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首都师范人学硕士毕业论文m k - 8 0 1 与环境线索交互作用对吗啡行为敏感化的影响 中文摘要 行为敏感化( b e h a v i o r a ls e n s i t i z a t i o n ) 是指反复、间断给予成瘾药物后，动物对药物 的行为反应增强的现象。研究表明，介导药物行为敏感化效应与调节药物奖赏效应的神经 基质几乎完全重合，因此，对行为敏感化神经生理基础的研究有助于揭示成瘾者药物渴求 的内在机制。 近年来，n m d a 受体在行为敏感化中的作用受到了越来越多的重视。已有大量研究 发现m k - 8 0 1 等n m d a 受体拮抗剂能阻断成瘾药物诱导的动物行为敏感化现象。然而， 由于药物自身的药理学效应和实验范式等原因，研究者在相关实验结果的解释上出现r 分 歧。有观点认为，m k - 8 0 1 阻断行为敏感化主要是通过抑制成瘾药物导致的神经可塑性变 化。反对者则提出了状态依赖( s t a t e d e p e n d e n c y ，s d ) 假说，该假说认为，在普遍采用 的行为敏感化实验范式中，m k - 8 0 1 起到的是一种内部线索( i n t e r o c e p f i v ec u e s ) 作用，即 m k - 8 0 1 并没有真正阻断成瘾药物诱导的行为敏感化。 本研究对传统的行为敏感化实验范式进行了改进，同时考察m k 8 0 1 与环境线索交互 作用对吗啡诱导大鼠行为敏感化的影响。4 2 只大鼠随机分为6 组，行为敏感化发展期对 照组和m k - 8 0 1 组以及吗啡匹配组和m k 一8 0 1 + 吗啡匹配组在测试箱给药，吗啡非匹配 组和m k 一8 0 1 + 吗啡非匹配组在饲养箱给药。表达期所有大鼠在测试箱激发3 次，每次间 隔两天，激发药物依次为：吗啡、m k - 8 0 1 和m k - 8 0 1 + 吗啡。实验结果发现：同时给予 m k - 8 0 1 会促进吗啡的急性运动激活效应i 发展期m k 一8 0 1 + 吗啡匹配组活动量显著高于 吗啡匹配组( 口 o ，0 0 1 ) ；表达期m k 8 0 1 + 吗啡匹配组和m k - 8 0 1 + 吗啡非匹配组动物 的活动量在采用吗啡激发时均小于对应的吗啡组，在采用m k 一8 0 1 + 吗啡激发时均大于对 应的吗啡组。 研究结果表明：同时给予m k 一8 0 1 ( o 1 m g ，k 9 1 ) 会促进吗啡( 5 r a g k 百1 ) 诱导大鼠行 为敏感化的发展，而且会使m k 一8 0 1 成为大鼠行为敏感化表达所必需的条件性刺激。 m k - 8 0 1 的内部线索作用过强，从而削弱了环境的外部线索作用。由此可见，m k - 8 0 1 对 吗啡诱导行为敏感化的影响存在状态依赖( s t a t e - d e p e n d e n c y ) 现象，提示在n m d a 受体 与行为敏感化关系的研究中应考虑选择刺激特性更小的药物。 关键词吗啡，m k 一8 0 1 ，行为敏感化，状态依赖。 首都师范大学碗士毕业论文 m k - 8 0 1 与环境线索交互作用对吗啡行为敏感化的影响 i n t e r a c f i o n so fm k - 8 0 1a n de n v i r o n m e n t a lc u e so nt h eb e h a v i o r a l s e n s i t i z a t i o ni n d u c e db ym o r p h i n e a b s t r a c t m a n yl a b o r a t o r i e sh a v er e p o r t e d t h a tc o a d m i n i s t r a t i o no fn m e t h y l d a s p a r t a t e ( n m d a 、 r e c e p t o ra n t a g o n i s t sw i t ha d d i c t i v ed r u g sp r e v e n tt h ed e v e l o p m e n to fb e h a v i o r a ls e n s i t i z a t i o n a n dt h e r e f o r ec o n c l u d e dt h a tn m d ar e c e p t o rt r a n s m i s s i o ni s n e c e s s a r yf o r s e n s i t i z a t i o n a c c o r d i n gt oa na l t e r n a t i v e “s t a t e d e p e n d e n c y i n t e r p r e t a t i o n ，n m d ar e c e p t o ra n t a g o n i s t sd o n o tp r e v e n ts e n s i t i z a t i o n r a t h e r , t h e yb e c o m eac o n d i t i o n e ds