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西酞普兰中间体的合成研究 摘要 西酞普兰是一种己 经上市十多年的抗抑郁症药物，是一种 选择性的，中枢活性血清素 ( 5 - 轻基色胺) 再摄取抑制剂，因此 具有很好的抗抑郁活性。 副作用小。 近年的研究发现， 它还对治 疗痴呆症、脑血管病有疗效。 西酞普兰的合成路线很多，木论文选取当今最简单、最先 进的两条合成路线，分别研究了这两条路线重要的中间体一5 - 氰基苯酞、 5 - 氨基邻苯二甲酞亚胺的合成。 着重开发出新的合成 方法 ( 己 经分别申 请了国家专利) 。 同时对其工业化给予了关注。 5 - 氰基苯酞的合成采用两步合成:1 、以5 - 梭基苯酞为起始 原料，经过用无机氨馁化。2 、脱水剂脱水反应。经过大量的优 化实验， 做到了比以 往同类专利技术生产成本更低， 工艺更简单， 收率更高:8 5 %，含量高:9 8 %以上，污染更少。 5 - 氨基邻苯二甲酞亚胺以5 - 硝基邻苯二甲酞亚胺为原料， 经 过还原而制得口 对还原剂筛选， 尤其是溶剂的选用上下了很大的 工夫。 最后选用机加工的废铁粉为还原剂， 二甲 基亚矾为溶取的 溶剂。取得高收率，达到 9 0 %、高纯度 9 9 %、低成本、少污染 的好效果。 两个中间体都已经工业化， 并取得了 一定的经济效益。 关键词: 西酞普兰抗抑郁药西酞普兰中间体5 - 氰基苯 酞5 - 氨基邻苯二甲酞亚胺钱化还原溶取 l ab s t r a c t c i t a l o p r a m i s a w e l l k n o w a n t i d e p r e s s a n t d r u g t h a t h a s n o w b e e n o n m a r k e t f o r t e n s y e a r s . i t i s s e l e c t i v e , c e n t r a l l y a c t i n g s e r o t o n i n ( 5 - h y d r o x y tryp t a m i n e ) r e u p t a k e i n h i b i t o r , a c c o r d i n g l y h a v i n g w e l l a n t i d e p r e s s a n t a c t i v i t i e s ; t h e s i d e e f f e c t i s v e ry l i m it e d . t h e c o m p o u n d h a s f u r th e r b e e n d i s c l o s e d t o s h o w e f f e c t s i n t h e t r e a t m e n t o f d e me n t i a a n d c e r e b r o v a s c u l a r d i s o r d e r s . t h e r e a r e m a n y m e t h o d s f o r m a n u f a c t u r e o f t h e c i t a l o p r a m . t w o e a s y a n d c o n v e n i e n t m e t h o d f o r s y n t h e s i z i n g c i t a l o p r a m a r e s e l e c t e d i n t h i s p a p e r .t h e m a j o r p u r p o s e o f t h i s p a p e r i s e n g a g e d i n r e s e a r c h a b o u t p r e p a r a t i o n f o r t w o i n t e r m e d ia t e s -5 - c y a n o t h p h a l i d e a n d 5 - a m i n o p h