管理透析患者血管钙化从磷开始.ppt

管理透析患者血管钙化，从“磷”开始,目录,血管钙化增加透析患者心血管死亡风险,01,管理血管钙化，应关注血磷水平,02,血磷管理有效降磷同时延缓钙化，降低死亡风险,03,心血管疾病是慢性肾脏病透析患者的主要死亡原因,心血管疾病（CVD）是慢性肾脏病（CKD）透析患者最常见的并发症，具有发病早、发病率高、死亡率高的特点，其发生率比普通人群高20倍1,贾凤玉,等.中国血液净化2011,10(10):570-575生杰.中国血液净化.2012,11(1):49-50,心血管事件,心血管死亡率占CKD死因的40-50%1终末期肾病（ESRD）患者中，心血管死亡在占总死亡原因的50%以上2,血管钙化是心血管疾病死亡的独立危险因素,1.Rosa-DiezG,etal.Medicina(BAires)2017,77(3):207-2132.蒲江,等.中国动脉硬化杂志2017,25(3):321-324,心血管钙化从多种途径导致心血管疾病,中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导.2013,内膜钙化,主要发生在大中动脉，常合并动脉粥样硬化，引起血管狭窄、血流减少，导致心绞痛、心肌梗塞和卒中发生,动脉中膜钙化,心脏瓣膜钙化,通常发生在远端动脉，使血管顺应性降低，脉压差增大，导致左心室肥厚、心功能不全、心衰,加重心衰,透析患者中，冠状动脉钙化程度越重，心血管死亡风险越高,NoceA,etal.Aging(AlbanyNY)2015,7(4):269-279,一项观察性、前瞻性队列研究，纳入205例维持性血液透析患者，接受单心室多层螺旋计算机断层扫描（CT）。通过Agatston评分（AS）评估患者动脉血管钙化程度，并根据评分分成四组：第一组AS=0、第二组AS1-400、第三组AS401-1000和第四组AS1000，主要终点为主要心血管事件死亡，用KaplanMeier法分别计算四组患者生存率随访超过7年发现，第一组和第二组生存率均超过90%，而第三组生存率下降至50%左右，第四组仅400的透析患者心血管死亡率显著高于AS400的患者（P0.0001）,冠状动脉血管钙化程度不同的透析患者心血管事件生存率,心脏瓣膜钙化同样增加透析患者心血管死亡风险,ChenXN,etal.ChinMedJ(Engl)2015,128(20):2764-2771,一项队列研究共纳入110例维持性血液透析患者，随访42个月，收集临床资料、透析前血液检查、超声心动图和侧位腰椎X线平片造影结果，并使用C-末端测定法测量血浆FGF23水平。旨在评估维持性血液透析患者主动脉钙（AAC）、心脏瓣膜钙化（CVC）与心血管死亡的相关性KaplanMeier分析显示，出现AAC的患者较未出现AAC的患者全因死亡数显著增加（P=0.002），同样，CVC患者死亡数也显著增加（P=0.002）；多因素分析表明，CVC会显著增加透析患者心血管死亡风险（HR=3.800，P=0.029），AAC会显著增加全因死亡风险（HR：3.149，P=0.025）,注：HR，风险比,心血管死亡的多变量COX回归分析,KDIGO指南建议：将出现心血管钙化的CKD患者心血管疾病风险等级列为最高,KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)CKD-MBDWorkGroup.KidneyIntSuppl.2009(113):S1-130.,CKDG3a-G5D期患者伴血管或瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为最高级别,慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKD-BMD）诊断、评估、预防和治疗临床实践指南更新版,改善全球肾脏病预后组织（KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes，KDIGO），2009,CDCS研究：中国透析患者钙化患病率达77.4%,LiuZH,etal.Presentedatthe53rdERA-EDTAcongress-ViennaMay2124,2016,钙化患病率（%）,中国透析患者钙化患病率,CDCS研究是一项多中心、非干预、为期24个月的前瞻性研究，共纳入1497例ESRD并接受透析患者，对其中1493例患者进行了分析，在基线时分别通过CT、X线平片以及超声心动图评估冠脉钙化、腹主动脉钙化以及心脏瓣膜钙化的情况，主要研究目的是调查中国透析患者血管钙化的患病率分析发现，1493例中国透析患者钙化患病率高达77.4%，血液透析(HD)患者总钙化（冠脉钙化、腹主动脉钙化以及心脏瓣膜钙化）患病率显著高于腹膜透析(PD)患者（80.8%vs65.1%；P0.001）,*P0.001，血液透析患者vs.腹膜透析患者,*,中国透析患者血管钙化高发，严重影响预后，应重视对血管钙化的防治,目录,血管钙化增加透析患者心血管死亡风险,01,管理血管钙化，应关注血磷水平,02,血磷管理有效降磷同时延缓钙化，降低死亡风险,03,中国CSN诊治指导：防止血管钙化应从其发生发展的危险因素入手,中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导.2013,防止血管钙化应从控制或纠正血管钙化发生以及发展的危险因素入手。除了控制高血压、糖尿病、高脂血症、贫血、营养不良、肥胖、吸烟等，尤其应从慢性肾脏病相关的危险因素入手钙磷代谢紊乱是参与血管钙化非常重要的因素,中华医学会肾脏病学分会，2013慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导,CKD患者血磷每升高1mg/dL，心血管钙化患病率升高最高可达61%,AdeneyKL,etal.JAmSocNephrol2009,20(2):381-387,研究纳入动脉粥样硬化多种族研究中的439例存在中度CKD但无临床心血管疾病的患者，检测患者血磷水平和血管钙化情况，评估血磷水平与血管或瓣膜钙化的相关性研究发现，血磷水平每升高1mg/dL，CKD患者冠状动脉、胸降主动脉和二尖瓣钙化患病率显著增加，其中二尖瓣钙化患病率增加最多，可达61%,血磷水平每升高1mg/dL，CKD患者血管钙化患病率变化情况,注：校正年龄、种族、性别和肾脏功能,磷是CKD透析患者主要心血管事件的重要危险因素,SchneiderA,etal.AmJNephrol2013,37(2):144-151,一项AURORA试验的事后分析，纳入280个中心的2,776例血液透析患者，平均随访3.2年，研究目的是探究该人群中，传统及尿毒症特异性心血管危险因素的特点，主要通过单变量Cox回归分析确定CVD终点的危险因素，多元回归分析确定独立危险因素，并通过随机生存森林（RSF）模型分析各因素在主要CV事件中的重要程度对主要心血管事件（心肌梗死、卒中及心血管死亡）进行多因素分析发现，其独立危险因素为：年龄、血磷水平、白蛋白水平、透析龄、糖尿病等，而传统因素包括吸烟、血脂异常等则无显著影响。并且在RSF模型中，年龄、糖尿病、超敏反应蛋白、血磷、白蛋白是主要心血管事件最有力的5个危险因素,RSF模型中各因素在CV事件中的重要程度,CKD患者血磷每升高1mg/dL，心血管死亡风险增加50%，全因死亡风险增加26%,EddingtonH,etal.ClinJAmSocNephrol2010,5(12):2251-2257,血磷每升高1mg/dL，心血管死亡和全因死亡风险变化情况,纳入慢性肾脏功能不全标准实施研究（CRISIS研究）中的1,203例CKD患者，根据血磷水平四分位（12个月血磷平均值，mmol）分析患者生存率，通过多变量分析评估血磷水平每升高1mg/dL，心血管死亡和全因死亡风险变化情况，旨在探究血磷水平与死亡的相关性研究发现，在CKD3-5期患者中，最高四分位组较最低四分位组的全因死亡率显著升高（P=0.01），且磷水平四分位血磷