 1 ) 溴化莉c 1 6 h 3 7 b r 2 n 的制备。 ( 2 ) 本实验以2 氨基吡啶为起始原料，以c 1 6 i - 1 3 7 b r e n 为溴化剂，通过溴化反应 制取了中间体2 氨基5 溴吡啶。 ( 3 ) 以3 0 的h 2 0 2 为氧化剂，浓h 2 s 0 4 为催化剂，通过氧化2 一氨基- 5 - 溴吡睫 得到目标产物2 - 硝基5 溴毗啶。 ( 4 ) 对每步进行单因素分析，并对溴化进行了正交实验的考察研究。 南京理工大学硕士学位论文 2 硝；l - 5 溴毗啶的合成 22 - 硝基5 一溴吡啶的合成 该方法分为两步：2 - 氨基5 溴毗啶的合成、2 硝基- 5 一溴吡啶的合成。本文通过 这两步反应来对2 硝基5 溴吡啶的合成法进行详述。 2 12 - 氨基5 溴吡啶的合成 2 1 1 反应式 2 氨基5 - 溴吡啶的合成是以2 氨基吡啶为原料经过溴化反应得到的，其它竞争 反应包括：主要的副产物2 - 氨基- 3 - 溴吡啶以及其它副产物2 一氨基3 ，5 - 二溴吡啶的溴 化反应等等。 2 1 1 1以液溴为溴化剂的反应式 主反应为鲫： 主要副反应为： 且 c h 3 c o o h 且 c h 3 c o o 2 1 1 2 以c 1 6 i - 1 3 7 b r 7 3 v 为溴化剂的反应式 反应式为： c 1 6 h 3 7 m 2 n n h 2 b 由于c 1 6 h 3 7 b r 2 n 的支链较多，进攻2 _ 氨基吡啶的时候主要进攻氨基的对位，即 主要生成2 - 氨基- 5 溴吡啶，很少有副产物2 一氨基3 一溴毗啶及2 氨基3 ，5 二溴吡啶的 1 2 南京理工大学硕士学位论文2 硝基5 溴毗啶的合成 产生，c 1 6 1 - 1 3 7 b r 2 n 的制备比较简单，其制备的原料比较便宜，又由于其催化活性高， 固体操作简单等优点，所以本实验重点采用了这一种溴化方法。这种方法文献报道 的比较少。 2 1 2 反应机理 2 1 2 1 以液溴为溴化剂的反应机理 在本实验中，以乙酸为溶剂，以液溴为溴化剂将原料2 氨基吡啶溴化合成2 氨 基5 - 溴吡啶。其反应机理一般认为是：吡啶环上卤代反应属于亲电取代反应，无催 化剂存在时，苯、吡啶等化合物并不与液溴发生反应。此反应中起催化作用的是乙 酸，乙酸是极性溶剂，使得溴分子容易发生异裂，生成了b r + 离子，进攻吡啶环，从 而进行了亲电取代反应。一般增加溶剂的极性可以加快反应的速率。 吡啶环上有一个氮原子，氮的电负性比碳大，吡啶环上的电子云密度较低，影 响亲电卤代反应的进行，例如吡啶与液溴进行溴化反应，需要的温度为3 0 0 c ，而苯 与液溴进行反应，需要的温度为4 0 6 0 c 。所以，吡啶与硝基苯类似，一般要在强 烈条件下才能发生亲电取代反应。但由于氨基是推电子基，在一定程度上加速了亲 电卤代反应的进行。所以2 一氨基吡啶即使在温和的条件下也会较容易的进行溴代反 应。 2 1 2 2 以c 1 6 h 3 ，b r 2 n 为溴化剂的反应机理 溴化反应常用的溴化剂，通常是将溴溶于水、氯仿、四氯化碳等溶剂中使用， 但液溴有很大的挥发性和毒害性，操作、贮藏、运输都不方便，而且对于活泼的芳 香族化合物很难得到单溴代产物，长期以来一直在开发新的溴化剂来代替液溴。三 溴化磷、n b s 是较早使用的固体溴化剂，但也有着较多的缺点，如n b s 较昂贵，制 各也不方便。三溴化磷有强烈的刺鼻气味，有腐蚀性，溶于水后易溶解。c 1 6 i - 1 3 7 b r 2 n 是近几年来出现的一种温和的新型选择性溴化剂，对苯、苯酚、毗碇类化合物等可 进行选择性单溴化反应，且里固态，具有十分广阔的应用前景。 2 1 3 2 - 氨基- 5 - 溴吡啶合成反应的影响因素 以2 - 氨基吡啶为原料采用液溴作为溴化剂合成2 氨基5 溴吡啶的方法是2 0 世纪 7 0 年代的工艺，经过各国的竟相研究开发，目前已成为生产2 氨基5 溴吡啶的主流 工艺之一。此溴化反应的反应过程看上去很简单，但也受到很多因素的影响。由于 液溴极其腐蚀性，在实验的过程中由于会产生大量红色的溴蒸汽，对于液溴的量的 把握也比较困难，而且在反应的过程中会产生大量的h b r 气体，对于实验过程中的 南京理工大学硕士学位论文 2 硝基，5 溴毗啶的合成 有毒气体的处理也比较麻烦。