t h a l i m i d e , u s in g a s t h e s t a r t i n g m a t e r i a l f o r s y n t h e s i s o f c i t a l o p r a m , e s p e c i a l l y s e a r c h i n g a n e w m e t h o d s o f p r e p a r a t i o n f o r t h e s e i n t e r m e d i a t e s ( t h e m e t h o d s o f p r e p a r a t i o n f o r t h e m h a v e b e e n a p p l i e d t o o u r c o u n t r y f o r p a t e n t s .) . t h e a p p l i c a t i o n o f t h e s e d i s c o v e r s t o i n d u s t ry h a s b e e n r e a l i z e d 5 - c y a n o p h t h a l i d e i s s y n t h e s iz e d t h r o u g h t w o s t e p s : ( 1 ) t h e 5 - c a r b o n p h t h a l i d e is u s e d a s s t a r t i n g m a t e r i a l . i t i s a m i n a t e d w i t h c o n c e n t r a t e d a m m o n i a s p i r i t . ( 2 ) 5 - a m m o n i u m f o r m a t e p h t h a l i d e i s r e a c t e d w i t h d e h y d r a t i n g a g e n t . b y t h e p r o c e s s o f t h i s i n v e n t , 5 - c y a n o p h t h a l i d e i s o b t a i n e d i n a h i g h y i e l d ( a b o v e 8 2 % ) , c o s t - e ff e c t i v e w a y a n d b y a c o n v e n i e n t p r o c e s s . t h e p r o d u c t p o s s e s s e s h i g h q u a l i t y , a n d t h e p o l l u t i o n t o e n v i r o n m e n t i s r e d u c e d . 5 - a m i n o p h t h a li m i d e i s p r e p a r e d b y r e d u c t i o n o f 5 - n i t r o p h t h a l i m i d e u s i n g a s s t a r t i n g m a t e r i a l . m a n y e x p e r im e n t s h a v e b e e n f i n i s h e d f o r l o o k i n g f o r a n a d e q u a t e r e d u c i n g a g e n t a n d s e a r c h i n g a q u a l i t y s o l v e n t . t h e b y - p r o d u c t f e p o w d e r o f m a c h i n i n g a n d d i m e t h y l s u l o x i d e is s e l e c t e d a s r e d u c i n g a g e n t a n