每升高1mg/dL，心血管疾病死亡风险增加50%（P=0.002），全因死亡风险增加26%（P=0.01）,高血磷对血管钙化和心血管疾病进展有显著影响，临床上应重视血磷的管理,目录,血管钙化增加透析患者心血管死亡风险,01,管理血管钙化，应关注血磷水平,02,血磷管理有效降磷同时延缓钙化，降低死亡风险,03,国内外指南推荐的血磷控制目标,中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导.2013NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis2003,42(4Suppl3):S1-201KDIGO.KidneyInternationalSupplements2017,7:1-59,中国透析患者血磷达标率仅为38.5%,KongX,etal.BMCNephrol.2012Sep21;13:116,一项横断面研究调查中国透析患者的矿物质及骨代谢异常（MBD）治疗现状，纳入1,711例血液透析患者与363例腹膜透析患者，分析了血磷、血钙等与MBD相关的参数，并将其与DOPPS3及DOPPS4的结果进行对比研究发现，所有透析患者中，血磷、血钙、iPTH的达标率（根据K/DOQI指南的推荐范围）分别为38.5%、39.6%及26.6%；其中血液透析患者的血磷、血钙的达标率显著高于腹膜透析患者（P0.05）；血液透析患者的血磷达标率仅为37.6%，低于DOPPS3和DOPPS4调查中的患者比例,患者比例（%）,*,注：*P0.01，血液透析患者vs.DOPPS3和DOPPS4,透析患者中，血磷达标的比例,国内外指南推荐的降磷途径,1.中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导.20132.KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)CKD-MBDWorkGroup.KidneyIntSuppl.2009(113):S1-130.,限制磷的摄入,充分透析,使用磷结合剂,慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导,KDIGO临床实践指南,通过降低蛋白摄入限磷可能增加死亡风险,ShinabergerCS,etal.AmJKidneyDis.2006,48(1):37-49,蛋白质含量高的食物是饮食中磷的主要来源，因此限制饮食中磷的摄入通常与降低蛋白的摄入有关一项队列研究共纳入53,933例维持性血液透析患者，随访2年，利用nPNA来计算膳食蛋白质摄入量，以探索维持性血液透析患者饮食蛋白摄入与生存率的独立相关性结果发现，nPNA在1.0-1.4g/kg/天范围内，患者生存率最高，当nPNA低于0.8g/kg/天或高于1.4g/kg/天时，患者全因死亡风险显著增加，校正MICS后，nPNA在0.8-1.2g/kg/天范围内的患者，前6个月内蛋白质摄入量的减少与随后18个月内死亡风险增加相关,注：MICS，营养不良-炎症综合征；nPNA，标准蛋白氮呈现率，nPCR，标准蛋白质分解代谢率,nPNA与全因死亡的相关性,限制蛋白摄入可能抵消降磷带来的获益,ShinabergerCS,etal.AmJClinNutr2008,88(6):1511-1518,一项为期3年(2001.7-2004.6)的队列研究，共纳入30,075例维持性血液透析患者，评估最初6个月nPNA和血磷水平的变化及随后的死亡率，利用COX回归模型分析其相关性结果发现，与蛋白质摄入量和血磷水平均升高的患者相比，蛋白质摄入量和血磷水平均下降（RR：1.06，95%CI：1.01-1.12，P0.02）或血磷水平升高、蛋白质摄入量下降（RR：1.11，95%CI：1.05-1.17，P0.001）的患者死亡风险显著增加，而血磷水平下降但蛋白质摄入量增加的患者生存率更高（RR：0.90，95%CI：0.86-0.95，P0.001）,nPNA：标准化蛋白氮呈现率，是蛋白质摄入量的替代指标,蛋白摄入受限，即使血磷水平降低，患者死亡率仍然较高,常规透析后，血磷短时间内回升,MinutoloR,etal.JAmSocNephrol2002,13(4):1046-1054,常规透析*后血磷水平变化情况,一项随机、单盲、交叉研究中纳入12例透析患者，于一周最后一次透析治疗时分组进行血液透析滤过或血液透析治疗，之后2周所有患者接受血液透析治疗。