（应用化学专业论文）5甲氧基6硝基125噁二唑34b吡啶1氧化物的合成研究.pdf

摘要 氧化呋咱类化合物在医药、含能材料等领域都具有广泛的应用。吡啶并氧化呋咱 类化合物是这类化合物中非常重要的一类。本文设计了一个新的化合物5 甲氧基 6 硝基。 1 ，2 ，5 】嗯二唑 3 ，4 b n l t 啶1 氧化物，该化合物可作为新型核苷碱基中间体，在 医疗领域具有重要的研究价值和广阔的应用前景。 本文通过文献查阅、机理分析设计出一条可行的合成路线：即以2 , 6 二氯吡啶为 原料，通过甲氧化、两步硝化、叠氮化、热解脱氮五步单元反应合成了5 甲氧基6 硝基【1 ，2 ，5 嗯二唑 3 ，4 - b 吡啶1 氧化物。 合成过程中进行了单因素实验，讨论了物料配比、反应时间、反应温度等因素对 反应收率的影响，得到了最佳的工艺条件。各步反应的产品通过熔点测定、红外光谱、 质谱、核磁等分析手段进行了表征，结果表明所得的产物均符合目标化合物，证明该 反应路线是可行的。 关键词：2 氯3 ，5 二硝基6 甲氧基吡啶，叠氮化，5 甲氧基一6 硝基 1 ，2 ，5 】嗯二唑 3 ，4 - b 】 吡啶1 氧化物，合成 a b s t r a c t f u r o x a n sa r ew i d e l yu s e di np h a r m a c e u t i c a la n de n e r g e t i cm a t e r i a l sf i e l d s p y r i d o f u r o - x a r l sa r ev e r yi m p o r t a n to n ei n t h i sk i n do fc o m p o u n d t h i sd i s s e r t a t i o nd e s i g n e dan e w c o m p o u n d ：5 - m e t h o x y 6 - n i t r o 一 1 ，2 ，5 o x a d i a z o l o 3 ，4 一b p y r i d i n e 一1 一o x i d e ，i t c o u l db ea n o v e ln u c l e o b a s ei n t e r m e d i a t e ，w h i c hh a si m p o r t a n tr e s e a r c hv a l u ea n db r o a dp r o s p e c ti n m e d i c a lf i e l d a c c o r d i n gt o t h er e f e r r e n c ea n dm e c h a n i s ma n a l y s i s ，ab e s ts y n t h e s i sr o u t ew a s d e t e r m i n e d 5 一m e t h o x y 一6 - n i t r o 一 1 ，2 ，5 o x a d i a z o l o 3 ，4 一b p y r i d i n e 1 o x i d e w a s s y n t h e s i z e d f r o m 2 , 6 - d i c h l o r o p y r i d i n eb ym e t h o x y l a t i o n , t w o - s t e pn i t r a t i o n ，a z i d o t i o n a n dh e a t l i b e r a t i o no fn i t r o g e n s i n g l ef a c t o re x p e r i m e n t sw e r ec a r r i e dt o d e t e r m i n et h em o s te f f e c t i v ec o n d i t i o n s s u c ha sm a t e r i a lr a t i o ，r e a c t i o nt i m ea n dt e m p e r a t u r e e a c hi n t e r m e d i a t ew a sc h a r a c t e r i z e d b yt h em e l t i n gp o i n td e t e r m i n a t i o n ，i n f r a r e ds p e c t r o s c o p y ( i r ) ，m a s ss p e c t r a ( m s ) ，1 h n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ( h n m r ) ，t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h e ya r ei n l i n ew i t ht h e t a r g e tp r o d u c t s