t i m u l u sf o rt h es e n s i t i z e dr e s p o n s e w ea t t e m p t e dt o i n v e s t i g a t et h ei n t e r a c t i o n so fm k 一8 0 1a n de n v i r o n m e n t a l c r i e so nt h e b e h a v i o r a ls e n s i t i z a t i o ni n d u c e db ym o r p h i n e ，a n dd e t e r m i n ew h e t h e rt h er a t st h a tr e c e i v e m k - 8 0 1 + m o r p h i n ec o m b i n a t i o nw i l ld e v e l o p m e n ts t a t e d e p e n d e n c yt ot h ee f f e c to f m k - 8 0 1 i n t h i s e x p e r i m e n t ，4 2m a l ew i s t a rr a t sw e r er a n d o m l yd i v i d e di n t os i xg r o u p s d u r i n gt h e d e v e l o p m e n tp e r i o d ，e a c hr a tw a sa d m i n i s t e r e di n t r a p e r i t o n e a lo fm k - 8 0 1 ( o ，l m g k g ) o rs a l i n e f o l l o w e d3 0m i n u t e sl a t e rb ym o r p h i n e ( 5 m g k g ) o rs a l i n ef o r7d a y s ，a n dt h el o c o m o t o r a c t i v i t i e so ft h er a t si np a i r e dg r o u pw e r em e a s u r e dd a i l yi m m e d i a t e l ya f t e rt h es e c o n di n j e c t i o n b yu s i n gc o m p u t e r - i n t e r f a c e dm o n i t o r i n gs y s t e m d u r i n gt h ee x p r e s s i o np e r i o d ，a l lt h er a t sw e r e r e c e i v e d c h a l l e n g ei n j e c t i o nf o rt h r e et i m e sb ym o r p h i n e ( d a y l5 ) ，m k 一8 0 1 ( d a y l8 ) m a d m k - 8 0 1 + m o r p h i n e ( d a y 2 1 ) e a c h t h ed i s t a n c et r a v d e d ( c m ) d u r i n gt h ed e v e l o p m e n tp e r i o dw a s a n a l y z e db yt w o w a ya n o v aw i t ht r e a t m e n td a ya st h er e p e a t e dm e a s u r e t h ed a t af r o mt h e t h r e ec h a l l e n g et e s t sw e r es e p a r a t e l ya n a l y z e db yo n e - w a ya n o v a p o s th o ca n a l y s e s ( l s dt e s t ) w e r ep e r f o r m e df o ra s s e s s i n gs p e c i f i c g r o u pc o m p a r i s o n m k 一8 0 1d i d n o tb l o c kb u tr a t h e r e n h a n c e dt h ed a y - t o d a yi n c r e a s ei n m o r p h i n e - i n d u c e dl o c o m o t i o n w h e n ，f o l l o w i n gi n i t i a l s e n s i t i z a t i o n ，m o r p h i n ew a sg i v e ni nt h ea b s e n c e o fm k 一8 0 1 ，t h e r ew a sn oe x p r e s s i o no f s e n s i t i z a t i o no ft h er a t si nb o t hp a i r e da n du n p a i r