d s o l v e n t , b y t h e e n d . b y t h e 1 p r o c e s s o f th i s p a p e r , 5 - a rn i n o p h t h a t i m i d e i s o b t a i n e d i n a h i g h y ie l d ( a b o v e 8 9 0/ u ) , c o s t- e f f e c t i v e w a y a n d b y a c o n v e n i e n t p r o c e s s . t h e p r o d u c t p o s s e s s e s h i g h q u a l i t y , a n d t h e p o l l u t i o n t o e n v i r o n m e n t i s r e d u c e d . t w o i n t e r m e d i a t e s h a v e b e e n p r o d u c e d i n o u r f a c t o r y a n d g ro w n g o o d b e n e f i t . k e y w o r d s c i t a l o p r a m a n t i d e p r e s s a n t d r u g t w o i n t e r m e d i a t e s 5 - c y a n o t h p h a l i d e 5 - a m i n o p h t h a l i m i d e 5 - a m m o n i u m f o r m a t e p h t h a l i d e a m i n a t e d r e d u c t i o n s o l v e n t 2 西酞普兰中间体的合成研究 第一部分 1 . 1 西 酞 普 兰的 发 展 概 况 及 其 远 景 11 1, 2 1, 13 1 西酞普兰是一种选择性的，中 枢活性血清素 ( 5轻基色胺， 5 - h t )再 摄取抑制剂，因此具有抗抑郁性。该 化合物的抗抑郁活性在一 些出 版物上 早 有 报 道 ， j .h y tt e l , p r o g .n e u r o - p s y c h o p h a r m a c o l . 西酞 普兰的占 有 率: 1 5 .7 % . 1 9 9 7 年在 美国 上 市( c e l e x a ) ， 西 酞普兰 成为 美国 市 场销售 增长最 快的 抗抑 郁药，1 9 9 8 年销售 额为4 0 0 0 万美 元， 1 9 9 9 年为3 .3 4 亿美元， 2 0 0 0 年则达到7 .3 7 亿美元， 在当 年美国 最畅销药 物中 排名第3 2 位。 1 .2 . 2 西酞普兰的综合评述 西酞普兰氢澳酸是新一代抗抑郁药， 作为典型的高选择性5 - b l . 基色胺 ( 5 - h t ) 再摄取抑制剂 ( s s r i ) 是类属作用于中 枢神经系统的抗抑郁药。 具有明 显的抗抑郁作用， 而且起效快， 又不影响认知和精神运动性行为， 尤其适用于躯体疾病伴发抑郁同时需要使用多种药物并用者。如糖尿病伴 有的抑郁。西酞普兰的适应症: 1 . 抑郁症和强迫症: 2 . 焦虑症， 尤其是惊恐障碍症; 3 . 其它，神经性贪食症、 慢性疼痛症、 成瘾性行为、 痴呆相关的行为障 2 碍、 慢性疲劳综合症、 精神分裂的阴性症状、 及旱泄等，大剂量使用时可 能还有减肥功效。 4 . 最近研究揭示:西酞普兰对焦虑症和心脑血管病也有较好治疗作用。 还可以作为治疗慢性疼痛辅助药。 西酞普兰的临床用量为每日2 0 - 6 0 毫克，它是最纯的5 -; s 基色胺再 摄取剂。很少引起明显的药物相互作用，不良 作用极少。服药后偶见的副 作用为:咳嗽、恶心、口 千、多汗等。 西酞普兰是9 0 年代以 来最畅销的 抗抑郁药之一， 与其他非5 - 羚色胺 类药相比具有以下优势: 1 . 作用谱广对二环类无效的患者和抑郁相关的障碍均有效。 2 . 