糖尿病肾病的防治.ppt

教学内容,糖尿病肾病的中西医结合防治进展-4学时免疫抑制剂治疗免疫性肾小球疾病的进展-4学时,糖尿病肾病的中西医结合防治进展,陈明教授,内容,糖尿病肾病的流行病学特征DKD的早期筛查糖尿病肾病的中西医结合防治措施,西医综合治疗合理血糖控制合理控制血压最大限度降低尿蛋白严格血脂调节,中医治疗分期辩证论治分型辩证论治病症结合辩证论治,糖尿病肾病的流行病学特征,糖尿病是全球最常见的慢性疾病之一,DiabetesResClinPract,2010;87:4-14,我国的糖尿病流行病学调查情况YangW,etal.NEnglJMed.2010;362:1090-101,我国新诊断的2型糖尿病(T2DM)患者以餐后血糖升高为主随年龄增加，糖尿病及前期患病率逐渐增加,上海瑞金团队2013年最新报告的糖尿病流行病学调查-YuXu,etal.JAMA.2013;310:948-958,我国糖尿病患病率高达11.6%（确诊3.5%，未被诊断8.1%）糖尿病前期患病率高达50.1%仅有25.8%接受治疗，仅有39.7%得到控制,我国的20岁以上糖尿病患病率已达9240万，占总人口的9.7%,在糖尿病患者中肾脏病的发病率为30%40%；,糖尿病肾病流行病学,YangW,LuJ,WengJ,etal.NEnglJMed,2010，362(12):1090-1101,9,1/3的糖尿病患者最后会出现慢性肾脏受累DKD是发达国家ESRD的首要病因，也是我国的第二主因蛋白尿和GFR的不断恶化，DKD心血管事件发生和死亡的风险不断增加国家和家庭及个人沉重的经济负担我国老龄化现实更增加沉重的负担,Diabetickidneydisease(DKD)现状,9,SheishrimalK,etal.CleveClinJMed.2009,76:649-55,糖尿病肾病在我国的流行病学特点：-呈现“三高两低”,高患病率:在糖尿病患者中肾脏病的发病率为30%40%致残致死率高微量蛋白尿患者，最终有10-20%进展到ESRD。治疗费用高成都市透析的费用大约每个患者每年需要7-10万。知晓率低尤其是早期知晓率更低有效治疗率低,YangW,LuJ,WengJ,etal.NEnglJMed,2010，362(12):1090-1101,DKD的诊断和早期筛查,糖尿病肾病的发展过程,糖尿病肾病DiabeticNephropathy,DN,糖尿病肾脏疾病DiabeticKidneyDisease,DKD,运动后微量白蛋白尿(MAU)DM5年,5-10年,高灌注、高滤过期DM25年,50%,5-10年,糖尿病肾病的发展过程,2009美国糖尿病协会糖尿病诊治指南,2007美国肾脏基金会糖尿病肾病诊治指南,NKF-KDOQI,ADA,三大学科相继推出糖尿病肾病诊治指南,NKF-KDOQI,2012美国肾脏基金会糖尿病肾病诊治指南,糖尿病患者应该每年常规进行糖尿病肾病筛查1型糖尿病在确诊5年后进行筛查2型糖尿病确诊后应该立即开始筛查,糖尿病肾病筛查建议,NKF-KDOQI-2012,糖尿病肾病早期筛查指标的确定,微量白蛋白尿的定义,检测方法尿Alb排泄率（UAE）清洁中段晨尿Alb/Cr比率（ACR）24h尿Alb定量,1981年提出微量白蛋白尿（microalbuminuria）的概念:尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平,VibertiGC,Lancet1982;1:1430,ACR:albumin/creatinineratioPCR:protein/creatinineratio,微量白蛋白尿的定义,VibertiGC,Lancet1982;1:1430,Relationshipamongcategoriesforalbuminuriaandproteinuria,AER,albuminexcretionrate;PER,proteinexcretionrate;ACR,albumin/creatinineratio;PCR,protein/creatinineratio.,NKF-KDOQI-2012,微量白蛋白尿的临床意义,微量蛋白尿预示1型糖尿病患者发生糖尿病肾病的危险，预示2型糖尿病患者心血管死亡的危险UAE20200g/min或30300mg/24h是预示糖尿病和非糖尿病患者心血管和肾病发展危险因素尿白蛋白/尿肌酐比值每增加0.4mg/g，主要心血管事件的危险性（纠正的hazardratio）增加5.9%（95%CI4.9%-7.0%）,DinneenSF,etal.ArchInternMed1