e dg r o u pt h a tr e c e i v e dm k 一8 0 1p l u sm o r p h i n e b e f o r e ；t h es e n s i t i z e dr e s p o n s eo fa n i m a l sp r e v i o u s l yt r e a t e di nt h em k - 8 0 1d r u gs t a t ew a s e x p r e s s e do n l yw h e nt h ea n i m a lw a st e s t e di nt h em k - 8 0 1d r u gs t a t e t h e s ef i n d i n gs u g g e s t e d t h a tt h ed e v e l o p m e n to fb e h a v i o r a ls e n s i t i z a t i o nt om o r p h i n ei sn o tp r e v e n t e db ym k - 8 0 1 r a t h e r , t h ec o - a d m i n i s t r a t i o no f m k - 8 0 1h a sm a d et h es e n s i t i z a t i o no f m o r p h i n es t a t ed e p e n d e n t ； t h es e n s i t i z a t i o nc a r lb eb e t t e re x p r e s s e di nt h es a m es t a t eu n d e rw h i c hi td e v e l o p e dt h a nu n d e r l i 首都师范大学硕士毕业论文 m k 8 0 1 与环境线索交互作用对吗啡行为敏感化的影响 a n yo t h e rs t a t e t h ei n t e r o c e p t i v em k - 8 0 1c u e sh a sb e c o m eo n eo f c o n d i t i o n e ds t i m u l u s ，a n di t o v e r s h a d o wt h ee n v i r o n m e n t a lc u e sw h i c hs e r v ea sa n o t h e rc o r i d i t i o n c ds 廿m u l u sw e a k e l t h a n m k - 8 0 1 t h e s ef i n d i n g si l l u s t r a t et h es t a t e d e p e n d e n te f f e c t so f m k 一8 0 1m a yn o to n l yr e s t r i c t e d t oa t y p i c a ls t i m u l a n t ss u c ha sb r o m o e r i p t i n e ，a n dt h er o l eo fn m d a r e c e p t o ri nb e h a v i o r a l s e n s i t i z a t i o nc o u l db e n e f i tf r o mf u r t h e re x a m i n a t i o nw i ms o m eo t h e rn m d ar e c e p t o r a n t a g o n i s t sw h i c ha r el e s sd i s c r i m i n a t i v e k e yw o r d ：m o r p h i n e ，m k 一8 0 1 ，b e h a v i o r a ls e n s i t i z a t i o n ，s t a t e d e p e n d e n c y l l i 首都师范大学硕士毕业论文m k - 8 0 1 与环境线索交互作用对吗啡行为敏感化的影响 首都师范大学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取 得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰 写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。 本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 才斌 日期：加7 年i 月广日 f 首都师范大学位论文授权使用声明 本人完全了解首都师范大学有关保留、使用学位论文的规定，学校有权保留学位论文 并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版。有权将学位论文用于非赢利 目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查阅。有权将学位论文的内容编入有关数据 库进行检索。