治疗指数高急性过量服药，患 者无须其它治疗可自 行恢复。 3 . 服用方便大多 数患 者无须增加剂量， 一般情况下起始剂量即为 治疗剂量。 每日 仅需 服药一次。维持量2 0 毫克每大。 4 . 不良 反应发生率低因不良 反应停药率低。 临 床试验表明， 西酞普兰在竞争激烈的 s s r i 类药物中 具有其他药 物 不可替代的优越性: 1 .可以降低通常s s r i 类药相关副作用的发生; 2 与其他药物很少发生相互作用， 这对老年患者尤其重要; 3 .对老年痴呆有很好的作用 4 .亦可抑制嗜酒者对乙 醇的摄取。 1 .2 .3 西酞普兰的市场前景展望 精神障碍是人类常见的病症，其患病率甚高。进入现代社会，由于人 际竞争激烈， 无论在学习、 就业、 社会生活， 还是政治、 经济的竞争都很 激烈， 抑郁症成为相当 普遍的疾病。 据统计目 前在美国有1 5 0 0 多人患有抑 郁症， 三分之一的人一生中会患抑郁症: 有估计 认为，终生患有抑郁症的 人占 人口 总数的3 % 一 5 %。 另据世界卫生组织不久前公布的年度报告显示， 抑郁症目 前已 经成为居 世界十大疾病之四， 预计到2 0 2 0 年， 将跃居第二位， 紧随于心肌梗死之后， 甚至排在癌症之前; 在未来的一年里， 将有5 . 8 %的 男子和9 . 5 %的女子会有抑郁症状;此外，一生中遭受某种精神和神经方 3 面不适的人数全球已 经达到4 . 5 亿人，其中有5 0 0 0 万人患有癫痢病症，2 4 0 0 万 人 患 有 精 神 分 裂 a e 随 着 社 会 的 发 展 ， :严 国 的 抑 郁 症 患 者 也 正 在 明 显 上 升 ， 以前由于经济和其它方面的种种原因，抑郁症病没有引 起足够的重视和及时的 治疗。随着经济的发展、 人民生活水平的提高，医疗以及开发科技的进步，从 而研制出更多更有效， 而副作用小的新药， 抑郁症必将会引 起人们足够的重视 和得到应有的治疗。社会对西酞普兰的需求也将不断的增加是肯定的。所以作 为治疗抑郁症的药物一西酞普兰的市场前景必定广阔的。 2 . 西酞普兰的合成路线 西酞普兰的合成方法很多，对所有相关专利文献提供的合成路线归纳 简单地叙述如下: ( a ) .u s p 4 5 6 0 8 8 4 4 1 以5 - 氰 基 苯 酞 为 起 始 原 料， 经 过( 1 ) 与 对 氯氟苯和n , n 一 二甲 基氨基丙基氯两个苯格氏 试剂进行反应; ( 2 ) 反应物 在稀酸中水解;( 3 )用酸闭环反应;( 4 )提纯后与氢滨酸成盐，即得到西 酞普兰。反应机理如下: ( 1 )与第一个格氏试剂反应: , o m g b r ( 2 )与第二个格氏试剂反应 o m g b r c h , )3 n ( c h b ( 3 )水解反应 o m g b r o m g c l h 2 0 一-一一-月卜 h+ ( c h 2 沁 n ( c h 3 ) z c h z )3 n ( 既 ( 4 )脱水闭环 h z s 0 1 c h , ) 3 n ( m ) 2 c h a n ( c h , ( 5 )有氢澳酸成盐 h br 比 0浅 肋 c h o ( c h , ) , 一- -一一一一j卜 h b r c l 2 ) 3 n ( c f b 经过五步反应得到西酞普兰。这一条合成路线是目 前生产西酞普兰 的比 较先进的线路: 成本低、收率高、 污染少、 生产过程安全稳定。 本论 文研究的其中的一个中间体就是它的起始原料一5 - 氰基苯酞。 ( b ) w o p 9 8 / 1 9 5 1 2 i以5 - 氨基 苯酞为 起始原 料， 通过 两次与 格氏 试剂反应， 水解， 脱水闭 环， 重氮化， 与氢澳酸成盐得到西酞普兰。 