i tp r o v e dt h a ts y n t h e s i sr o u t ew a sf e a s i b l e k e yw o r d ：2 - c h l o r o 一3 ，5 - d i n i t r o 一6 一m e t h o x y p y r i d i n e ，a z i d o t i o n ，5 - m e t h o x y - 6 一n i t r o 一【1 ，2 ，5 】 o x a d i a z o l o 3 ，4 一b p y r i d i n e 一1 一o x i d e ，s y n t h e s i s 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：蛸 矽胁年占 月矽日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名： 垫兰堡 y 桫年月 y 日 硕士论文 5 一f f l 氧基6 - 硝基- i i 2 5 】噬二唑1 3 4 - b n t t 啶- l - 氧化物的合成研究 1 绪论 1 1 氧化呋咱类化合物简介 自从1 8 9 6 年发现氧化呋咱环以来，人们对于氧化呋咱衍生物的研究未曾间断， 近几年主要集中于这类化合物的性能和应用研究。氧化呋咱是一种特殊荧光药物先行 体【l 】，具有非常重要的生物活性，如降血压、防白血病、抗癌【2 】、抗病毒扩散等生物 医药功能【3 1 ，对艾滋病病毒也有特殊的抑制作用【4 - 6 ，因而被广泛应用于药物先导体的 合成。由于氧化呋咱类化合物的结构特征，使其在含能材料领域的应用也受到了专家 的高度重视。因此，氧化呋咱及其衍生物具有非常重要的研究价值。 1 1 1 氧化呋咱类化合物分类 氧化呋咱环是具有一个配位氧原子的氮氧五元环1 7 j ，根据呋咱环上所连基团不 同，主要分为：单氧化呋咱化合物、苯并氧化呋咱化合物、嘧啶并氧化呋咱化合物、 吡啶并氧化呋咱化合物及其它类型氧化呋咱化合物。 为 r r 苯并氧化呋咱 嘧啶并氧化呋咱吡啶并氧化呋咱 1 1 2 氧化呋咱类化合物的用途 1 1 2 1 在含能材料领域的用途 呋咱类含能材料是分子内存在共振结构和或分子间存在氢键而安定化了的化 合物，其合成方法通常是在分子内引入( 氧化) 呋咱基团1 8 】。呋咱、氧化呋咱衍生物一 直被视为很有希望的含能材料，它们与四唑、四嗪类等高氮化合物不同，可形成一种 “潜硝基 内侧环结构。俄罗斯n d z e l i n s k y 有机化学研究所对呋咱化合物多年的研 究发现：呋咱环本身就是一个爆炸性基团，就是因为其环中含有的“潜硝基”。即便 是最简单的取代呋咱( 取代基是爆炸基团或非爆炸基团) ，其分子能量也会因呋咱环的 硕士论文 5 - 甲氧基- 6 一硝基- 【1 2 5 】嚅二唑【3 ，4 _ b 】比啶- 1 氧化物的合成研究 存在而增加，并能在特定条件下( 如燃烧、爆炸) 释放 9 , 1 0 】。 以氧化呋咱基为爆炸基团的含能衍生物有以下特点： ( 1 ) 氧化呋咱基可提供相对更高的能量密度。当化合物分子引入一个氧化呋咱基 团而代替一个硝基后，不仅使其密度提高0 0 6 o 0 8 9 c m 。3 爆速也将提高3 0 0 m s d 左 右【1 l 】。 ( 2 ) 其有效氧含量高，氧化呋咱衍生物作为含能添加剂可改善体系的氧平衡。 ( 3 ) 氧化呋咱基可赋予其衍生物环张力和高标准生成焓【l2 1 。 氧化呋咱类含能化合物的这些优点，使其受到含能材料专家的高度重视【7 1 。目前 主要研究的呋咱类含能材料的分类有以下几种：单( 氧化) 呋咱类、苯并( 氧化) 呋咱类、 多环苯并( 氧化) 呋咱类、脂肪族( 氧化) 呋咱类、偶氮及醚键桥连的冠状呋咱类 1 2 , 1 3 】。 1 1 2 2 在医药领域的用途 一氧化氮是一种自由基气体分子，在1 9 7 2 年就由j o s e p hp r i e s t l e y 发现，但是直 到2 0 世纪8 0 年代它在体内的生物学特性才得到确认【l4 1 。n o 在体内由n o 合酶( n o s y n t h a s e ，n o s ) 催化氧化l 精氨酸( l a r g i n i n e ，l - a r g ) 的胍基氮而生成n o 和l - 瓜氨 酸【”。7 1 。n o 作为信使物质或效应分子在体内多个系统包括心血管系统、神经系统、 免疫系统等发挥极其重要的生理功能。 体内n o 生成不足或n o 信号传导异常与多种疾病的形成和发展密切相关，外源 性地补充体内n o 不足、恢复n o 正常的信号传导使n o 供体( n o d o n o r ) 及其相关药 物应运而生【1 8 之0 1 。 n o 供体是指那些在生理条件下释放n o 的化合物。