核苷酸代谢.ppt

第八章,核苷酸代谢,MetabolismofNucleotides,核苷酸,核酸的基本结构单位；不属于营养必需物质；细胞中主要以5-核苷酸形式存在；具有多种生物学功能；,食物核蛋白,单核苷酸,核酸的消化,概述,单核苷酸,核酸的分解代谢产物核苷酸、核苷、碱基、戊糖和磷酸既可以参加合成代谢，也可以进一步分解。细胞中的DNA代谢相对稳定，而RNA代谢活跃。,核苷酸的生理功能,作为核酸合成的原料:dATP、dGTP、dCTP、dTTPDNA的合成原料；ATP、GTP、CTP、UTPRNA的合成原料。体内能量的利用形式：ATP、GTP（蛋白质合成）、UTP（糖原合成）、CTP（磷脂合成）,参与代谢和生理调节：如cAMP是第二信使，也作为效应剂参与调节。AMP、ADP、ATP均可作为效应剂。构成辅酶：腺苷酸可参与组成NAD、FAD、辅酶A等。活化中间代谢物：如UDPG、CDP胆碱等、SAM、PAPS等。,核苷酸代谢概况合成代谢从头合成途径(denovosynthesispathway)补救合成途径(salvagesynthesispathway)分解代谢,从头合成途径(denovosynthesispathway)：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位和CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。这是主要合成途径。主要在肝脏进行。,补救合成途径(salvagesynthesispathway)：利用游离的碱基或核苷，经过简单的反应过程，合成核苷酸的途径。这是次要合成途径。脑、骨髓等只能进行此途径。,第一节嘌呤核苷酸的代谢,MetabolismofPurineNucleotides,嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,从头合成途径(denovosynthesispathway)补救合成途径(salvagesynthesispathway),嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。,肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,定义,合成部位,嘌呤碱合成的元素来源,CO2,天冬氨酸,甲酰基（一碳单位）,甘氨酸,甲酰基（一碳单位）,谷氨酰胺（酰胺基）,过程,1.IMP的合成,2.AMP和GMP的生成,R-5-P（5-磷酸核糖）,PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）,谷氨酰胺酰胺基NN10甲酰四氢叶酸天冬氨酸-氨基N甘氨酸二氧化碳,IMP,H2N-1-R-5-P（PRA)（5-磷酸核糖胺）,1、IMP的合成过程,GAR合成酶转甲酰基酶FGAM合成酶AIR合成酶,IMP生成总反应过程,IMP的合成要点：,在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环；PRPP是重要的中间代谢物，它不仅参与嘌呤核苷酸的从头合成，而且参与嘧啶核苷酸的从头合成及两类核苷酸的补救合成。是5-磷酸核糖的活性供体；PRPP合成酶和酰胺转移酶为关键酶。,IMP是AMP和GMP的前体。,2、AMP和GMP的生成,腺苷酸代琥珀酸合成酶IMP脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶GMP合成酶,目录,ATP和GTP的生成：,无意义,嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的；PRPP是重要的中间代谢物，它不仅参与嘌呤核苷酸的从头合成，而且参与嘧啶核苷酸的从头合成及两类核苷酸的补救合成。是5-磷酸核糖的活性供体；PRPP合成酶和酰胺转移酶为关键酶；IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP或GMP的合成又需1个GTP或1个ATP。AMP和GMP的水平保持相对平衡。,嘌呤核苷酸从头合成特点,从头合成的调节,意义：既满足需要，又不至于浪费；维持ATP与GTP的平衡。,目录,目录,PRPP,PRA,GTP,调节方式：反馈调节和交叉调节,利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。,（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径,定义,腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase),参与补救合成的酶,腺嘌呤+PRPP,AMP+PPi,APRT,鸟嘌呤+PRPP,HGPRT,GMP+PPi,合成过程,腺苷激酶(adenosinekinase),腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成AMP,参与合成的酶,补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。HGPRT基因缺失导致自毁容貌综合症。,次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）基因缺陷引起嘌呤核苷酸补救合成途径障碍，脑合成嘌呤核苷酸能力低下，造成中枢神经系统发育不良。,此综合征以高尿酸血症（hyperuricemia）及神经系统症状为特征，又称自毁容貌症。,HGPRT缺陷引起LeschNyhan综合征,（三）嘌呤核苷酸的相互转变,（四）脱氧核糖核苷酸的生成,4种NDP（A、G、C及U）经还原反应生成4种相应的dNDP,脱氧核苷酸的生成,脱氧核苷二磷酸的合成,核糖核苷酸还原酶是一种变构酶，包括R1、R2两个亚基。只有R1与R2结合时才具有活性。在DNA合成旺盛、分裂速度较快的细胞中，核糖核苷酸还原酶体系活性较强。,为了使合成DNA的4种脱氧核苷酸得到适当的比例，还可通过各种三磷酸核苷对还原酶的变构作用，来调节不同脱氧核苷酸的生成。