原理 如下: ( 1 )与第一个格氏试剂反应: b r m g m g b r m g b r ( 2 )与第二个格氏试剂反应: brmg腿 h , o m 2 b r b r m g m g b r ( c h 3 ) 2 n ( c h 2 ) 3 m g c l h 2 0 m g b r 伽r c l c h 2 ) 3 n ( 既 ( 3 )水解 b r m g m g b r o m g b r o m g c l ( c h , n ( c h a ) 2 h 2 0 -卜 h c h , , n ( c h 3 ( 4 )闭环反应 h 2 s 0 4 ( c h o m c h 3 ) 2 ( c h 2 ) 3 n ( c h 3 ( 5 ) 重氮化反应 h2份 ( 1 ) 一a n o 2 + h 2 s o a c h x ) 3 n ( c h 3 ) 2 ( 2 ) n a c n + c u c n c h , ) 3 n ( c h 3 ) 2 ( 6 ) 有氢澳酸成盐 0 二 : 63 c h 2 万 n ( c h 3 ) 2 -一一一-一- 朋 r h b r c h an ( c h 3 此合成路线的起始原料是5 - 氨基苯酞， 它可以通过5 一 氨基邻苯二甲酞 亚胺与锌粉还原而制备得到。 5 一 氨基邻苯止甲酞亚胺正是本论文所合成的 中间体。采用这种方法可以 制备纯度很高的s 一 对映体， 而在西酞普兰中发 挥作用的异构体就是s 一 对映体， 所以 这一种制备方法虽然比 较复杂， 但是， 它得到西酞普兰药效比其他方法制得的要高一倍。 ( c ) w0 9 8 1 9 5 1 1 16 1以 5 a基苯酞为起始原料， 经过与对氯氟苯 格氏 试剂反应、水解、 硼氢化钠还原、闭环、与第二格格氏试剂反应、即 可以得到西酞普兰。 ( 1 )与第一个格氏试剂反应: h 刀 m g c i ( z)水解还原 h z o m g c l ( 3 )闭环 6 ( ) % h , p 0 4 ( 4)与第二个格氏 试剂反应: c h , ) 3 n ( c h s ) 2 ( 5 )与氢澳酸成盐 二c c h c h z n ( c h 3 ) 2 . 一一一 一 一j卜 h b r 。 )2 ( d ) w 0 9 9 3 0 5 4 砂1以 苯酞酞氯与吗琳成环，再与两个格氏 试剂 反应，闭环反应， 把五 位的环状物脱去而仅存一个甲醛基，把醛基转化为 氰基而得到西酞普兰。 ( e ) w 0 9 8 1 9 5 1 3 1以 苯酞甲 酞烷基化合物为 起始原料， 经过两 次格氏试剂反应水解、闭环而得到西酞普兰。 ( f ) w 0 0 0 2 3 4 3 1 19 以5 -基苯酞为 起始原 料， 与胺 类反应再环 化， 与两个格氏 试剂反 应， 水解，闭环，氰基化， 与浪化氢成盐而得到西 酞普兰。 ( g ) w0 0 0 1 1 9 2 6 1 ， 1 1 1 1以 5 - 嗅苯酞 ( 澳可以 被氯替代)为起始原 料，通过两次与格氏试剂反应，水解， 脱水闭环，氰基化，最后，以澳化 氢成盐而得到西酞普兰。 ( h) w00 0 1 2 0 4 格氏试剂反应，水解， 4 11 0 以5 - k 基苯酞为 起 始原 料， 经 过与 对氯氟苯 酷化，再与第二个格氏试剂反应，酸水解、用酸闭 环反应、提纯后与氢澳酸成盐，即得到西酞普兰。 3 .课题的提出 3 . 1 课题的提出 制各西酞普兰的路线主要有上面所列的八条。但是，到目 前为l i- ,最 为方便，工艺最稳定简单的合成路线为a 。而路线b虽然较为复杂，但是 能制各得到单一的s 一 对映体。其中合成路线 a , c , g起始原料是5 - 氰基 苯酞，路线b要用到5 - 氨基邻苯二甲酞亚胺。 鉴于西酞普兰在我国已经有多家厂家申报了生产批文，而且作为抗抑 郁症之药市场前景比 较看好， 同时， 合成路线a的专利保护期限已经过期， 但是， 采用路线a必须的 起始原料5 - 氰基苯酞， 虽然有过期的合成专利可 以参照应用于生产，但都存在生产成本高、污染严重、生产线路长、工艺 复杂、收率低等缺陷。 基于上述原因，开发一条全新的合成 5 - 氰基苯酞路线很有必要。幸运 的是经过半年多时间的反复实验，不仅找到了新的合成路线，并申 报了国 家专利 ( 公开号为c n 1 3 7 9 0 2 5 a ) ， 而且，己 经完成工业化， 并 起得了 较好 的经济效益。 