ANCA相关性血管炎.ppt

抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎,定义,血管炎是一组根据病理和临床特点而分类的疾病综合征，它们的共同病理基础是大小不等的动脉、静脉、微血管管壁或其周围有炎症性改变，使管腔变窄、循环受阻、受累器官出现功能障碍。按血管受损范围可分为局限性和系统性。按有否继发因素分为原发性和继发性,大动脉：大动脉炎、颞动脉炎(巨细胞动脉炎)中动脉：颞动脉炎、变应性肉芽肿血管炎、结节性多动脉炎、孤立性中枢性血管炎小动脉：结节性多动脉炎、变应性肉芽肿血管炎Wegener肉芽肿、显微镜下多动脉炎毛细动脉、静脉：Wegener肉芽肿、过敏性紫癜显微镜下多动脉炎、超敏性血管炎微静、动脉：白塞病,原发性血管炎的分类,小血管炎（坏死性多血管炎）,坏死性静脉炎坏死性动脉炎肾小球毛细血管炎肺毛细血管炎,大血管炎（慢性肉芽肿性大动脉炎）,继发性血管炎,弥漫性结缔组织病：SLE、SS、RA感染过敏性紫癜肿瘤,病因和发病机制,抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）活性氧和细胞因子的作用细胞间粘附分子表达增加诱导细胞调亡环境（丙基硫氧嘧啶、米诺四环素、青霉胺等）药物因素（二氧化硅粉尘）感染,ANCA,自1982年Davies首先发现，至今已证实ANCA是原发性小血管炎诊断的特异指标，在MPA中ANCA的阳性率一般为75%，多为p-ANCA，MPO阳性，其滴度变化与疾病活动性相关，但与其病理损害程度不相关，在WG中多为C-ANCA，PR3阳性，ANCA检测使WG检出率提高54%。,ANCA-抗中性粒细胞胞浆抗体,c-ANCAclassic,胞浆中呈颗粒样的或小团块状的p-ANCAperinuclear,核周的,ANCA,C-ANCA：胞质型抗蛋白水解酶3PR3-ANCAP-ANCA：核周型抗髓过氧化物酶MPO-ANCA,ANCA,绝大多数新月体性肾炎及成人寡免疫复合物性系统性小血管炎均与ANCA相关。ANCA是针对中性粒细胞和含过氧物酶溶酶体的单核细胞胞浆中初级颗粒内的蛋白质所产生的特异性抗体。,相应的抗原,PR3蛋白酶3WGcANCAMPO髓过氧化物酶MPA-pANCACG组蛋白酶LF乳铁蛋白BIP杀菌/通透性增加蛋白HLE人白细胞弹力蛋白酶,ANCA检测的指征,1、肾小球肾炎，尤其是急进性肾小球肾炎2、肺出血，尤其是肺肾综合征3、具有系统性特征的皮肤血管炎4、多发肺结节5、上呼吸道慢性破坏性疾病6、长期鼻窦炎和中耳炎7、声门下气管狭窄8、多发性神经炎和外周神经病变9、眼眶后肿物（1999年ANCA和血管炎的澳大利亚国际会议）,ANCA试验的临床使用,ANCA血清阳性在提示诊断中非常有用。未经酶免疫测定法对抗PR3或抗髓过氧化物酶抗体进行确定，阳性的免疫荧光试验很少有用。在大部分病例中，组织病理学是诊断的金标准。ANCA测定阴性不能排除ANCA相关性血管炎，因为50ANCA相关性血管炎患者中10（依赖于特殊的疾病）也许会ANCA阴性。临床上未提示疾病活跃时，ANCA存在不能暗示需要持续治疗。在疾病活跃ANCA阳性的患者中，ANCA持续阴性可提供安心但不能保证疾病是不活跃的。如果疾病活跃在某些患者中出现，他们通常是有限的。在合并有ANCA试验阴性的临床静止期之后ANCA再次变成阳性的患者，有疾病活跃的危险。,血管炎的临床表现,发热和体重下降:最常见,并是最初表现关节痛或关节炎皮损肌肉胃肠道呼吸道：惟妙惟肖地模拟肺部感染和肺结核周围神经病变肾脏：毛细血管外增生性肾小球肾炎,血管炎皮肤损害,明显的紫癜，水疱大疱疹损害，丘疹，溃疡，指栓塞和甲下线状出血。,血管炎鼻部病变,鼻中隔侵蚀，鼻中隔穿孔，或者在多数患者中，鼻梁塌陷即“鞍鼻畸形”,肺部表现,空洞结节肺泡出血,血管炎的基本病理改变,血管纤维素样坏死炎性细胞浸润微动脉瘤个别有肉芽肿病变,血管炎病理,血管炎病理,局灶或弥漫毛细血管外坏死性肾小球肾炎,中动脉炎伴肉芽肿性炎性反应,易累及肾脏的血管炎,显微镜下多动脉炎（MPA）Wegener肉芽肿(WG)结节性多动脉炎（PAN）大动脉炎主肾动脉型变应性肉芽肿血管炎轻超敏性血管炎少见过敏性紫癜、SLE,显微镜下多动脉炎MPA,显微镜下多动脉炎（MPA）是累及微动脉、毛细血管、微静脉，伴有或不伴有中、小动脉受累的寡免疫复合物沉积的坏死性血管炎，此类病人大多以血清抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性为主要特点，随着糖皮质激素和细胞毒药物强化治疗，已成为少数经治疗可大大改善其预后的肾脏病之一。