997;157:1413,HillegeHL,etal.Circulation2002;106:1777,JAMA2001;286:421,尿微量白蛋白检测有关注意事项,尿白蛋白/尿肌酐比清晨第一次尿比较好，随意尿样也可以与Cr比值校正了脱水引起的尿液浓度变化缺点：女性、老年人Cr排泄低，结果偏高UAE检测24h尿标本一夜尿标本（12h）优点：排除日间活动对尿白蛋白排泄的影响,糖尿病微量白蛋白尿诊断流程,检测微量白蛋白尿,阳性,存在影响尿蛋白排泌的情况,是,去除影响因素再次检测白蛋白阳性,否,3-6个月内重复检测2次,是,3次中有2次阳性,确诊微量白蛋白尿，开始治疗,否,是,否,否,1年内复查,是,仅查尿白蛋白排泄率可能漏诊慢性肾脏病,成人T2DM可以无白蛋白排泄率升高，但是此时GFR可能已经明显降低。相当比例的成人糖尿病尿白蛋白排泄率可以不升高，而GFR60ml/min。,糖尿病肾病的早期筛查,因此，对于所有糖尿病应该每年至少测定一次eGFR,肾小球滤过率（GFR）,同位素法检测GFR的金标准放射性污染、价格、设备等因素限制了临床应用血清肌酐（Scr）受多因素决定及影响单纯Scr指标不能用来评价肾功能(K/DOQI)内生肌酐清除率（Ccr）Ccr过高估算了GFR,随肾功能这种偏差需留取24h尿，病人依从性差，样本误差大,公式法校正GFR-eGFR,通过建立数学模型，从Scr推算GFR或CcrMDRD公式考虑年龄、性别、种族等因素及部分血清指标模型建立于肾病患者人群，不一定适用于所有人群不同实验室检测指标检测差异影响公式结果Cockroft-Gault（CG）方程缺点：建立于肾功能正常者，评价CRF时可能高估,eGFR=186血清肌酐(mol/L)/88.4-1.154年龄-0.2030.742(女性1.21),Ccr(140-年龄)体重(kg)/72Scr(mg/dl)(女性0.85),SummaryofRelativeRisksfromCategoricalMeta-Analysis,NKF-KDOQI-2012,糖尿病患者糖尿病肾病筛查指标尿微量白蛋白(B)血清肌酐和eGFR(B)微量白蛋白增高时应排除尿路感染，并在接下来36个月收集2次晨尿标本重复检测(B)3次检测中至少有2次符合标准方可诊断,糖尿病肾病筛查建议,NKF-KDOQI-2012,糖尿病肾病的综合防治措施,2009美国糖尿病协会糖尿病诊治指南,2007美国肾脏基金会糖尿病肾病诊治指南,NKF-KDOQI,ADA,三大学科相继推出糖尿病肾病诊治指南-强调糖尿病肾病一定综合防治！,NKF-KDOQI,2012美国肾脏基金会糖尿病肾病诊治指南,糖尿病肾病综合防治措施,合理血糖控制合理控制血压严格血脂调节最大限度降低尿蛋白DKD的营养疗法,血糖的合理控制,糖尿病肾病综合防治措施（一）,2007年指南：高血糖是包括肾脏在内的靶器官损害的基础原因，强化(优化)血糖控制可预防糖尿病肾病的发生，延缓已经存在的肾脏疾病进展不论是否并发CKD，糖尿病患者的HbA1c目标值应该低于7.0%(A)-主要依据DCCT/UKPDS实验,DKD的血糖控制,强化血糖方案减少蛋白尿和ESRD的发生率,强化血糖方案增加低血糖的发生率,JunM,etal.ContribNephrol.2011,170:196-208ZoungasS,etal.NEnglJMed.2010,363:1410-8,ADA.DiabetesCare.2014,37（Suppl.1）:s14-78.,2012年指南：建议糖尿病（包括DKD）糖化血红蛋白的控制目标为7%，来预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管并发症。（1A）不推荐具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制目标7%。（2C）,DKD的血糖控制,不推荐具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制目标7%,ADVANCE、ACCORD、VADT显示，常规治疗组低血糖风险降低，但主要临床终点事件（死亡、致命性CVD、非致命性CVD、肾功损害或ESKD）的发生率与强化治疗组相似；研究发现，1型糖尿病和2型糖尿病、CKD患者，HbA1c水平和死亡风险之间存在U型关系，当HbA1c8.0持续超过4年，死亡率显著增加。