有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后适用本规 定。 学位论文作者签名 才武 日期：7 衅月r 日 首都师范大学硕士毕业论文 文献综述 1 1 行为敏感化概述 1 1 1 行为敏感化模型 第一章文献综述 药物成瘾是一种慢性、复发性脑疾病，有着极其复杂的机制。其核心特征是强迫性药 物使用：即成瘾者失去对药物寻觅和摄取的控制( n e s t l e r ，2 0 0 1 ) 。大多数依赖性药物如 吗啡、海洛因、苯丙胺、可卡因、尼古丁以及酒精等慢性给药后，均能诱导明显的药物敏 感化现象或称反向耐受( r c v i s a lt o l e r a n c e ) 。也就是说，反复给予相同剂量的药物后，不 但不降低药物的药理作用( 耐受) ，反而增加药物的作用。药物的这种敏感化作用涉及了 药物成瘾的发展和维持，以及戒断后的复吸和渴求状态，已经在行为药理学和神经药理学 领域受到广泛关注。 药物敏感化还可以表现为动物外在行为的改变，即行为敏感化( b e h a v i o r a l s e n s i t i z a t i o n ) 。关于人类行为敏感化的证据主要来自对可卡因和苯丙胺精神病患者的现象 学研究。大量临床研究表明，重复注射可卡因或苯丙胺会导致成瘾者拟精神病 ( p s y c h o t o m i m e t i c ) 症状的渐进性增强( a n g r i s t ，1 9 9 4 ) ，虽然这些症状在停止用药后会逐 渐减轻直至消失，但即使间隔若于年，仍可以用小剂量药物再次激发出来。行为敏感化范 式在药物依赖性研究领域的使用开始于上世纪7 0 年代( s e g a le ta l ，1 9 7 4 ) ，该范式是人类 滥用成瘾药物导致敏感化的动物模型。反复、间断给予依赖性药物后，动物对依赖性药物 的行为效应增加，其主要表现为在封闭环境中的活动量上升或反复的小幅度刻板运动( 咀 嚼、舔、摇头等) 。根据行为敏感化的建立过程，通常将其分为三个阶段( 梁建辉& 韩容， 2 0 0 4 ) ：即形成期( d e v e l o p m e n t ) ，转换期( t r a n s f e r ) 以及表达期( e x p r e s s i o n ) 。形成 期给小鼠或大鼠腹腔注射成瘾药物，每天1 次，连续5 7 d ；转换期也叫药物撤退期。停药 时间4 8 小时1 个月。停药期间，可以促使动物对药物的高活动性( h y p e r a c t i v i t y ) 转化为 行为敏感化；表达期进行激发( c h a l l e n g et e s t ) 测试。给予相应的药物或一定强度的应激刺 激激发动物敏感化的行为表现( 如自发性活动明显增加和刻板行为等) 重复给药既有可能导致动物对药物效应的行为敏感化，也有可能导致耐受。一般来讲， 连续给药产生行为耐受，而间断性给药则产生行为敏感化。给药间隔是行为敏感化形成的 首都师范大学硕士毕业论文文献综述 必要条件，不间断或间隔时间过短给药往往不能诱导敏感化形成。间断性给药有两种方法； 第一种方法是连续给药后，停药一段时问，用小剂量的药物激发，观察行为敏感化现象； 其二，直接间断性给药，在最后一次给药后观察行为敏感化现象。k u r i b a r a 等( 1 9 9 6 ) 研 究发现，采用1 0m g k 分1 剂量的吗啡，给药3 次，每次问隔至少2 4 h 以上，小鼠方能对吗啡产 生明显的敏感化现象，但有研究认为间隔3 4 d 效果最好。在敏感化形成与表达之问有一 个停药阶段，与给药间隔一样，停药时间也不是越短越好，停药时间太短，并不利于敏感 化行为的形成。通常认为，行为敏感化的短时程表达( s h o r t t e r m e x p r e s s i o n ) 需戒断2 3 d ， 而长时程表达( 1 0 n g t e r me x p r e s s i o n ) 则至少需要戒断一周时间( v a n d e r s c h u r e n & k a l i v a s ， 2 0 0 0 ) 。 行为敏感化现象比较复杂，影响因素较多。但总结大量研究结果可以发现，不同成瘾 药物的行为敏感化效应还是存在一些共同的特点( r o b i n s o n & b e r r i d g e ，2 0 0 1 ) ，例如：( 1 ) 行为敏感化具有剂量依赖性( d o s e - d e p e n d e n t ) ；( 2 ) 通常只有在间断性给药时才会导致行 为敏感化，长期戒断要比短期戒断后的敏感化现象更明显；( 3 ) 行为敏感化持续时间很长， 动物一旦形成敏感化，其对药物的高反应可持续数月甚至几年；( 4 ) 敏感化现象不但存在 于实验者给药的情况，自我给药动物也能形成行为敏感化；( 5 ) 行为敏感化易感性的个体 差异很大，给予相同剂量的药物处理，易感性高的动物能够快速形成强烈的行为敏感化， 易感性低的则不明显甚至没有行为敏感化；( 6 ) 行为敏感化并不是重复给予依赖性药物的 必然结果，对药效和给药环境之间的学习对行为敏感化的形成和表达有重要的调节作用， 这一特点将在下文做详细介绍。 1 1 2 行为敏感化与药物成瘴 药物成瘾一般被界定为强迫性药物寻求和药物摄入的行为模式，是一个由偶尔用药逐 渐过渡到强迫性用药的过程。