西酞普兰抗抑郁起作用的 是s 一 对映体， 而制备s 一 对映体需要以5 - 氨基 苯酞为起始原料，因 此， 本论文又着手开发合成5 - 氨基苯酞中间体的 新路 线， 也取得了 成功。 也申 请了 国 家 专利 ( 申 请号0 2 1 4 5 6 5 0 .x ) ，同 时也 完 成了中试。并建成了工业生产装置。 3 .2 论文目 的 i . 从研究和工程角 度开发 和研究中间体5 一 氰基苯酞的合成， 并兼顾技术 创新性，以 便申 报国家专利， 获取知识产权。 2 ， 从研究和工程角度开发和研究中间体5 - 氨基邻苯二甲酞亚胺的合成， 并兼顾技术创新性，以 便申 报国家专利，获取知识产权。 3 . 研究各个反应步骤的反应机理以及最佳工艺条件。 4 . 对本论文涉及的两个中间体相关的上游原料的合成工艺的探讨。 3 .3 .1 5 - 氰 基 苯 酞 合成 路 线 的 综 述 5 - 氰基苯酞的制备方法在国外的出版物中 有多种记载， 基木上可以归 纳为以下五条合成路线: a . 以5 - 氨基邻苯二甲 酞亚胺为起始原料， 经过 ( i )以锌粉为还原剂 9 进行还原反应:( 2 ) 重氮化， 在氰化亚铜的催化卜 ，与氰化钠反应而得到 5 - 氰基苯酞。反应机理: ( 1 )还原 ， 、 。 _ 。 ， n。比 k 1 ) lv a v n t n 2 v t l .1 1 ( 2 ) 2 0 % h c 1 ( 3 ) n a o h ( 2 )氰基化 ( 1 ) n a n o 2+h 2 s o 4 ( 2 ) c u c n + n a c n ( 3 ) 反应实例: 5 - 氨基苯酞的制备 在一个带有 温度计， 电 搅拌器回流冷凝管的四口 烧瓶中加入2 0 克锌粉 ( 0 .3 0 6 m o l ) , 0 . 0 3 克 硫酸铜和1 1 毫升水， 8 .2 5 克氢氧化钠溶解在 1 4 43 - 水，在搅拌下把氢氧化钠溶液加入烧瓶中;烧瓶外部用冰水冷却，在强烈 搅拌下半小时内 将 1 0 克 粉末5 - 氨基邻苯二甲 酞亚胺 ( 0 .0 6 2 m o l )分批加 入烧瓶中。 加完后这浆状物用2 8 毫升水稀释之， 并把反应物的 温度缓慢地 升高到7 0 - 8 0 c ， 在此温度下保温反 应1 0 - 1 2 小时 ( 过夜) ， 这时可以认为 放氨完成。 然后， 真空过滤反应物并用2 0 毫升水洗涤滤饼。 弃滤饼， 而透 明的、 黄色的 滤液用盐酸 ( 2 0 % ) 中和， 此时马上就会生成白 色的沉淀物， 加入3 0 毫升盐酸后溶液p h 值为3 、同时其沉淀物的 颜色转化为浅红色。 再加 1 0 毫升盐酸 ( 达到p h 值 1 ) ，开启搅拌，加热回流，大约2 小时后沉 淀物全部溶解变成黄色透明的溶液， 移开热源，同时十分小心地用碳酸钠 中 和， 很快就有储色的 沉淀物形成， 碳酸钠的加入直到溶液的 p h值到 9 为止，然后减压过滤， 滤饼用5 0 毫升水分两次漂洗。 为了除去滤饼中的无机盐，上面得到的产品必须进行重结晶，把产物 得到8 克 ( 0 . 0 4 m o l ) 的5 - 氨基苯酞。 熔点约: 1 9 8 0c 。 加入1 3 0 毫升1 : 3 1 0 的乙醇/ 水溶液中，重结晶物在真空下、 8 0 干燥4 小时， 5 - 氰基苯酞的制备 取5 一 氨基苯酞9 克 ( 00 6 m o l ) ，加入2 5 0 毫升带有0 - 1 0 0 0c 温度计、 电 搅拌器、回流冷凝器的四口 烧瓶中，加水5 0 毫升和9 8 % 的硫酸8 毫升， 另取亚硝酸钠4 . 1 克 ( 0 . 0 6 m o l ) 溶解于2 0 毫升水中， 烧瓶用冰水冷却， 滴加亚硝酸钠溶液， 保持反应温度在5 以 下。 重氮化溶液在0 - 5 搅拌半 小时， 通过加入碳酸钠溶液使反应物的p h 值为6 . 5 。 再小l 地取氰化钠 1 0 克 ( 0 . 2 m o l ) . 氰化亚铜6 克 ( 0 . 0 6 7 m o l ) 溶解于1 0 0 毫升水中， 将氰化物 溶液加入重氮化物中升温到5 0 - 6 0 0c， 继续搅拌半小时。 将反应物冷却到0 左右， 真空过滤， 滤饼用少量冷水 洗涤3 - 4 次。 