,RheeCM,etal.SeminDial.2014,27:135-45RicksJ,etal.Diabetes,2012,61(3):708715.,血糖管理的历史变革,DCCTUKPDS研究等都证明了严格控制血糖的好处血糖控制和相关并发症,NICE-SUGAR/ACCORD/VADT/ADVANCE:血糖并非越严越好最好的治疗方案最好的时机最少并发症的安全就是最好的,RodbardHW,etal.DiabetesCare.2012,35:1364-79,CKD35期的糖尿病患者发生低血糖风险增加，调整药物剂量.CKD35期避免使用完全依赖肾脏排泄的口服降糖药物如第一代磺脲类、糖苷酶抑制剂、双胍类药物等，最好选用胰岛素。有研究提出噻唑烷二酮类（TZDs）可减少蛋白尿，但目前循证医学证据不足.,DKD的血糖控制特别提示,DKD的血压控制,糖尿病肾病综合防治措施（二）,糖尿病患者高血压发病率高,高血压在糖尿病人群中的总体患病率,40%-55%,40%-60%,中国,发达国家,患病率,中国高血压防治指南2010年,糖尿病肾病患者高血压发病率高,中国高血压防治指南2010年,中国糖尿病防治指南2010年DeedwaniaPC.ArchInternMed.2000;160(11):1585-94.,高血压和糖尿病都是心血管和肾脏病变的重要危险因子高血压可使糖尿病患者的心血管风险提高近2倍，同样地，糖尿病也可使高血压人群的心血管风险增加2倍。因此二者并存的心血管危害的净效应是普通人群的4-8倍高血压和糖尿病并存时，动脉粥样硬化大大增加，患心血管疾病的概率可高达50%，心血管疾病死亡风险也显著升高,高血压糖尿病事件增加,Bakrisetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-661.,GFR(mL/min/y),-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,95,98,101,104,107,110,113,116,119,平均动脉压(mmHg),r=0.69;P149mmHg141-149mmHg134-140mmHg134mmHg,随访时间(月),IDNT研究DKD肾脏终点事件与治疗后SBP水平正相关,0,20,40,60,80,6,24,30,36,42,48,54,12,18,0,大多糖尿病并发CKD患者存在高血压，降压治疗可延缓慢性肾病进展合并高血压的糖尿病患者:目标血压：130/80mmHg(eGFR50ml/min),SBP高于目标血压20mmHg)起始应用ARB或ACEI并逐步加至足量,SBP高于目标血压20mmHg)起始应用ARB或ACEI+噻嗪类利尿剂或CCB,加用长效噻嗪类利尿剂或者CCB,加用CCB或受体阻滞剂,2-3周内复查血压仍未达标,使用醛固酮受体阻滞剂若已用CCB，加用另一亚类CCB药物,4周内复查血压仍未达标,建议高血压专科医生会诊,ASH推荐的糖尿病伴高血压降压达标流程,2-3周内复查血压仍未达标,2-3周内复查血压仍未达标,GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13,糖尿病患者强化降压未能降低主要终点,SBP120mmHg,SBP140mmHg,*主要结果伴有心肌血运重建术或非致死性心衰*主要冠状动脉疾病是指致死性冠心病、非致死性心肌梗死和不稳定型心绞痛ACCORDStudyGroup.NEnglJMedMarch14,2010.Epub,49,ACCORD：强化降压治疗严重不良事件发生率显著增高,*eGFR:肾小球滤过率评估值；*ESRD：终末期肾脏疾病+分别于随机化后12月、36月和48月评估969例患者健康相关生命质量，症状超过30天ACCORDStudyGroup.NEnglJMedMarch14,2010.Epub,2013年美国高血压指南“三连发”,2013年AHA/ACC/CDC高血压管理科学建议,2013ASH/ISH高血压管理指南,2014JNC8美国高血压指南,2013年11月15日,2013年12月17日,2013年12月18日,JNC8推荐高血压管理流程,所有人种,JNC8推荐高血压管理流程（续）,推荐5,证据来源：SHEP、Syst-Eur和UKPDS结论：1）在高血压合并糖尿病患者中，将SBP降低至150mmHg以下，可以改善心血管和脑血管预后，并降低死亡率，但没有RCT证据表明降至140mmHg以下是否会带来更好的预后。2）根据专家共识，指南将这一人群目标血压定义为SBP140mmHg，DBP90mmHg，与推荐3中60岁以下高血压患者的目标血压值一致，这样更有利于指南的推广,5.在18岁糖尿病患者中，在SBP140mmHg或DBP90mmHg时起始药物治疗，将血压降至SBP140mmHg和DBP90mmHg的目标值。