成瘾过程伴随一系列脑机制和心理机制的改变，但对药物滥 用如何导致这些改变以及这些改变如何诱发成瘾却存在着不同的解释。早期对药物成瘾过 程的最直观解释是，首次用药是因为药物可导致侠感，而药物的重复摄入会使体内平衡发 生改变，神经适应性导致了对药物的耐受性和依赖性，以至于停止用药就会出现不愉快的 戒断症状( w i t h d r a w a ls y m p t o m s ) 。根据这一观点，个体之所以强迫性用药是为了避免不 愉快的戒断症状。虽然基于快乐主义假设的成瘾观点有许多不同的表达形式，但都有一个 共同的命题，郎最初使用成瘾药物只是简单地为了追求欣快感的增高，而成瘾以后则是为 2 首都师范大学硕士毕业论文 文献综述 了避免戒断症状的出现。其中最具代表性的理论是k o o b 等人( 1 9 8 9 ) 提出的拮抗过程模 型( t h eo p p o n e n tp r o c e s sm o d e l ) 。 但是，随着研究的进一步深入，在动物身上观察到的一些实验结果却无法通过上述理 论做出合理解释。例如，s t e w a r d 等人( 1 9 9 2 ) 观察药物本身和药物拮抗剂诱发复吸过程 时发现，药物能诱发复吸，但是药物拮抗剂纳曲酮( 诱发厌恶状态) 却不能诱发复吸，说 明奖赏( 药物本身) 而非厌恶( 药物拮抗剂) 是诱发复吸和药物成瘾的关键因素。事实上， 药物成瘾是一个长时间的过程，厌恶效应在停药后大约l 2 d 内达至高峰，而药物复吸的 危险性却在停药后数周、甚至数月内仍持续增加。由此可见，反向过程理论在解释药物成 瘾机制方面存在某些缺陷。 r o b i s o n 等人( 1 9 9 3 ) 在既往研究的基础上提出了动机敏感化( i n c e n t i v e - s e n s i t i z a t i o n ) 理论，该理论整合了有关动物成瘾研究的最新成果。其主要观点有： 1 、成瘾性药物均能使神经系统发生可塑性改变。 2 、发生可塑性改变的系统包括动机和奖赏神经通路。 3 、成瘾关键的神经改变是大脑奖赏系统对药物和药物相关刺激超敏( h y p e r s e n s i t i v e ) 。 4 、敏感化的大脑系统不再介导药物的欣快效应或嗜药( d r u g “l i k i n g ”) ，而是介导被 称之为“动机凸现( i n c e n t i v es a l i e n c e ) ”或想药( d r u g “w a n t i n g ”) 的一种亚奖赏成分。对 这种奖赏成分的心理加工是导致药物渴求和用药行为的关键因素。 动机敏感化理论的提出，为药物成瘾提供了新的解释。该理论整合了成瘾过程中的 情绪、动机、诱因，学习等多种范畴的近期研究成果，它强调敏感化与药物奖赏效应之间 的关系，并指出介导药物行为敏感化效应与调节药物奖赏效应的神经基质几乎完全重合。 支持这一观点的研究证据主要来自两个方面( r o b i s o n & b e r r i d g e ，2 0 0 1 ) ：第一，不仅是 药物的精神运动( p s y c h o m o t o r ) 效应会敏感化，药物的奖赏效应也会敏感化。很多报道 指出，先前给予成瘾性药物会强化动物随后的自我给药行为( s e l f - a d m i n i s t r a t i o n ，s a ) 和 条件性位置偏爱行为( c o n d i t i o n e dp l a c ep r e f e r e n c e ，c p p ) 的获得。采用累进比率( p r o g r e s s i v e r a t i o ，p r ) 自我给药范式的实验发现( l o r r a i ne ta l ，2 0 0 0 ) ，先前对苯丙胺的敏感化会增 加动物自我给药的断点( b r e a kp o i n t ) 。对可卡因的敏感化能够强化伏隔核内给予苯丙胺 导致的条件性奖赏行为( t a y l o r h o r g e r ，1 9 9 9 ) 。d e r o c h e ( 1 9 9 9 ) 等人研究还发现，可 卡因s a 后会增加动物在跑道模型( r u n w a ya p p a r a t u s ) 中的觅药动机。第二个证据主要来 自对行为敏感化神经生理机制的研究。很多实验表明，中脑边缘皮层多巴胺系统( 伏隔核 相关回路) 的神经适应性改变与药物的行为敏感化效应密切相关。重要的是，现己确认这 3 首都师范大学硬士毕业论文文献综述 些回路在调节药物及其它动机的奖赏效应中也起到了关键作用。因此，该回路中出现与敏 感化相关的神经可塑性改变就证明对调节药物奖赏效应有重要作用的神经系统发生了“神 经性敏感化”( n e u r a ls e n s i t i z a t i o n ) ，相关研究将在下文做详细介绍。 1 1 3 行为敏感化的神经解剖学基础 前文提到，中脑边缘多巴胺系统( m e s o l i m b i cd o p a m i n es y s t e m ，m l d s ) 是公认的与 行为敏感化有关的重要脑区。