n o 供体有多种结构类型【l7 | ， 如下： ( 1 ) 有机硝酸酯及有机亚硝酸酯 ( 2 ) 呋咱氮氧化物和苯并呋咱氮氧化物 ( 3 ) 斯德酮亚胺及其电子等排体类化合物 ( 4 ) 含硝基、亚硝基化合物及胍类、肟类化合物 ( 5 ) 金属n o 复合物 ( 6 ) n 亚硝基胺、n 亚硝基亚胺与n 羟基n 亚硝基胺 ( 7 ) 羟胺、羟脲及其他类型n o 供体 呋咱氮氧化物是一类重要的n o 供体，它们对热稳定，对酸、亲电试剂也稳定， 但对碱、亲核试剂的稳定性较少报道。研究发现，呋咱氮氧化物在硫醇的存在下可释 放n o 。由其产生的高浓度n o 可导致d n a 断裂，进一步诱导细胞凋亡。研究表明， 呋咱氮氧化物诱导肿瘤细胞凋亡效果强于其他n o 供体1 2 。 2 硕十论文 5 一呵1 氧基岳硝基【1 2 5 1 嚼- 二唑1 3 4 - b n t 慷一1 - 氧化物的合成研究 1 2 有机叠氮类化合物简介 叠氮基是由三个氮原子组成的基团，在化学性质方面具有某些卤素特征，故又 称“拟卤原子”，但由于叠氮基具有与饱和卤原子不同的不饱和电子构型，其最低轨 道没有填满电子。 1 9 4 4 年，人们认为叠氮基具有r - - n = n = n 这样的经典结构，八隅体规则被人 们接受后，叠氮基被认为应具有下列两种结构的共振体： 一n 。- - - - n 。b n 鼠 一鼠一鼠三n 。 n ac ；兰n a n b = n c 这两个共振式的贡献相等。从w a g n e r 精确地计算了的叠氮离子n 3 和叠氮酸h n 3 的7 1 ；电子有效电荷和键级，得出连接在n 3 氮原子上的氢离子，使n b 和n 。原子上的 兀电子云密度大大降低，造成n a - - n b 之间的键能成倍减小。从结构上看，由于芳烃 基的闭合共轭大冗体系，在某种程度上表现出微弱的吸电子作用。芳基微弱的吸电子 作用虽不如氢原子那样强烈。但却在某种程度上造成a r 卟j _ n 兰n 结构中n a - _ n b 键能的减小，使其在紫外光的作用下或加热条件下时会按下式分解产生n 2 ： a r n a n b 三三n c - 汀衬： + n 2 在应用方面，芳香族叠氮化物由于不稳定和成本较高而受到限制。直到氧化呋 咱类化合物的发现，芳香族叠氮化合物才找到了出路。以苯环为母环可以构筑苯并氧 化呋咱类化合物，以吡啶、嘧啶环等杂环为母环可以构筑一系列杂环并氧化呋咱类化 合物【2 2 】。 1 3 核苷类化合物简介 核苷和脱氧核苷是由核糖或脱氧核糖与核苷碱基以苷键形式而构成的，它们是 遗传基因的基础，是组成核糖核酸( r n a ) 和脱氧核糖核酸( d n a ) 的基本元件。 核苷碱基( 或称糖苷配基，a g l y c o n ) 是指芳香氮杂环化合物，主要是嘌呤，嘧啶 以及其他的五元、六元等氮杂环化合物和它们修饰性衍生物。目前吡啶及其修饰性衍 生物是开发研究的热点。核苷糖基包括呋喃核糖和其他各种修饰与保护的衍生物和立 体异构体、开环糖类和其他碳环化合物。 核苷类药物的研发就是对核苷碱基、核苷酸、核糖、核苷键构型等多方面进行 改造和变换，使其能够治疗不同的疾病或防止病毒与肿瘤细胞的抗药性 2 3 2 4 。核苷分 子能被修饰和变换的部位如下图所示： 硕上论文 5 - 甲氧基6 硝基- 【1 2 5 】曙二哗【3 ，4 - b n t ：啶1 - 氧化物的合成研究 羟基转换 取代或消 碱基多点位的修饰核变换 羟基的转换、取代或消除 ( 如经雉在糖环上或i - ) 图1 1 核苷分子被修饰和变换的部位 位置变换 1 45 甲氧基一6 一硝基1 1 ，2 ，5 1 嗯二唑【3 ，4 _ b j 吡啶一1 一氧化物简介 o 劓 h 3 c o 5 一甲氧基一6 一硝基一 1 ，2 ，5 】嗯二唑 3 ，4 b , l l 啶一1 氧化物是一个新化合物，将其吡啶环 上的甲氧基脱甲基后得到羟基。而研究发现，2 羟基吡啶与2 吡啶酮为互变异构体1 2 5 | ， 所以得到化合物6 硝基5 ( 4 h ) 吡啶酮并氧化呋咱。如果用一系列糖基取代化合物6 硝基5 ( 4 h ) 吡啶酮并氧化呋咱的吡啶环氮原子上的氢，则可以形成一系列核苷类药 物。预计这类药物会具有较好的抗病毒和抗肿瘤作用，其同时具备n o 供体和抗病毒， 抗肿瘤多重活性，可以广泛应用于高血压，心血管疾病，癌症、肿瘤、病毒甚至艾滋 病的治疗中。 1 55 一甲氧基6 一硝基一1 1 ，2 ，5 1 嗯二唑【3 ，4 一b l p j ：啶一1 一氧化物的合成方法简介 1 5 1 氯代吡啶类化合物的甲氧基化 氯代吡啶环上的氯原子是很好的离去基团，很容易被甲氧基取代。其合成方法主 要有以下两种。 ( 1 ) 甲醇钠甲醇溶液法 甲氧基取代反应，文献多采用甲醇甲醇钠溶液反应的方法。即在原料的甲醇溶 液回流条件下，滴；0 h i 配n 好的甲醇甲醇钠溶液反应得到目标化合物2 6 1 。其中甲醇钠 4 硕士论文 5 一甲氧基6 一硝基- 【1 2 5 1 嚅二唑【3 4 b 】吡啶一l - 氧化物的合成研究 溶液可以选用钠与甲醇直接生成，或者用甲醇钠固体溶于甲醇制得。也可将将甲醇钠 该为固体投料的方法进行反应1 27 。此法反应条件温和，原料廉价、产率较高。 ( 2 ) 氢氧化钠甲醇法 有文献报道【2 引，用氢氧化钠甲醇的方法进行甲氧基取代反应，其反应条件温和， 操作简单。例如：2 , 6 二溴吡啶在氢氧化钠的甲醇溶液中回流反应2 h 得到2 溴6 甲 氧基吡啶，收率达到8 4 。 丛坌q h - c h 3 0 h b r h 3 c o 1 5 2 吡啶类化合物的硝化 苯环类芳烃化合物的硝化作为亲电取代反应的代表，采用h n 0 3 、n 2 0 4 、n 2 0 5 、 - n 0 2 ( 硝酰基) 等各种硝化剂，已经进行了大量的研究f 2 9 】。而吡啶是一个典型的芳香 族杂环化合物，其分子内存在着7 c 键的闭合共轭体系【3 0 】。由于吡啶环上n 原子的吸 电子性，使吡啶环碳上电子云密度降低，吡啶在亲电取代反应中很不活泼，亲电取代 反应主要发生在3 、5 位。吡啶和硝基苯在亲电取代反应的活性上具有类似性，若以 苯和亲电试剂的反应速率为1 进行比较，则硝基苯和吡啶的相对速率为1 0 。但是， 在酸性情况下，吡啶却常常以吡啶嗡离子的形式进行亲电取代反应，由于带正电荷的 氮原子就在环中，吸电子影响更为直接。因此，在实际进行亲电取代反应时，吡啶常 比硝基苯难得多1 3 。下面总结了吡啶类化合物硝化的一般方法： ( 1 ) 直接硝化法 吡啶类化合物在进行直接硝化时，亲电试剂主要进攻n 的间位，就算用很强烈 的条件，硝化产率也很低。例如以吡啶为原料在3 0 0 条件下，用硝硫混酸硝化2 4 h ， 得到产率6 的3 硝基吡啶和更少量的3 ，5 二硝基吡啶。2 一甲基吡啶于1 6 0 硝化得到 3 6 的3 硝基2 甲基毗啶与5 硝基一2 甲基吡啶的混合物。 只有当毗啶环上有推电子取代基时，直接硝化法才有应用价值，如果取代基是甲 基时，则最少要两个甲基收率才比较高。当用2 氨基吡啶用硝硫混酸在5 0 1 0 0 条件下硝化2 h 4 h ，中和、过滤得2 氨基一3 硝基吡啶和2 一氨基5 硝基吡啶，收率别为 2 0 和6 0 。改变反应的条件可以调整产物的比例，2 氨基5 硝基吡啶收率可提高到 7 5 。如用2 ，6 二氨基吡啶与苦基氯缩合后在室温下加入9 8 发烟硝酸，回流反应3 h ， 硝化产物再经过过滤，洗涤。在二甲基亚砜中重结晶，得到2 , 6 一双苦胺基3 5 一二硝基 吡啶，收率达到8 4 4 f 强j 。 ( 2 ) 氮氧化一硝化 吡啶氮氧化物及其衍生物与未氧化的母体化合物性质差别很大，其在亲电取代、 硕j j 论文 5 甲氧基- 6 一硝幕一【1 2 5 】嗯二唑f 3 4 一b n e 啶- 1 - 氧化物的合成研究 亲核取代反应中有明显不同。主要是由于氧原子对反应具有重要的影响，而且反应后 可通过还原的方法去除，所以常被作为取代、重排等反应的定位基团而引入【3 3 1 。 由于n 氧化吡啶分子中氧的负电荷通过共轭效应有相当大部分返回吡啶环中， 形成p - n 共轭，因而被活化，其作用机理同氯苯。吡啶分子中引入n 氧化物基团可 提高其硝化的反应能力，并且改变硝基进攻的方向，硝基主要进攻n 氧吡啶环的2 位和4 位。 得到的n 氧化吡啶硝化衍生物上的硝基容易被亲核试剂取代，氧上发生烷基化、 酰基化或与酰氯反应得到相应的烷氧基吡啶盐、0 【吡啶酮和酯，环碳上的烷基也容易 与醛，甚至与不太活泼的醛都可反应。通过基团变换得到目标产物后，然后采用催化 方法和化学方法还原或者氢解很容易除去n 氧化吡啶的氧，这使是吡啶类化合物的 通过n 氧化再硝化成为4 硝基吡啶衍生物制备的重要手段【2 9 1 。 ( 3 ) 金属硝酸盐硝化 在用金属硝酸盐对芳烃进行硝化时，在l e w i s 酸的存在下，根据硝酸盐的种类不 同，反应活性按a g n 0 3 k n 0 3 n a n 0 3 n h 4 n 0 3 p d ( n 0 3 ) 2 b a ( n 0 3 ) 2 的顺序下降f 3 4 】。 若采用如采用k n 0 3 h 2 s 0 4 作硝化剂对n 氧化吡啶进行硝化时，反应7 小时，4 硝基 毗啶一n 一氧化物的产率可达到9 0 。金属硝酸盐可在比较温和的条件下进行硝化，但 金属硝酸盐作硝化剂要求吡啶n 氧化物必需严格无水，实验表明，将吡啶n 氧化物 高真空精馏后才能获得较高收率。 某些重会属硝酸盐如t i ( y 0 3 ) 4 、z r ( n 0 3 ) 4 、f e ( n 0 3 ) 4 等，其中硝酸根和金属结合 生成一种叫做c 2 v - - - 齿配位体结构的硝酸根( 合) 金属【2 9 1 ，例如： 爿一 它可迅速使杂环芳烃硝化。吡啶硝化定位跟金属的种类不同有很大的关联。这是 因为定位复合物的方向与结构随着化合物所带基团的位置和金属的种类而变化的，硝 化反应可以认为是由于此复合物的分子内硝基的移动而引起的。 ( 4 ) 非酸硝化法 二氧化氮是一种弱亲核试剂，对芳环的进攻呈惰性，但研究发现二氧化氮能被臭 氧活化成为优良的硝化剂。臭氧介质二氧化氮( n 0 2 0 3 ) 硝化法对苯、卤苯、烷基苯 和吡啶的硝化研究己有成功报道f 3 5 】。