专家意见E级,最大限度降低尿蛋白,糖尿病肾病综合防治措施（三）,不同程度蛋白尿对糖尿病肾病GFR的影响,基线蛋白尿是糖尿病肾病心血管危险的强预测因子,蛋白尿每增加1g/g,心血管复合终点和心力衰竭危险增加17%和26%,6040200,0,12,24,36,48,6040200,0,12,24,36,48,心血管复合终点,心血管复合终点(%),月,3.0g/g,1.53.0g/g,1.5g/g,心力衰竭终点(%),心力衰竭,月,3.0g/g,1.53.0g/g,1.5g/g,蛋白尿以晨尿标本的ACR计算,ZeeuwDD,etal.Circulation.2004;110:921-927,SummaryofRelativeRisksfromCategoricalMeta-Analysis,NKF-KDOQI-2012,积极有效的控制血压与血糖水平是治疗MAU、改善患者心血管预后的根本保障。对于伴MAU的糖尿病患者，既要强调血压和（或）血糖达标，也要强调尿蛋白排泄量的达标。,血压、血糖、MAU均达标,高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识.中华高血压杂志。2012;20（5）:423-428,MAU的治疗原则,MAU的治疗原则:多因素综合防治,TuSTetal.ArchInternMed.2010;170(2):155-161,中国糖尿病患者4年前瞻性研究血压、血糖和血脂达标可显著降低MAU发生风险,HbA1c40mg/dL(M),27%*,35%*,28%*,最重要,1.尿蛋白排泄量减少至正常水平(UACR10mg/g或24小时尿蛋白定量30mg)2.在患者耐受的情况下，努力使MAU降低至可能达到的最低水平,经过治疗后尿白蛋白排泄量减少越明显，心血管事件减少也越明显。即使尿蛋白排泄量已经达到目前所定正常范围，使其进一步降低可使患者更多获益，因此有学者认为目前使用的MAU正常值可能过高。在控制MAU时应努力达到可能达到的最低水平。,高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识.中华高血压杂志。2012;20（5）:423-428,Rachmani.DiabRes(2000)49:187,蛋白尿(mg/24h),相关风险,MAU强化达标：TheLowerTheBetter,2型糖尿病患者，即使在正常MAU范围内MAU降低越显著，心血管风险越低,0-101110-202.341.920-3012.49.8,进展为大量蛋白尿,心血管终点,对于伴MAU的高血压和（或）糖尿病患者，应首选ARB或ACEI治疗。以PRIME研究（包括IDNT和IRMA-2试验）为代表的多项随机化临床试验，均有力证实了ARB对于糖尿病患者的MAU具有可靠的治疗作用。,控制MAU：首选ARB或ACEI,高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识.中华高血压杂志。2012;20（5）:423-428,为最大程度的减少尿蛋白排泄，MAU患者常需较大剂量的ARB或ACEI治疗。我国患者应用较大剂量ACEI时其咳嗽发生率可能较高，用药过程中需予注意。与之相比，ARB类药物具有更佳的安全性与耐受性。参照多项临床研究方案，可以在34周内增加ARB用药剂量，以期获取最佳的治疗效果。,控制MAU：ARB足量是关键,高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识.中华高血压杂志。2012;20（5）:423-428,糖尿病肾病综合防治措施（四）,糖尿病肾病的血脂调节,KidneyInt.2001;59(1):260-269BMJ.2008;336(7645):645-651AmJCardiol.2006;97(11):1602-1606IntJCardiol.2011;152(2):242-244,服用他汀显著降低CKD患者心血管死亡率,KidneyInt.2002;61(1):297-304.,服用他汀显著降低CKD患者心血管死亡风险约37%,纳入3717例CKD伴糖尿病或不伴糖尿病患者，其中362例患者使用他汀类治疗，评估这些患者的心血管死亡率,KidneyInt.2002;61(1):297-304.,服用他汀显著增加CKD患者生存率,KidneyInt.2002;61(1):297-304.,纳入3717例CKD(腹膜透析和血液透析)伴糖尿病和非糖尿病患者，其中362例