该系统胞体位于腹侧被盖区( v e n t r a lt e g m e n t a la l l ，v t a ) ， 属于a l o 群胞体，神经纤维上行路经内侧前脑束，投射至伏隔核( n u c l e u s 蝴b e n s ，n a c ) 、 终纹床核、隔核、嗅结节、杏仁核和前额叶皮层( p r e f r o n t a lc e r t e x ，p f c ) 等区域。v t a 的主要传入神经纤维来自前额皮层、杏仁核和海马谷氨酸能神经元投射，同时还接受来自 中脑被盖外侧核胆碱能神经元投射。 研究表明，v r a 对行为敏感化的形成起关键作用。外周重复给予成瘾药物会导致v t a 内多巴胺和谷氨酸释放水平升高，v t a 内注射苯丙胺、可卡因或吗啡均能诱导出动物的行 为敏感化反应( v a n d e r s c h u r e n & k a l i v a s ，2 0 0 0 ) 。重复电刺激v t a 区可诱导动物对苯丙胺 的敏感化反应( b e n s h a h a r & e t t e n b e r g ，1 9 9 4 ) 。v r a 内给予纳曲酮，可抑制全身给予吗 啡诱导的行为敏感化( k a l i v a s d u f r y ，1 9 8 7 ) 。但是电损毁v t a 并不能抑制全身给予吗 啡所形成的吗啡敏感化( b u n n e ye ta l ，1 9 8 4 ) ，阻断v t a 内的d 1 受体可以抑制v 1 r a 核团给 药诱导的吗啡敏感化，却不能抑制全身给药诱导的吗啡敏感化( v e z i n a & s t e w a r t ，1 9 8 9 ) 。 表明吗啡敏感化形成主要与v t a 有关，但当采用外周给药方式时，v ，r a 以外的脑区可能也 参与介导了吗啡敏感化的形成。 n a c 是与行为敏感化表达关系最为密切的脑区( p i e r c ee ta l ，1 9 9 5 ，1 9 9 6 ) 。重复给予 成瘾药物会导致n a e 区胞外多巴胺水平的持续升高，n a c 内注射可卡因或苯丙胺会诱导先 前外周重复给药动物的行为敏感化表达。许多研究发现( r o b i n s o n & b e r d d g e ，2 0 0 1 ) ， 敏感化动物n a c 区域的突触前和突触后的神经可塑性都发生了适应性改变。其中突触前改 变的证据来自对n a e 的离体和在体研究，发现成瘾药物能够增) j 日n a c 区域的多巴胺释放。 突触后改变的例子则包括n a c 内多巴胺d i 样受体敏感化的升高和谷氨酸敏感化的降低。短 期戒断后，吗啡敏感化动物再次接触到吗啡时，n a c 内的多巴胺水平即可显著增加。吗啡 敏感化的长期表达与n a c 内多巴胺能神经元末梢突触前膜超敏有关( n e s t b y e t a l ，1 9 9 7 ) 。 d 2 自身受体的低敏性有助于吗啡敏感化的长期表达。 4 首都师范大学硕士毕业论文 文献综述 除v r a 和n a e # b ，近年的研究还开始关注参与执行功能的前额叶皮层( p f c ) 。由p f c 和杏仁核发出的离皮质谷氨酸投射( c o r t i e o f u g a lg l u t a m a t ep r o j e c t i o n s ) 支配着一系列皮层 下结构，其中包括v r a 和n a c 。背侧m p f c 的谷氨酸传出神经元末梢与v r a 区d a 神经元投 射末梢支配n a c 同一突触后神经元，且突触位置紧邻，提示m p f c - n a c 的谷氨酸能纤维对 n a c 区d a 神经末梢的调控作用( t z s c h e n t k c ，2 0 0 1 ) 。谷氨酸传递参与药物滥用可能就是 通过对中脑皮质和中脑杏仁核( m c s o a m y g d a l o i d ) 的多巴胺投射产生作用。研究发现，损 毁大鼠内侧前额皮层( m e d i a lp r e f r o n t a lc o r t e x ，m p f c ) 与中脑多巴胺系统间的谷氨酸传导 通路可以阻断可卡因的敏感化效应( l ie ta l ，2 0 0 1 ) 。重复电刺激i a p f c 则会导致动物对可 卡因的敏感化反应( n e s t b y e ta l ，1 9 9 7 ) 。t z s c h c n t k c 等人( 2 0 0 1 ) 的研究还发现，损毁p f c 会阻断吗啡敏感化的诱导，但同时也会影响到动物对急性吗啡注射的运动激活反应。除 m p f c 和杏仁核外，其它的有谷氨酸能纤维投射至n a c 或v 限的脑结构还有海马、丘脑室 旁核等，它们可能也参与调节环境信号和药物自身强化作用引起的敏感化( k r c t s c h m e r ， 1 9 9 9 ) 。图1 显示了p f c 、v t a 、n a c 和杏仁核内多巴胺能和谷氨酸能的交互作用，大量研 究结果表明，这一回路与行为敏感化的发展和表达密切相关( v a n d e r s c h u r c n & k a l i v a s ， 2 0 0 0 ) 。 