反应中存在主要的副产物2 一氨基- 3 一溴吡啶，其性质与 目标产物2 氨基5 溴吡啶的相近，分离较难，所以本课题只对用液溴作为溴化剂的 合成方法做了简单的实验，以作对比。 固体溴化剂c 1 6 h 3 7 b r 2 n 是近几年才广泛使用的一种溴化剂。其特点是分子量较 大反应的选择性较好，因此溴化效率较高。采用固体溴化剂c j 6 h 3 7 b r 2 n 合成2 一氨 基5 溴吡啶则可以避免用液溴溴化所产生的很多问题。如b r 2 会产生浓度很大的红 色的溴蒸汽，在量取时不可避免会存在较大的误差，而c 1 6 i - 1 3 7 b r 2 n 是固体，便于称 量。对于量的控制较准确，从而大大提高了实验的准确率；液溴反应通常所需的时 间较长，而用c 1 6 h 3 7 b r 2 n 反应所需的时间相对而言较短；液溴反应会产生比例较大 的副产物2 氨基3 溴吡啶，而采用c 1 6 1 - 1 3 7 b r 2 n 时，由于其支链较多，所以在进行反 应时，会优先进入氨基的对位，即生成2 氨基5 溴吡啶，而副产物2 氮基3 溴吡啶 很少，通过后面的实验证明，采用c 。6 i - 1 3 7 b r ：n 作为溴化剂，生成的产物2 氨基5 一溴 吡啶的收率较高。 在用c 1 6 h 3 7 b r 2 n 2 8 作为溴化剂的反应中，各溴化剂对反应的效率影响较大。需 要考察到溴化剂的用量，反应的时间，反应的温度、溴化剂与原料的物料比，溶剂 的种类、溶剂的用量等等。上述无论哪个因素发生变化，都会导致产品纯度和收率 发生变化。因此在该工艺开发研究中必须注意诸多因素的影响。根据各类文献报道， 在实验之前，总结了可能影响实验结果的各个因素。 二氯甲烷 四氯甲烷，所以使用三氯甲烷作为溶剂的效果比四氯甲烷和二氯甲烷都要 好。 4 1 2 。5 溶剂的量对收率的影响 反应条件：2 - 氨基毗啶o 9 4 9 ( o 0 1 t 0 0 1 ) ，c 1 6 i - 1 3 7 b r 2 n4 0 2 9 ( o 0 1 t 0 0 1 ) ，溶剂 为氯仿，反应时间2 h ，反应温度2 0 c ，改变溶剂的量反应结果见下表。 表4 1 2 5 溶剂的量对收率的影响 t a b l e4 1 2 5e f f e c t so f a m o u n t so f s o l v e n to nt h ey i e l d 从以上数据可以看出，不同的溶剂的量对收率有着一定的影响。当溶剂的量小 于3 0 m l 时，收率随着溶剂的量的增加而增加，当溶剂的量等于3 0 m l 时，收率较大， 当溶剂的量大于3 0 m l 时，收率不再增加。因此，考虑到反应收率、质量以及经济 性，溶剂的量较佳为3 0 m l 左右。 以上描述可知，用c 1 6 h 3 7 b r 2 n 作为溴化剂合成2 氨基1 5 溴毗啶的收率远远大于 用液溴为溴化剂的收率。其最佳条件如下：2 氨基吡啶o 9 4 9 ( o 0 1 m 0 1 ) ，c 1 6 h 3 7 b r 2 n 4 0 2 9 ( o 0 1 m 0 1 ) ，溶剂为氯仿3 0 m l ，反应时间2 h ，反应温度2 0 1 2 ，在上述条件下 得到的最佳收率为8 1 8 左右。 4 126 正交实验 通过采用正交实验来进步考察各因素对收率的影响大小，选取了反应温度、 反应时间、物料比、溶剂的量等四个较为重要的因素，制定了四因素三水平的正交 实验方案，表4 1 2 6 为因素水平表，实验结果见表4 1 2 7 ： 南京理工大学硕士学位论文2 硝基5 溴毗啶的合成 水平1 0 51 0 0 52 0 水平2 12 0 13 0 水平3 2 3 01 24 0 - 注：a 一反应时间 b 一反应温度 o m ( c 1 6 h 3 7 b r 2 n ) ：n ( 2 氨基吡啶) n 溶剂氯仿的量 表4 1 2 7b ( 3 4 ) 正交实验表 t a b l e4 1 2 7t h er e s u l to f o r t h o g o n a l e x p e r i m e n t 因素a b cd 收率 o 5 o 5 o 5 l 1 l 2 2 2 1 7 5 7 1 8 2 6 1 8 6 2