患者使用他汀类治疗，评估这些患者的心血管死亡率,KidneyInt.2002;61(1):297-304.,4D研究：他汀长期治疗未能降低伴2型糖尿病透析患者心血管风险,NEnglJMed.2005,353(3):238-48.,一项多中心、随机、双盲、前瞻性研究，纳入1255例伴2型糖尿病透析患者，随机接受阿托伐他汀20mg/d或安慰剂治疗，平均随访4年，主要复合终点为心源性死亡、非致死性心梗和卒中,AURORA研究：他汀长期治疗未能降低ESRD患者心血管风险,NEnglJMed.2009,360(14):1395-407.,一项国际、多中心、随机、双盲、前瞻性研究，纳入2776例50-80岁ESRD透析患者，随机接受瑞舒伐他汀10mg/d或安慰剂治疗，平均随访3.8年，主要复合终点为心源性死亡、非致死性心梗或非致死性卒中,AURORA研究针对糖尿病患者事后分析：瑞舒伐他汀长期治疗可能降低心血管风险,JAmSocNephrol.2011,22:13351341.,最新meta：为降脂治疗预防肾脏损害提供理论依据,对于血脂异常的干预应以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为主要治疗目标，以矫治不良生活方式为基础，以他汀类药物为首选调脂药物。对于无合并症的糖尿病患者，其LDL-C目标值为2.6mmol/L(100mg/dl)，若糖尿病合并冠心病，可考虑将LDL-C降低至2.07mmol/L(80mg/dl)以下。若合并高血压或冠心病，应将LDL-C降至2.6mmol/L(100mg/dl)以下。,调脂治疗,高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识.中华高血压杂志。2012;20（5）:423-428,糖尿病肾病新的治疗措施：,_PKC-抑制剂：ruboxistaurin_氨基葡聚糖舒洛地希_糖基化终末产物抑制剂维生素B6_抗纤维化治疗吡非尼酮，抗CTGF抗体_内皮素拮抗avosentanSP301_肾素直接抑制剂阿利吉仑_醛固酮拮抗剂螺内酯，epleronone_抗炎症己酮可可碱_过氧化物酶体增殖激动剂(TZDs)罗格列酮,糖尿病肾病综合防治措施（五）,糖尿病肾病的中医治疗,糖尿病肾病综合防治措施（六）,糖尿病肾病的中医认识,糖尿病肾脏疾病多属“消渴”、“肾劳”、“水肿”、“尿浊”、“肾消”等范畴。中医认为消渴病的主要病因是禀赋不足，饮食不节，情志失调和劳欲过度。消渴病日久则阴损及阳，热灼津亏血瘀，而至气阴两伤，阴阳俱虚，肾脏受损。故“本虚标实，虚实夹杂。本虚指正气的亏虚主要指气阴两虚；标实指痰湿、水湿、瘀血、湿浊、气滞等病理产物停聚”，便是糖尿病肾病的主要病机。,糖尿病肾病的中医治疗,分期辩证论治分型辩证论治“病症结合”辩证论治先辨病分期辩证论治,糖尿病肾病的辨病和分期,消渴病肾病蛋白尿期（相当于Mogensen糖尿病肾病期和期）消渴病肾病肾功能不全期（相当于Mogensen糖尿病肾病期和期）,中华中医药学会肾病分会的糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）（上海中医药杂志，2007，41（7）糖尿病及其并发症中西医诊治学（第二版）（吕仁和、赵进喜主编，人民卫生出版社，2009年）,糖尿病肾病的中医辩证,主证阴虚证：怕热汗出，或有盗汗，咽干口渴，大便干，手足心热或五心烦热，舌瘦红而裂，脉细数。具备两项可诊断。阳虚证：畏寒肢冷，腰膝怕冷，面足浮肿，夜尿频多，舌胖苔白，脉沉细缓。具备两项可诊断。气虚证：神疲乏力，少气懒言，自汗易感，舌胖有印，脉弱。具备两项可诊断。血虚证：面色无华，唇甲色淡，经少色淡，舌胖质淡，脉细。具备两项可诊断。,中华中医药学会肾病分会的糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）（上海中医药杂志，2007，41（7）糖尿病及其并发症中西医诊治学（第二版）（吕仁和、赵进喜主编，人民卫生出版社，2009年）,糖尿病肾病的中医辩证,次证血瘀证：定位刺痛，夜间加重，肢体麻痛，或偏瘫，肌肤甲错。口唇舌紫，或紫暗、瘀斑、舌下络脉色紫怒张，有一项可诊断。痰湿证：胸闷脘痞，纳呆呕恶，形体肥胖，全身困倦，头胀肢沉，舌苔白腻。具备三项可诊断。湿浊证：食少纳呆，恶心呕吐，口中粘腻，口有尿味，神识呆钝，或烦闷不宁，皮肤瘙痒，舌苔白腻。具备三项可诊断,中华中医药学会肾病分会的糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行