图1 1 多巴胺能、谷氨酸能和g a b a 能通路参与行为敏感化诱导和表达的通路b l a ( b a s o l a t c r a l a m y g d a l e ) ：基底外侧杏仁核：n a c ( c o r eo f t h en u c l e u sa c c u m b e m ) ：伏隔核核部；n a s ( s l ”l io f t h o n u c l e u sa c c t m b c n s ) ：伏隔核壳部：p f c d ( d o r s a lp r e f r o n t a lc o r t e x ) ：背侧前额叶皮层；p f c v ( v e n t r a l p r e f r o n t a lc o r t e x ) ：腹侧前额叶皮层；v i a ( v e n t r a lt e g m e n t a la r e a ) 腹侧被盖区 5 首都师范大学硕士毕业论文文献综述 1 2 环境因素对行为敏感化的调控 在行为学术语中，行为敏感化被认为是不断增加的对药物的非条件性反应。从这个意 义上讲，给药环境似乎对行为敏感化的诱导和表达没有影响。但大量的实验证据表明，特 定情况下，行为敏感化会受到给药相关环境的影响。这种影响主要表现在两个方面 ( r o b i n s o n & b e r r i d g e ，2 0 0 1 ) ：一是环境新颖程度对药物急性效应及行为敏感化的形成 的调节。另一个是匹配与非匹配环境对行为敏感化的调控作用。 1 2 1 新颖环境对行为敏感化的调控作用 新颖环境能够促进行为敏感化的形成和表达( 李勇辉等，2 0 0 5 ) 。在新颖环境中反复 腹腔注射苯丙胺、可卡因和吗啡，产生的行为敏感化显著大于熟悉环境相同剂量药物产生 的行为敏感化。当以遥控静脉注射替代腹腔注射，消除预测给药的环境线索( 实验者的出 现、捉拿动物、针刺入皮肤) 后，新颖环境仍然产生显著的行为敏感化，而熟悉环境中相 同的处理不产生行为敏感化。但进一步研究表明：熟悉环境并不能完全排除行为敏感化， 它只是使敏感化诱导的量效曲线右移。当给予足够剂量的可卡因或苯丙胺时，两种环境中 都能诱导出行为敏感化。 虽然有研究结果表明新颖环境能够促进行为敏感化，但其机制尚不明了。行为敏感化 效应的增加可能来源于新颖环境相关线索产生的条件反应( 随给药次数增加而逐渐增大) 。 有研究表明相同的腹腔给药程序新颖环境中的条件反应大于熟悉环境的条件反应，与此相 应的是新颖环境的行为敏感化大于熟悉环境的行为敏感化( b a d i a n ie ta l ，1 9 9 5 ；1 9 9 7 ) ； 消除腹腔给药时预测药物注射的线索后，熟悉环境不再产生条件反应，同时也不能形成行 为敏感化；而新颖环境仍然产生条件反应，形成显著的行为敏感化( c r o m b a g e ta l ，1 9 9 6 ； 2 0 0 1 ) 。表面看来，该结果似乎支持新颖环境中行为敏感化效应的增加来源于逐渐增加的 条件反应。但仔细分析条件反应和行为敏感化效应的特点便可发现两者是分离的：首先， 两者到达峰值的时间不一致，另外，通过适当的行为程序也可证明环境线索产生的条件反 应与行为敏感化是分离的：熟悉环境中注射成瘾药物的同时给予新的单一或复合刺激( 声、 光、气味等) ，使这些线索与药物建立连接产生与新颖环境类似的条件反应，即两种环境 都能产生明显的条件反应，但在熟悉环境加新线索的情境中行为敏感化效应显著低于新颖 环境中的行为敏感化效应；反过来，新颖环境中适应1 h 或6 - 8 h 后再注射药物，环境线索不 6 首都师范大学硕士毕业论文 文献综述 能诱发条件反应，即两种环境都不产生条件反应，但新颖环境加适应程序仍能形成显著的 行为敏感化，而熟悉环境不能形成行为敏感化( c r o m b a ge ta l ，2 0 0 1 ) 。以上事实进一步 证明新颖环境线索通过经典条件反射方式产生的条件反应不足以解释新颖环境行为敏感 化效应的增加，条件反应不是新颖环境中行为敏感化效应增加的必要条件。 1 2 2 药物匹配环境对行为敏感化的调控 所谓匹配与非匹配，是指行为敏感化发展阶段与表达阶段的给药环境是否一致。匹配 组发展和激发都在同一个环境( 测试箱) ，而非匹配组则在不同的环境中进行。有观点认 为，行为敏感化只是重复给药导致的神经可塑性的外部表现( b r o w m a ne ta l ，1 9 9 8 ) 。这 种表现是个体对药物非条件性反应( u n c o n d i t i o n e dr e s p o n s e ，u r ) 的渐进性增加。按照这 种非关联性( n o n - a s s o d a f i v e ) 观点，条件性刺激( 如与给药相关的环境线索) 不会影响行 为敏感化的诱导和表达。但是，许多实验证据表明，某些情况下，环境因素对行为敏感化 具有重要的调控作用( r o b e r t & j u a m i n ，1 9 9 8 ) 。例如，当在没有进行过药物注射的环境 中进行点燃测试时，动物的敏感化表现会显著降低甚至缺失。关联性( a s s o c i a t i v e ) 观点把 这种现象称为情境特异性( c o n t e x t - s p e c i f i c ) 行为敏感化。该观点认为，当药物给予( 非条 件性刺激，u s ) 重复与一个显著的环境线索( c s ) 相匹配后，环境线索就将具有诱发条 件性反应的能力，这种反应就包括药物引发的精神活动效应。因此，行为敏感化是逐渐增 加的c r 反应与不发生变化的u r 反应的叠加。 