产物在6 0 毫升冰醋酸中 重结晶, 8 0 烘干得到白 色或淡黄色的 针状晶体5 - 氰基苯酞约3 克。 熔点: 2 0 0 - 2 0 2 c 。收率约为: 3 0 % ， 含量9 8 % ( h p l c ， 面积归一法) 。 制备过程中 用到剧毒的 氰化物，操作时需要十分小心。 ( b )以5 - 狡基苯酞为起始原料， 经过 ( 1 ) 生成相应的酞胺;( 2 )与脱水 剂反应而得到5 一 氰基苯酞。反应机理: ( 1 )酞胺化 r ( 1 ) c i s c 上一一争 ( 2 ) r n h ( 2 )脱水反应 ( 3 ) 制备实例 5 - 碳酞氯苯酞的制备 5 - 基苯酞 ( 5 3 克，0 . 3 m o l ) 悬浮于2 0 0 毫升甲苯中， 加入4 4 克氯化亚砚 ( 0 . 6 m o l ) , n , n 一 二甲 基甲 酞胺 ( d m f ) 1 毫升，混合后 1 1 加热回流3 小时。 反应物冷却到室温， 加入2 0 0 毫升 一 止庚烷， 收集形成 的结晶并用 1 0 0 毫升正 庚烷洗涤之。 收率: 5 2 克， 8 8 % 0 熔点: 1 3 1 c . 5 一 甲酞胺基苯酞的制备 取5 一 甲 酞氯基苯酞2 0 克 ( 0 , 1 m o l ) , 溶解于1 0 0 毫升的t h f 中， 将此溶液加入5 0 毫升氨水与3 0 0 毫升冰水的混合物中。 搅拌3 0 分钟， 过滤沉淀而析出的晶体， 滤饼用 1 0 0 毫升的冷水洗涤， 真空干燥。 收率: 1 7 . 1 克，9 7 %。熔点:2 3 7 c. 5 - 氰基苯酞的制备 干燥的5 一 甲 酞氨基苯酞3 6 克( 0 . 2 m o l ) 被悬浮于6 0 0 毫升的甲 苯中， 加入氯化亚矾3 6 克( 9 0 . 3 m o l ) ， 再d mf 2 毫升。 反应混合物加热到7 5 c , 反应6 小时。 经过减压蒸馏除去1 0 0 毫升的甲 苯，同时 把溶液冷却到室温。 产生的结晶 过滤分离， 滤饼先用 1 5 0 毫升的甲 苯洗涤，再用 1 0 0 毫升的水 洗涤。 产品在甲 苯中 重结晶。 收率: 2 2 克， 8 0 % 0 熔点: 2 0 3 0 c 。 含量: 9 8 . 2 % ( h p l c ，面积归一法) ( c )以5 -基苯酞为 起始原料，与硫酞胺经过脱水而得到5 一 氰基苯酞。 其反应机理基本上与 ( b ) 相同， 但反应在同一个反应器中进行 ( 1 ) 机理 ( 2 ) 制备实例 在带回流管、0 - 2 0 0 c 温度计、搅拌器的5 0 0 毫升的四口 烧瓶中加入 5 0 克 ( 0 .2 8 m o l ) 的5 - 狡基苯酞、 3 1 克 ( 0 .3 1 m o l ) 的硫酞胺i i i 1 5 0 毫升 的环丁矾。然后，加入氯化亚砚 4 1 克 ( 0 .3 4 mo l ，约 2 5毫升) 。加热到 1 3 0 - 1 4 0 c ， 并在此温度下反应2 小时。 升温到9 0 时有大量的氯化氢和二 氧化硫气体产生。反应完成后，此反应物被冷却到9 0 ,c。缓慢地加入 1 5 0 毫升的冷水，随着水的加入，有白 色固体析出，再加热到 8 5 - 9 w c ， 搅拌 1 5分钟。然后，冷却到 3 5 t，生成大量的白 色结晶，过滤，滤饼用 2 5 0 毫升水洗涤。 1 2 得到的化合物用冰醋酸重结晶， 得到3 4 . 5 克白 色或淡黄色的针状晶体， 收率7 7 % ，熔点:2 0 3 0c 。含量:9 8 . 5 % ( h p l c ，面积归一法) 。 ( d )以5 - 澳苯酞为起始原料， 与氰化钠在碱性溶液中反应制备5 一 氰基苯 酞. ( l )反应机理: ( 2 ) 制备实例 把3 . 4 克5 - 澳苯酞 ( 0 .0 1 6 m o l ) 和2 .0 8 克氰化亚铜 ( 0 . 0 1 8 m o l ) 加入到6 0 毫升水中。加入氢氧化钠0 . 7 2 克 ( 0 . 1 8 m o l ) ， 加热回流反应， 然 后冷却， 过 滤， 滤饼用水 洗涤，以 冰 酷酸重结晶 ，大 约得到 1 .2 7克 5 - 氰基苯酞，收率5 0 % ，含量约为%。 