该反应体系是以n 0 2 为硝化剂，0 3 作为n 0 2 的 活化剂，反应在有机溶剂中进行【3 6 】。硝化反应主要发生在邻对位上，由于反应在低温 下进行，比较安全且副反应少。但该法使用大量的有机溶剂，且n 0 2 的利用率低， 工业化生产受限制。 芳香硝基化合物可通过氧化芳香胺的反应转化而成，当芳香胺比相应的硝基化合 物更易制得时特别适用胺化氧化法，如氨基吡啶，也适用于所要合成的硝基处于芳 硕上论文 5 甲氧基_ 6 一硝基一【1 2 5 】嗯二哗1 3 4 - b 】毗啶- l 一氯化物的合成研究 环特殊位置的化合物。氧化剂采用n a b 0 3 或h 2 0 2 ，这种方法可以用于多种芳香族和 氮杂环多硝基化合物的合成。m i l l a r 报道的逆向偶极硝化( r e v e r s ed i p o l e n i t r a t i o n ) 法 也是利用一种亲核试剂如二苯基硫酰亚胺或其碱金属盐与被硝化物生成- n = s p h 2 取 代基，然后通过氧化直接转化为相应的硝基化合物。反应式如下： n 0 2 0 2 n o ， - - j n = s p h 2 n n 0 2 非酸硝化方法是近几年发展起来的一种新的硝化方法，但此法还仍局限于实验室 研究【2 9 】。 1 5 3 氧化呋咱类化合物的合成 自k o r e f f 和v o ni i n s k i 首次发现苯并氧化呋咱环以来，人们对于氧化呋咱衍生物 的研究未曾间断，就合成而言，氧化呋咱衍生物中的氧化呋咱环可以由不同的方法得 到，但主要还是沿用早期的经典方法，下面分别做以简介： ( 1 ) 邻硝基叠氮脱氮法 苯并氧化呋咱类化合物最常用的合成方法就是邻硝基叠氮脱氮法。脱氮一般采用 热解，常用冰醋酸、丙酸、苯、甲苯等做溶剂f 3 7 1 。用邻硝基叠氮化合物热解制取氧化 呋咱咱的方法最早是由z i n e k e 和s c h w a r z 在18 9 9 年所采用，g h o s h 和w h i t e h o u s e 用 此法制备了各种取代苯并氧化呋咱。用该法制备苯并氧化呋咱的重要环节是中间产物 叠氮化合物的获得，目前制备叠氮化合物的主要手段是用叠氮基取代硝基氯代苯上的 氯原子。反应方程式如下： r ( 2 ) 邻硝基苯胺氧化法 苯并氧化呋咱类化合物制备的另外一个重要方法是氧化邻硝基苯胺及其衍生物。 此法最早由g r e e n 等在1 9 1 2 年发现，氧化剂用的是次氯酸的碱金属盐。此反应中所 选用的溶剂不同，其反应得控制条件有明显的差别。最早用于工业生产苯并氧化呋咱 ( b f o ) 的溶剂为乙醇1 3 8 1 。7 0 年代术出现了甲苯相转移催化法合成b f o t 3 9 1 ，8 0 年代又 出现了以甲醇为溶剂的合成方法1 4 0 1 ，但这些方法基本与乙醇方法类似，存在反应时间 长和溶剂难回收等缺点。到1 9 8 6 年，出现了采用聚乙二醇为分散剂的合成方法1 4 。 直到后来的以水为溶剂【4 2 1 ，其反应条件温和，生产成本低，但邻硝基苯胺在水中溶解 性差，反应不彻底。邻硝基苯胺氧化法的反应式如下： 7 一 硕士论文 5 - 甲氧基6 - 硝基- 【1 2 5 】嚼二唑【3 ，4 - b 】毗啶- 1 - 氧化物的合成研究 r n h 2 旦l r n 0 2 由于这一工艺不必制备热稳定性相对较差的芳香叠氮化合物，而且不必在较高的 温度下进行热解脱氮的反应而相对安全。但此方法不成功的例子也很多，因而其应用 远不及邻硝基叠氮脱氮法。 ( 3 ) 邻醌二肟氧化法 采用邻醌二肟氧化法得到了第一个苯并氧化呋咱萘并 1 ，2 c 】氧化呋咱。一般 是以邻苯二酚为原料，经氧化、成肟和关环反应得到【4 引。所采用的氧化剂有碱金属铁 氰化物、硝酸、氯水和溴水等。 一o h 垫垫 由于制备邻苯二醌的难度比较大，所以这种方法已经被淘汰。 ( 4 ) 醋酸碘苯法 醋酸碘苯法【删在制备杂环并氧化呋咱类化合物时有明显优势。如在d m f 中以 l i h 及i b d 处理邻硝基苯胺或杂环芳香胺而获得相应的氧化呋咱化合物。反应式如下 图所示： m e ( 5 ) 其它构筑氧化呋咱环的方法 有文献报道 4 , 4 5 1 ，与苯环直接键合的碳碳双键可以被亚硝酸( h n 0 2 ) 氧化成氧化呋 咱环，这为构筑氧化呋咱含能衍生物提供了又一便捷途径，反应式如下： 泸同一r 一 江阿r n 洲且 伽 硕十论文 5 - 甲氧暴6 - 硝基一【1 2 5 】嗯二唑【3 4 - b 】n 比啶- l - 氧化物的合成研究 r 尸吃一r h n q n 另外还有电化学法【删也是合成苯并氧化呋咱的新思路。 对于吡啶并氧化呋咱及嘧啶并氧化呋咱的合成，可以参考苯并氧化呋咱的合成方 法。主要还是采用邻硝基叠氮脱氮法和邻硝基苯胺氧化法。 1 5 4 叠氮基吡啶类化合物的合成 在吡啶环上接叠氮基主要有三条合成路线。其中的两条路线是以卤代毗啶为原 料，第一条路线是卤代叠氮化钠与吡啶反应直接生成叠氮基吡啶：第二条路线是肼与 卤代毗啶反应，首先生成中间产物吡啶基肼，然后与亚硝酸反应，生成叠氮基吡啶； 第三条路线是以胺基吡啶为原料，用胺基吡啶与叠氮化钠及亚硝酸反应生成叠氮基吡 啶【4 7 1 。 ( 1 ) 卤代吡啶与叠氮化钠反应合成叠氮基吡啶 例如由2 氯5 三氟甲基吡啶合成2 一叠氮基5 三氟甲基吡啶【4 8 】，反应式如下： f 3 c + 呲崇 此反应中，卤原子可为氟，氯，溴等原子，反应在吡啶环的2 ，4 ，6 位上更容易 发生，有文献表明，在4 位的反应活性更好一些。反应可以在d m f ，d m s o 等极性 非质子溶剂中进行，因为是亲核取代反应，吡啶环上的吸电子基有利于反应的进行。 卤素原子被叠氮基取代的反应，在卤代比啶中表现为s n l 反应。 ( 2 ) 吡啶基胼与亚硝酸反应合成叠氮基吡啶 例如由2 , 6 二氯吡啶合成2 叠氮基一6 一氯吡啶，此反应的中间产物为6 氯一2 吡啶 基肼。由于这条反应路线的反应步骤多，总产率低，所以其应用较少。反应式如下： 型! 型q ：型g q h s o c 2 h 5 n h n h 2 c i ( 3 ) 胺基吡啶与亚硝酸及叠氮化钠反应生成叠氮基吡啶 例如由3 氨基吡啶合成3 叠氮基吡啶，此反应的中间产物为吡啶的重叠盐【4 翻。 反应式如下： n n 2 s 砚h 整垒塾3 - 尿索 nn n 3 9 鹫 c ：晋 n 硕十论文 5 - 甲氧桀6 - 硝箍【l ，2 5 1 嚅- 二唑1 3 ，4 - b 】比啶一i 氧化物的合成研究 从氨基转化为叠氮基，一般情况收率都比较好，如在相应的氨基化物易得的情下， 可以用此法生产其叠氮化物。在形成重氮盐时，也可以用盐酸【4 9 1 ，在加叠氮化钠时， 尿素的加入可起稳定作用。 1 6 本课题的研究内容 1 6 15 甲氧基一6 - 硝基1 1 ，2 ，5 1 嗯二唑1 3 ，4 - b l u l = l = 啶- 1 氧化物的合成路线 本文在查阅文献的基础上，设计出可行的合成路线。此路线以2 ，6 二氯吡啶为原 料，经过甲氧基化、两步硝化、叠氮化、热解脱氮共五步反应合成了目标产物5 甲氧 基一6 一硝基- 1 ，2 ，5 】嗯二唑 3 ，4 一b l 】 t 啶- 1 氧化物。具体包括以下几个方面： ( 1 ) 2 氯6 甲氧基吡啶的合成：拟以2 , 6 二氯吡啶为初始原料，与甲醇钠甲醇溶 液回流反应制得。 ( 2 ) 2 一氯一3 ，5 二硝基。6 甲氧基毗啶的合成：以硝硫混酸对2 氯6 甲氧基吡啶分两 步进行硝化反应制得。 ( 3 ) 2 叠氮3 ，5 二硝基6 甲氧基吡啶的合成：在丙酮溶液中，以叠氮基取代2 氯 3 ，5 二硝基6 甲氧基吡啶环上的氯原子制得。 ( 4 ) 5 甲氧基一6 硝基【1 ，2 ，5 噫二唑【3 ，4 一b w l l 啶- l 一氧化物的合成：在苯溶液回流条 件下，2 一叠氮3 ，5 二硝基6 甲氧基吡啶脱除氮气制得。 合成路线如下： o ，n h 3 c o o ：n 型型3 ：婪：q ( c h 3 ) 2 c o h 3 c o h n 0 2 n 3 n 0 2 c l 1 6 2 产物鉴定与提纯 通过熔点测试、红外、质谱、核磁等分析手段对合成的化合物进行结构表征，判 断产物是否符合目标产物，并根据与副产物的性质差异进行有效地提纯。 1 0 瀚叩 蒜a 鬻 硕士论文 5 一甲氧基击- 硝基- 【1 2 ，5 】嗯二唑【3 4 b 】吡啶- 1 氧化物的合成研究 1 6 3 工艺优化 对合成反应必要的步骤进行单因素研究，包括物料配比、反应时间、反应温度等， 寻找最优化条件，提高产率。 1 6 4 机理分析 推断各步反应可能的的反应机理，通过机理分析验证实验方案的可行性以及推断 影响因素，以对实验过程进行改善，达到优化的目的。 硕士论文 5 - 甲氧基6 一硝基- 【1 2 ，5 1 嗯二唑【3 4 - b 】毗啶- l - 氧化物的合成研究 22 氯6 甲氧基吡啶的合成 2 1 反应式 2 2 反应原理 呈垒! 鱼垡3 q 型型婪3 q 望 - c h 3 0 h 亲核试剂能从芳香族卤代烃上取代卤离子，特别是在卤素的邻位或者对位有强的 吸电子基团的情况下。芳香族亲核取代反应即是亲核试剂从芳环上取代个离去基团 的反应。亲核试剂先同芳环进行加成，形成中间体络合物，然后消去一个取代基完成 亲核取代反应。这一历程所需的主要能量是加成中间体络合物的生产，这一步被环上 强的吸电子基团所活化。 该历程分为两步，通常第一步反应为反应速率控制步骤。这一历程有时称为s n a r 历程，因为它是双分子反应，但为了和进攻试剂的进攻及被取代原子或基团的离去同 时发生的亲核取代反应s n 2 历程相区别，把此历程称为中间体络合物历程。芳香亲核 取代反应的影响因素主要包括：被作用物的结构、离去基团的类型、亲核试剂类型1 5 。 吡啶环上氮原子的影响，使得环上的卤素原子与苯环上硝基邻对位的卤素原子具 有相类似的化学性质，表现出很强的亲核反应性，当卤素原子受到亲核试剂攻击时容 易被其取代。由于氮原子对吡啶环上五个碳的影响不同，环上五个位置的卤素原子也 表现出不同的亲核反应活性。