但是，也有研究证据对上述观点提出了质疑：首先，采用盐水在先前给药环境中诱导 出的精神活动的c r 较小，且持续时间短，这种反应不足以填补实际的敏感化表现和药物诱 发的u r 反应之间的差异( a n a g n o s t a r a s & r o b i n s o n ，1 9 9 6 ) 。第二，采用c r 消除程序( 在 给药环境中反复注射盐水) 只能小幅度的减少药物点燃诱发的动物行为敏感化反应( b a t t i s t i e ta l ，2 0 0 0 ) 。第三，延长给药和将动物置于环境线索的时间间隔会降低动物的c r 反应， 但不会影响到敏感化发展( c r o m b a ge ta l ，2 0 0 1 ) 。第四，当没有固定的环境线索与给药 相匹配时，动物仍能形成行为敏感化( b a t t i s t ie ta l ，2 0 0 0 ) 因此，条件性线索可能在某 些情况下对行为敏感化有调节作用，但是它不是这种现象的决定性因素。 还有一种观点整合了行为敏感化中的关联性和非关联性因素。这种观点( a n a g n o s t a r a s & r o b i n s o n ，1 9 9 6 ) 认为：重复给药会导致非关联性神经敏感化，可以导致动物对药物的 u r 。同时，条件性刺激对神经敏感化外部表现则具有重要的调节作用。这种调节作用主要 7 首都师范大学硕士毕业论文文献综述 通过两种方式：环境线索可能是调节敏感化表达的诱因性事件( o c c a s i o n s e t t e r ) ；环 境线索可能是一种兴奋性条件刺激( e ) 【c i t a t o r yc s ) ，能够产生温和的c r 反应，从而增加 匹配环境中动物对药物的反应。 动机一敏感化理论则认为，虽然条件性刺激对行为敏感化的表达有重要的调节作用， 但研究证明，非匹配组动物尽管没有行为上的表现，依然存在对药物的神经敏感化 ( r o b i n s o n & b e r r i d g e ，2 0 0 1 ) 。相关证据主要来自两个方面：一是动物在其给药环境中 能够形成敏感化，只是在另一个不同的环境中无法表达出来。二是来自神经生理方面的证 据，对离体纹状体切片和麻醉动物的研究发现，在排除了条件性刺激的干扰后，相关脑区 仍能观察到对药物的神经敏感化反应。由此可见，重复给予成瘾药物所导致的神经敏感化 是非关联性的( n o n a s s o c a i t i v e ) ，而这些神经敏感化的结果能否在特定的地点或时间表 达出来则很大程度上受与先前给药环境相关的条件性刺激的调节。 综合这些观点来看，至少有三种记忆加工参与了行为敏感化的调控( a n a g n o s t a r a se t a l ，2 0 0 2 ) ：成瘾药物作用于调节精神激活效应和动机凸现的神经系统而诱发的神经可 塑性变化，这种神经敏感化在行为上表现为对药物效应的菲条件性反应的增加，属于非关 联性学习形式；在预期得不到药物的环境里，抑制性联合加工会完全阻断行为敏感化的 表达；一种兴奋性联结巴甫洛夫机制导致了对药物相关刺激的c r 反应从而扩大了对药 物的反应。 1 3n m d a 受体与行为敏感化关系的研究进展 1 3 1n m d a 受体的生理特性 n - 甲基d 天冬氨酸( n m d a ) 受体是广泛分布于中枢神经系统的离子型谷氨酸受体 ( i g l u r s ) 。n m d a 离子通道受体复合物( n m d ai o n - c h a n n e lr e c e p t o rc o m p l e x ，n m d a - r c ) 和相应的调节位点如图1 2 所示。现已证实n m d a r c 上至少有6 个药理学上分别独立的 作用位点( b i n d i n gs i t e ) ，其中位于受体表面的有n m d a 和谷氨酸( g l u ) 递质作用位点、 甘氨酸( g l y ) 作用位点和z n 2 + 作用位点；位于离子通道内部有苯环哌啶( p h e n c y c l i d i n e ， p c p ) 作用位点、m 矿作用位点和多胺作用位点。目前已从鼠脑克隆鉴定了5 种n m d a 受体亚基：n r l 、n r 2 a 、n r 2 b 、n r 2 c 和n r 2 d 。n m d a 受体拮抗剂共分为四种类型： ( 1 ) 非竞争性n m d a 受体拮抗剂( 如m k - 8 0 1 、p c p 、氯胺酮、右吗喃等) ；( 2 ) 竞 8 首都师范大学硕士毕业论文 文献综述 争性n m d a 受体拮抗剂( 如c g s l 9 7 5 5 、c p p 、a p s ) ；( 3 ) 甘氨酸作用位点拮抗剂； ( 4 ) 多胺作用位点拮抗剂。n m d a 受体的生理特性使这种受体具备重要的整合能力，在 许多复杂的生理反应( 如调节神经系统发育、参与学习记忆的机理、触发脊髓的节律运动 等) 中起关键作用( 胡国渊，p 5 2 7 5 3 2 ) 。这些生理特性包括：与n m d a 受体耦联 的离子通道被m f + 以电压依赖的方式阻断，因此n m d a 受体通道的门控表现出其他配 体门控性离子通道不具备的特点受配体和膜电位的双重调节；n m d a 受体呈簇状 开放，开放时程达7 0 9 0 m