,MPA的临床表现,肾脏损害：1、MPA约80%累及肾脏2、临床表现为急进性肾小球肾炎3、病理类型为肾小球坏死性新月体病变4、蛋白尿（分类计数的10%;单发或多发性神经炎非固定性肺内浸润副鼻窦炎血管外嗜酸性细胞浸润以上6条中4条即可诊断,药物诱发的ANCA阳性小血管炎,国外资料显示服用丙基硫氧嘧啶(PTU)的患者可有37.5%产生ANCA,且可同时识别多种不同的ANCA靶抗原,既可以识别MPO和PR3,还可同时识别乳铁蛋白、HLE、组织蛋白酶G和天青杀素报道诱发ANCA阳性小血管炎的药物还有丙基硫氧嘧啶、肼苯哒嗪、青霉胺、别嘌呤醇和柳氮磺胺吡啶,药物诱发的ANCA阳性小血管炎,与原发性血管炎不同,在PTU引起的ANCA阳性小血管炎中以女性多见,年龄882岁(44.3岁),服PTU至小血管炎发病时间9d9年,半数超过24个月目前有学者认为药物性狼疮实际上很可能就是药物诱发的ANCA,鉴别诊断,Coodpastute综合征当原发性小血管炎同时侵犯肾及肺，且肺部有广泛肺泡出血时，应与该病鉴别Goodpasture综合征病人血清抗肾小球基底膜抗体阳性，而ANCA阴性，是鉴别要点。,鉴别诊断,急进性肾炎(RPGN)I型及II型现已知原发性小血管炎导致的新月体肾炎即为RPGNIII型(80%RPGNIIl型为原发性小血管炎)与I、II型的鉴别关键在肾切片免疫荧光检查I型病人IgG及C3呈线条样沉积于肾小球毛细血管壁，II型IgG及C3，呈颗粒样沉积于肾小球系膜区及毛细血管壁，而III型免疫沉积物基本阴性,鉴别诊断,继发性系统性血管炎的肾损害SLE、SHP等疾病也常侵犯肾脏，但它们各自都有自身特异的临床症状、实验室检查、病理及免疫病理表现，不难以此与原投性小血管炎肾损害鉴别,治疗现状,MPA可累及多个血管，在应用免疫抑制剂前，预后较差目前国际上尚无统一治疗方案糖皮质激素加细胞毒药物联合治疗可明显提高生存率治疗分为初期诱导治疗、巩固维持治疗和复发治疗,诱导治疗激素联合CTX,1983年Fauci首次报道以来，目前成为首选的治疗方法；缓解率8590%，其中75%为完全缓解；诱导缓解的平均时间为12个月，少数需要2年以上。毒副作用包括：感染、骨髓抑制、性腺抑制、膀胱移行上皮肿瘤等,诱导治疗激素联合CTX,MPA一般病情较重，当肾活检以急性病变为主，采用MP+CTX“双冲击治疗”MP(甲基强的松龙)1g/次，连用三天，一周后重复CTX1g/次，每月一次，累计6-8g间歇期用强的松30-50mg/d病情不太重的，可用强的松1mg/kg/d，4-8周后减量当强的松治疗10-14天时,口服CTX2mg/kg/d共12周,维持阶段的治疗,MPA易于复发，因此其治疗不宜过早停药可用硫唑嘌呤长期维持1-2年小剂量强的松联合硫唑嘌呤（目前推荐）,免疫抑制剂选择,CTXAZA：目前用于维持期证据最强的药物MTXMMF莱氟米特其它：CsA等,其他治疗,血浆置换用于MP+CTX治疗欠佳的病例3-4L/d连续7天;同时给予强的松和CTX血浆吸附特异性单克隆抗体(campath-1H,CD4+细胞单抗)选择性的免疫抑制剂环孢素A（CsA）或骁悉静注大剂量免疫球蛋白（0.4g/kg/d）终末期肾衰竭者可透析或肾移植，ANCA阳性不影响移植肾存活,抗肿瘤坏死因子治疗,新的发展方向依那西普(etanercept),这是一种可溶性的TNF阻滞剂含有两个类似人IgG1FC段TNF受体结构域,通过竞争性结合,实现对TNF的封闭但是WGET实验显示,依那西普对于缓解期ANCA相关性血管炎的治疗并没有更多益处仍需要更多证据支持,脱氧精胍菌素应用,新型的免疫抑制剂成功用于治疗肾移植急性排斥反应和多种自身免疫性疾病的动物模型其作用机制并不完全清楚,目前认为是干扰核因子的激活近年来用于治疗难治性ANCA相关性血管炎已取得一定效果,复发治疗,目前缺乏这方面循证医学的证据。建议：病情出现小的波动（minorrelapse）时，可以适当增加激素和免疫抑制剂的剂量；病情出现大的反复（majorrelapse）时，重新开始诱导缓解治疗。,治疗中的注意事项,治疗中，动态观察ANCA、MPO-ANCA滴度变化动态观察肾组织的病理变化，分析肾组织中炎细胞浸润的种类、数量、增殖状态治疗中不宜过早停药，以免病情复发(有人治疗5年后,肾功稳定,尿检正常，ANCA阴转才逐渐停药)已进行透析者，仍应积极创造条件做肾活检肾活检病变属急性活动期，主张积极治疗肾活检组织示肾小球硬化间质纤维化，业已形成瘢痕狭窄等慢性病变，“积极治疗”则弊多利少。,血管炎的预后,皮肤血管炎预后良好累及肾、心、