,（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物,嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。,嘌呤类似物,6-MP可在体内经磷酸核糖化生成6MP核苷酸，并以这种形式抑制IMP转变为AMP及GMP的反应；直接通过竞争性抑制，影响次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)，使PRPP分子中的磷酸核糖不能向鸟嘌呤及次黄嘌呤转移，阻止了补救合成途径。,氨基酸类似物,主要有氮杂丝氨酸等。化学结构与Gln相似。可干扰Gln在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。,叶酸类似物,氨蝶呤,Aminopterin,AP,Methotrexate,MTX,氨甲蝶呤,主要有氨蝶呤和氨甲蝶呤（MTX）等。能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成FH2和FH4。由此嘌呤合成原料一碳单位得不到供应，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。,目录,IMP,AMP,GMP,ADP,GDP,ATP,GTP,dADP,dATP,dGDP,dGTP,嘌呤核苷酸合成小结,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,核苷酸,核苷,核苷酸酶,Pi,核苷磷酸化酶,碱基,1-磷酸核糖,目录,体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝、小肠及肾中进行。,嘌呤碱的最终代谢产物,AMP,GMP,I（次黄嘌呤）,G,X（黄嘌呤）,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝脏、小肠及肾脏中进行。黄嘌呤氧化酶是需氧脱氢酶。是尿酸生成的一个主要酶。,痛风症可能是一种多基因病,该病发病有家族遗传倾向，可能涉及HGPRT、PRPP激酶、谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶(GPAT)、葡糖-6-磷酸酶(G6PC)、黄嘌呤脱氢酶(XDH)。,痛风症血中尿酸含量过高，尿酸盐晶体沉积,大部分病人的高尿酸血症是肾尿酸排泄减少所至，只有10%的患者是尿酸生成过多。,葡糖-6-磷酸酶缺陷时，G-6-P转化成葡萄糖过程受阻，G-6-P转向磷酸戊糖途径生成过多的5-磷酸核糖，它是生成PRPP的原料。,HGPRT有部分缺陷时，嘌呤核苷酸的补救合成障碍，产生的IMP、GMP、GDP减少，对嘌呤核苷酸从头合成途径中的PPRTK、GPAT抑制减弱，导致嘌呤核苷酸从头合成增多。,血中的尿酸及尿酸盐统称尿酸。正常成人血浆尿酸含量约为0.120.36mmol/L。肾是尿酸及其盐的排泄器官。当血中尿酸含量超过0.64mmol/L时，尿酸盐晶体即可沉积于关节、软组织及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病。尿酸沉积引起疼痛称为痛风症（gout）。,临床上用别嘌呤醇(allopurinol)治疗痛风症有一定疗效。,痛风症的治疗机制,低嘌呤饮食：禁用含嘌呤高食物，如动物内脏、沙丁鱼、凤尾鱼、鲭鱼、小虾、扁豆、黄豆、浓肉汤，及菌藻类等忌酒低蛋白低脂饮食药物：别嘌呤醇,第二节嘧啶核苷酸的代谢,MetabolismofPyrimidineNucleotides,嘧啶核苷酸的结构,从头合成途径补救合成途径,一、嘧啶核苷酸的合成代谢,（一）嘧啶核苷酸的从头合成,主要是肝细胞胞液,嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳及一碳单位等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。,定义,合成部位,Gln,CO2,合成过程,1.尿嘧啶核苷酸的合成,2.胞嘧啶核苷酸的合成,UDP,UTP,3.dTMP或TMP的生成,dUMP,脱氧胸苷一磷酸dTMP,从头合成的调节,ATP+CO2+谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨基甲酸天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸,ATP+5-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,PRPP,（二）嘧啶核苷酸的补救合成,CDP,嘧啶核苷酸合成小结,（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物,1.定义:一些嘧啶、氨基酸或叶酸类似物,主要以竞争性抑制或以假乱真等方式干扰或阻断嘧啶核苷酸代谢,从而进一步阻止核酸及蛋白质的生成.2.分类及作用机制,嘧啶类似物：主要有5-氟尿嘧啶（5-FU）,氨基酸类似物：氮杂丝氨酸能抑制CTP的生成。叶酸类似物：氨蝶呤、氨甲蝶呤使dUMP不能利用一碳单位甲基化成dTMP。,某些改变了核糖结构的核苷类似物：阿糖胞苷等抑制CDP还原成dCDP，而影响DNA的合成。,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,氮杂丝氨酸,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,胞嘧啶的分解代谢,胸腺嘧啶的分解代谢,胞嘧啶,NH3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H2O,CO2+NH3,-丙氨酸,胸腺嘧啶,-脲基异丁酸,-氨基异丁酸,H2O,丙二酸单酰CoA,乙酰CoA,TAC,肝,尿素,甲基丙二酸单酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,糖异生,复习思考题,1.概念：（1）从头合成途径（2）补救合成途径（3）核苷酸的抗代谢物2.试完成下列反应：（1）IMPAMPSA