一般情况下，4 位的反应活性最高，弱的亲核试剂在温 和的条件下就可以取代；其次是2 、6 位；最难取代的是3 、5 位，所以以甲氧基这样 的强亲核试剂较易通过加成消除反应取代吡啶环上2 、6 位上的氯p 。 推测反应机理如下： 2 3 实验部分 2 3 1 主要实验药品及仪器 1 2 c。 l - + i 叫c l j 硕士论文 5 一甲氧基- 6 一硝基一【1 2 5 】嗯二唑【3 4 - b 】n 比啶- i - 氧化物的合成研究 表2 1 主要实验药品及仪器 2 3 2 实验步骤 在装有回流冷凝装置的l o o m l 三口烧瓶中，加入2 , 6 - 二氯毗啶7 4 9 ( 5 0 m m 0 1 ) 、 无水甲醇2 5 m l ，加热至回流，待使固体完全溶解后，在3 0 m i n 内滴加2 6 甲醇钠 甲醇溶液2 0 8 9 ( t 主l5 4 9 甲醇钠和2 0 m l 无水甲醇配制而成) 。继续回流反应1 2 h 。反 应完毕后将混合物减压蒸馏除甲醇，冷却至室温后，加水静置分层，分出下层油相， 用无水硫酸钠干燥，过滤后得无色油状物6 1 9 ，即化合物2 - 氯6 一甲氧基吡啶，收率 8 4 5 。 2 4 结果与讨论 2 4 1 甲醇钠用量对反应收率的影响 反应条件：2 6 二氯吡啶7 4 9 ，无水甲醇4 5 m l ，反应温度6 0 。c ，反应时间1 2 h 。 表2 2 甲醇钠用量的影响 考察甲醇钠用量对反应收率的影响，由上表可见，当甲醇钠与2 , 6 二氯吡啶的物 质的量比为l ：1 时，反应收率很低。随着甲醇钠的用量的增加，粗产物的收率有所提 高。当2 ，6 二氯吡啶与甲醇钠的物质的量比为1 ：2 时，2 氯6 甲氧基吡啶的收率最大。 甲醇钠用量继续增加时，产物收率未见明显提高，从成本上考虑，甲醇钠用量取5 4 9 时为最佳。 1 3 硕i ：论文 5 甲氧基石硝基一【1 2 5 j 嚼二唑【3 ，4 - b l n l 艟一l - 氧化物的合成研究 2 4 2 反应时间对反应收率的影响 反应条件：2 , 6 一二氯吡啶7 4 9 ，甲醇钠5 4 9 ，无水甲醇4 5 m l ，反应温度6 0 。c 表2 3 反应时间的影响 考察反应时间对反应收率的影响，由上表可见，随着反应时问的增加，产物的收 率提高。当反应时间低于1 0 h 时，原料2 , 6 二氯吡啶未反应完全，所以收率较低。反 应时间为1 2 h 时，收率最大。反应时间继续延长，收率提高不显著，因此控制反应时 间为1 2 h 小时最佳。 2 4 3 甲醇钠的加料状态对反应收率的影响 表2 4 甲醇钠的加料状态对反应收率的影响 考察甲醇钠加料状态对反应收率的影响，实验发现，当用相同物质的量的甲醇钠 时，直接将固体甲醇钠加入2 ，6 二氯吡啶甲醇溶液中，反应收率比以甲醇钠甲醇溶 液滴加入2 , 6 二氯吡啶甲醇溶液中反应收率要高，但其反应时间将延长。说明增加了 反应体系中甲醇钠的浓度有利于反应收率的提高。但甲醇钠直接以固体状态加料使反 应体系不均匀，不利于反应进行，从而延长了反应时间。 2 4 4 氢氧化钠甲醇法合成2 氯6 甲氧基吡啶 奠璺q 塑 c h 3 0 h c l h 3 c o 实验步骤为：在装有回流装置的1 0 0 m l 三口烧瓶中，加入2 , 6 二氯吡啶 3 0 9 ( 2 0 m m 0 1 ) 、5 0 9 氢氧化钠( 1 2 5 m m 0 1 ) 、无水甲醇7 5 m l ，回流反应1 5 h 。冷至室 温后，减压旋蒸除溶剂，加水使其分层，收集下层油相，加入无水硫酸钠干燥，过滤 得无色油状物，即2 氯6 甲氧基毗啶，收率4 0 5 。 此方法合成2 氯6 甲氧基吡啶的收率大大低于甲醇钠甲醇法，分析原因是因为 1 4 硕士论文 5 一甲氧基- 6 硝基【1 2 5 1 嗯二唑【3 4 b 】吡啶- 1 - 氧化物的合成研究 氢氧化钠的碱性比甲醇钠弱，且在甲醇溶液中氢氧化钠的溶解性比甲醇钠要低，而造 成反应收率不高。 2 52 氯6 甲氧基吡啶图谱解析 2 5 1 质谱解析 6 0 铂蜘啪l l #蜘蛳私轴：罅 芷 图谱解析如下： 图2 12 一氯6 甲氧基吡啶的气质图谱 表2 52 氯一6 甲氧基吡啶的气质谱图解析表 硕1 ：论文5 甲氧基岳硝基- 【1 ，2 5 1 嗯二哗【3 4 b t l 啶- i - 氧化物的合成研究 2 5 2 核磁解析 c 叱l ，l hb 础r 哪f5 0 0 vvv li l 目台臼 自 图谱解析如下： 2 6 小结 图2 22 氯6 甲氧基吡啶的核磁图谱 h 3 c o 表2 62 一氯一6 甲氧基n 比啶的核磁图谱解析表 甲醇钠甲醇法制备甲氧基吡啶是比较常用的方法，该方法反应条件温和，副反 应少，产率较高。反应结束后旋蒸出的甲醇可以回收利用，降低了合成的成本。本文 对反应的原料配比和反应时间进行了探讨，得到了最佳实验条件为2 ，6 一二氯吡啶7 4 9 ， 甲醇钠5 4 9 ，甲醇4 5 m l ，反应时间1 2 h ，反应温度6 0 。c ，收率8 4 5 。 