旨在探究透析后血磷反跳的机制以及这种反跳在长期透析治疗期间对钙磷乘积和PTH水平的影响结果发现，无论是标准血液透析还是血液透析滤过，患者的血磷水平在透析结束后均出现显著反跳现象，其中血液透析滤过治疗结束30min后及标准血液透析治疗90min后，血磷水平开始显著高于透析结束时；血液透析滤过后血磷水平反跳现象更严重导致结束后钙磷乘积显著升高；标准血液透析或血液透析滤过治疗中PTH水平均下降，但是治疗结束后PTH水平均恢复到治疗前水平,*P0.05，vs.0min；#P0.05，vs.血液透析,*常规透析包括血液透析和血液透析滤过,通过低蛋白饮食限磷可能增加死亡风险，而常规透析无法充分降磷，因此需考虑使用磷结合剂来有效降磷，降低死亡风险,NICE指南显示：各类磷结合剂长期降磷效果相当,NICEclinicalguideline157.Hyperphosphataemiainchronickidneydisease.2013,网络荟萃分析：各类磷结合剂与碳酸钙相比的降磷效果,90天时,180天时,NICE指南编写组进行了一项网络荟萃分析，对比用于治疗CKD5期透析患者高磷血症的磷结合剂的有效性，研究人员将对比不同磷结合剂或磷结合剂与安慰剂疗效的RCT纳入该项荟萃分析中，共纳入1991年至2011年间的46项研究，研究者以3个月（90天）、6个月（180天）和12个月（360天）为时间截点进行了一系列网络荟萃分析研究发现：90天时，碳酸司维拉姆有99.1%的可能（中位排名1,95%CI1,1）是90天时控制透析CKD5期患者血磷最佳的手段，相比碳酸钙进一步降低血磷水平0.648mmol/L；180天和360天时，各磷结合剂与碳酸钙相比降磷效果无显著差异,360天时,MD:均数差,新透析患者使用磷结合剂治疗，全因死亡风险有效降低25%,IsakovaT,etal.JAmSocNephrol2009,20(2):388-396,一项前瞻性研究纳入10,044例新血液透析患者，利用Cox比例风险模型分析评估使用磷结合剂对1年全因死亡率的影响。通过倾向性校正，将患者分为透析后90天内服用磷结合剂组（n=3,555）和未服用磷结合剂组（n=5,055），研究主要终点为血液透析一年后的患者全因死亡率结果发现：磷结合剂治疗患者一年后死亡率显著低于未接受磷结合剂治疗的患者（136vs.235/1000患者-年）；首次血液透析后90天内接受磷结合剂治疗的患者死亡风险显著下降25%（HR=0.75，P0.0001）；且除了血磷9.5mg/dL的透析患者仍使用含钙磷结合剂,国内外指南均建议：CKDG3a-G5D期患者限制含钙磷结合剂的使用,中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导.2013KDIGO.KidneyInternationalSupplements2017,7:1-59,CKD3-5D期患者合并高磷血症，若高钙血症持续存在或反复发生，不推荐使用含钙磷结合剂；若合并动脉钙化和/或无动力性骨病和/或血清iPTH水平持续过低，建议限制含钙磷结合剂的使用,中华医学会肾脏病学分会，2013慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导,KDIGO，2017慢性肾脏病矿物质和骨代谢紊乱的诊断，评估，预防和治疗,对于接受降磷治疗的CKDG3a-G5D期成人患者，建议限制含钙磷结合剂的使用,非钙磷结合剂碳酸司维拉姆，可带来多重获益,ChenN,etal.NephrolDialTransplant2014,29(1):152-160BlockGA,etal.KidneyInt.2005,68(4):1815-1824DiIorioB,etal.AmJKidneyDis2013,62(4):771-778,司维拉姆在透析患者中可有效降磷,ChenN,etal.NephrolDialTransplant2014,29(1):152-160,筛选,基线,15天,29天,43天,57天,血磷（mmol/L）,一一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量调整研究，纳入来自中国18个中心的205例血透患者，随访8周，旨在观察碳酸司维拉姆对血透患者的疗效和安全性，随机给予患者碳酸司维拉姆（起始剂量为2.4g/天，n=135）或安慰剂（n=70）。研究主要终点为自基线起至治疗8周血磷水平的变化，次要终点为自基线起至治疗8周血脂（总胆固醇和LDL-c）水平的变化研究发现，8周内，使用碳酸司维拉姆治疗的患者血磷水平下降0.690.64mmol/L，而接受安慰剂治疗的患者血磷水平仅下降0.060.57mmol/L（P0.0001）,洗脱期,剂量调整期,安慰剂（n=70）碳酸司维拉姆（n=134）,2.52,2.57,2.46,1.88,碳酸司维拉姆组vs安慰剂组，P0.0001碳酸司维拉姆治疗前vs治疗后，P0.0001,司维拉姆治疗后患者血磷水平变化,司维拉姆可有效降磷，达标率达71%,血磷达标71%,一项随机、双盲、交叉研究，主要研究目的是比较碳酸司维拉姆及盐酸司维拉姆的降磷效果及耐受性。比较了盐酸司维拉姆与碳酸司维拉姆对血透患者血磷、脂质及碳酸根水平的影响。研究共纳入79例血透患者，随机给予盐酸司维拉姆或碳酸司维拉姆治疗8周，之后两组患者互换治疗药物再治疗8周。两个治疗组的平均剂量为6.0g/天。研究显示，两者降磷效果相当，碳酸司维拉姆的胃肠道副作用更少。,研究显示，使用碳酸司维拉姆治疗8周后，患者血磷达标率高达71%1,使用碳酸司维拉姆治疗可能帮助提高血磷达标率,碳酸司维拉姆治疗后的血磷达标率,1.DelmezJ,etal.ClinNephrol.2007Dec;68(6):386-3912.KongX,etal.BMCNephrol.2012Sep21;13:116,中国透析患者血磷达标率仅为38.5%2,含钙磷结合剂转为司维拉姆治疗，4个月后血磷平均值降低0.3mg/dL,KomabaH,etal.ClinJAmSocNephrol2017,12(9):1489-1497,血磷平均值（mg/dL）,转为司维拉姆治疗前/后的时间（月）,转为司维拉姆治疗前后，患者血磷水平变化,研究主要分析了DOPPS3和4期研究中的12,564例之前接受含钙磷结合剂的血液透析患者，通过序贯分层法分析转为司维拉姆治疗以及相匹配的未转换患者的死亡风险研究结果显示，2,606例患者随后转为司维拉姆治疗，在刚转为司维拉姆治疗4个月时，患者血磷水平降低0.3mg/dL，并且随后持续降低；相比未转换患者，转为司维拉姆治疗的患者的死亡风险下降14%（HR=0.86，95%CI0.76-0.97）。,转换后,转换前,患者人数1044158725852422194515201149,司维拉姆降磷的同时不升高血钙,BraunJ,etal.ClinNephrol.2004Aug;62(2):104-15.,血钙水平（mmol/L）,司维拉姆治疗患者血钙水平变化情况,一项开放、随机研究对比长期使用司维拉姆或碳酸钙治疗的效果。研究共纳入114例成年血透患者，随机给予司维拉姆（平均剂量5.9g/天）或碳酸钙（平均剂量3.9g/天）治疗52周。前12周内每3周测定一次血磷与血钙水平，并据此调整药物剂量，使得血磷水平处于1.0-1.6mol/L内，血钙水平2.6mol/L。研究有效性终点包括血磷、血钙、钙磷乘积及脂质水平的变化研究发现，司维拉姆降低血磷（p=0.62）及钙磷乘积（p=0.12）的效果与碳酸钙相当；司维拉姆可显著降低