1 6 硕士论文 5 一甲氧基6 硝基一1 1 2 5 1 嚯二唑【3 4 b 】吡啶- l - 氧化物的合成研究 32 一氯3 一硝基6 甲氧基吡啶的合成 3 1 反应式 3 2 反应原理 h 3 c o 壅婪：! q g 发煳h n 0 3 h 3 c o n 0 2 c l ( 1 ) 混酸中的活化硝化剂及混酸电离方程式【5 2 】 在硝硫混酸中有硝酸的解离产物n 0 2 + 的存在，通常认为n 0 2 + 具有最大的硝化 能力，是一种较强的活化硝化剂。这是由于n 0 2 + 中的氮原子具有较大的亲电性和配 价不饱和性及空间可接近性，因而它最易与存在活泼7 c 电子或自由电子对的化合物相 作用形成硝基化合物。 在硝一硫混酸中，生成n 0 2 + 的历程，是从质子与硝酸分子结合开始的，有如下两 种可能得加成方式： h 一+ s 0 4 h h o n + a ) h 江秽+ s 0 4 h h o n o + 5 叫一” 按反应( a ) 生成硝酸合氢阳离子，按反应( b ) 生成的是硝酰式硝酸合氢阳离子，后 者与第二个硫酸分子发生平衡反应： + l + + h s 。4 h ；毒= 。2 2 n 2 2 。+ q h + h s 。4 综上所述，混酸的电离方程式如下： h n 0 3 + h 2 s 0 4 ；h 2 n 0 3 + + h s 0 4 - ；n 0 2 + + h 2 0 + h s 0 4 h 2 0 + h 2 s 0 4 h 3 0 + + h s 0 4 总反应式为： h n 0 3 + 2 h 2 s 0 4 n o + + h 3 0 + + 2 h s 0 4 。 ( 2 ) 反应历程推断 吡啶环是一个缺兀电子环系，在吡啶环系中环氮原子实际上起到一个先导基团的 作用，所以其硝化反应比苯难得多，一般要在强烈的条件下才能进行。其次，由于所 1 7 n 5 j 叱 少。 一 眦 loih 一 氏。 硕上论文 5 - 甲氧基一6 一硝基一【1 2 ，5 1 嚅- 二唑【3 4 - b 】h 比啶- l 氧化物的合成研究 有亲电取代反应都在酸催化条件下进行，吡啶分子首先与酸形成盐，环氮原子带上了 正电荷( 共轭酸离子) ，这种带有正电荷的氮原子更加大了它的吸电子能力，亲电取代 反应也就变得更困难了。 但是，当环上已有基团为邻对位指示基时，则它与环氮原子的“定位”作用就有 竞争性选择。甲氧基的引入，改变了吡啶环上的电子云密度，使得吡啶环上的硝化反 应易于进行。 本实验采用发烟硝酸与浓硫酸的混酸硝化法。混酸中由于硫酸的加入，强化了它 的碱式电离，使硝酰阳离子的浓度增大。混酸的组成不同，对于相同化合物的硝化有 明显不同。混酸中硫酸含量越高，其硝化能力越强。 本步反应先由硝酰正离子与吡啶环上的冗电子生产。络合物，后者失去一个质子 形成硝基吡啶，推断反应历程如下： h 3 c o 3 3 实验部分 3 3 1 主要实验药品及仪器 n o ， 二：- - - - + c i h 3 c o 表3 1 主要实验药品及仪器 n c k c l 3 3 2 实验步骤 在装有机械搅拌、温度计的2 5 0 m l 烧瓶中加入2 氯6 甲氧基吡啶5 0 9 ( 3 5 r e t 0 0 1 ) ， 浓硫酸2 2 m l ，搅拌，冰水浴冷却至0 c 左右缓慢滴加混酸( 由浓硫酸5 0 m l 和发烟硝 酸3 6 m l 配制而成) ，维持温度在1 0 c 以下，约4 0 m i n 滴加完毕。滴完后在冰浴下反 应l h ，撤去冰浴，于2 5 。c 下反应1 2 h 。反应完毕后，将反应液缓慢倒入适量冰水中， 析出淡黄色固体，静置，抽滤并水洗滤饼至中性。用乙醇重结晶，干燥后得淡黄色针 状结晶5 5 9 ，收率8 3 7 ，熔点7 6 7 8 。 1 8 硕士论文 5 一甲氧基- 6 - 硝基- 1 1 2 。5 】嗯二唑1 3 ，4 - b 】毗啶- l - 氧化物的合成研究 3 4 结构与讨论 3 4 1 发烟硝酸用量对收率的影响 反应条件：2 - 氯一6 - 甲氧基吡啶5 0 9 ，浓硫酸7 2 m l ，反应时间1 2 h ，反应温度2 5 。反应结果见下表： 表3 2 发烟硝酸刚量的影响 考察发烟硝酸用量对收率的影响，由表格数据可以看出，随着发烟硝酸用量增加， 收率有所提高。当发烟硝酸用量为3 6 m l 时，收率达到最大值。继续增加发烟硝酸的 用量，收率减小。分析原因是因为有副产物二硝化产物的生成，且随着发烟硝酸用量 的增加，副产物的所占比例增加，一硝化产物所占比例减小。 3 4 2 反应温度对收率的影响 反应条件：2 氯6 甲氧基吡啶5 0 9 ，发烟硝酸3 6 m l ，浓硫酸7 2 m l ，反应时间 1 2 h 。反应结果见下表： 表3 3 反应温度的影响 考察反应温度对收率的影响，有表中数据可以看出，在o 时，无目标产物生成。 反应温度在0 以上时，开始有目标产物生成。随着反应温度的提高，收率有所提高。 当反应温度为2 5 时收率最大。但继续提高反应温度，收率有所下降，分析是因为 有一部分一硝化产物转