以 5 一 梭基苯酞为起始原料，经过与无机氨或者无机钱盐进行钱化反 应得到 机理: 5 一 苯酞甲 酸钱盐: 此按盐与脱水剂反应而得到5 - 氰基苯酞。 其反应 ( 1 )钱化 3 3之5 一 氰基苯酞路线的评价 合成 5 路线 a,不仅合成路线长，以 苯醉为 起始原料，需要经过:( 1 ) 制备 邻苯二甲 酞亚胺;( 2 ) 制备5 - 硝基邻苯二甲 酞亚胺;( 3 ) 制备5 - 氨基邻苯 二甲酞亚胺;( 4 ) 制备5 - 氨基苯酞;( 5 )重氮化制备苯酞的重氮盐;( 6 ) 苯酞重氮盐的 氰基化而得到5 - 氰基苯酞， 合成路线很lk ， 而且一者要用到 剧毒的氰化物，对工人的操作带来不安全因素，再者，重氮化反应对生产 要求比较高。由于反应步骤多，即使每步反应的收率较低都很高 ( 平均以 9 0 % 计) 六步反应的综合收率仅仅为 5 3 %，收率很低， 何况各步反应的的 平均收率不到9 0 %，因此，生产成本自 然也就高了。 路线b ， 首先需要酞氯化， 把5 - 0 基苯酞转化为5 - 苯酞甲 酞氯， 或者 5-。 苯 酞 与 直 链 的 ，d5子 醇 类 1 4t f fk 秘成 相 应 的 苯 酞 甲 酸 酉。 ， 再 苯酞甲 酞氯或苯酞甲 酸醋与有机胺类反应得到5 一 甲 酞胺苯酞， 然后经过在 有机溶剂中 利用常规的脱水剂脱水而得到5 - 氰基苯酞， 此路线不仅反应步 骤较多，而且产生污染较多，生产成本也高。 路线c ，只需一步反应就可以制备得到5 - 氰基苯酞，确实是一条收率 高，工艺路线简短，生产控制也稳定的很好的制备路线。但是与本论文发 明的合成路线相比较，生产成本明显偏高。 路线d ， 生产路线长， 成本最高， 污染多， 也要用到剧毒的氰化物， 更严重的是产品 纯度不高， 提纯又很困难， 此路线要实现工业化生产有相 当的难度。 路线 e ，工艺路线简短，产品纯度高，收率高，虽然与路线三相比多 了一个反应步骤，但是生产成本大幅度降低，反应条件温和，生产过程中 产生污染减少。这就是本论文开发的新的合成5 - 氰基苯酞的工艺路线。 3 .3 .2 反应路线的确定 考虑到5 - 氰基苯酞市场前景十分看好， 又限于合成路线四是国外的专 利技术， 能够采用此方法生产果然是好。 但是目 前。 我国己 经加入世界关 贸总协定， 对知识产权的保护力度将会越来越大。 而且，目 前5 - 氰基苯酞 主要是出口 产品， 所以 要生产5 - 氰基苯酞， 不仅不能侵犯现有的专利技术， 而且必须得开发自己制备5 - 氰基苯酞的路线，最好要有自己的知识产权， 拥有自己的专利技术。 基于上述原因，选定了上述开发课题，预先设计了很多合成路线，经 1 4 过反复的实验对比， 筛选， 只有合成路线五取得了 成功。 然后，进行了 大 量的工艺优化实验， 选取了 最佳的工艺条件，提高了收率，较大幅度的降 低了成本，达到了工业化的目的。 3 .4 . 1 合成5 - 氨基邻苯二甲 酞亚胺路线的简述 以5 - 硝基邻苯二甲酞亚胺为起始原料制备5 - 氨基邻苯二甲酞亚胺的技 术路线主要有以下几条: ( a )以 氯化亚锡为还原剂， 在1 8 %的 盐酸溶液中 将5 - 硝基邻苯 二甲酞亚胺还原而得到5 - 氨基邻苯二甲酞亚胺. ( 1 )反应机理: ( 2 制备实例 在带回流管、 0 - 2 0 0 c 温度计、搅拌器的 5 0 0毫升的四口 烧瓶 中加入2 0 克( o . i m o l ) 5 - 硝基邻苯二甲 酞亚 胺、 8 4 克( 0 .4 4 2 m o l ) 氯化亚锡、 4 5 0 毫升3 6 % 的工业盐酸和4 5 0 毫升水。 加热回流， 随 着反应物料温度的升高， 5 一 硝基邻苯二甲 酞亚胺开始溶解， 7 0 左 右基本溶解完全。 随 着反 应的 进行， 很快就有黄色的针状晶体从酸 溶液中 析出，反 应2 小时后， 冷却到2 0 过滤， 滤饼用3 0 毫升水 分4 次 洗涤， 烘干。 得到1 3 克5 - 氨基邻苯二甲 酞亚 胺。 收率: 7 7 % e 熔点: 2 9 4 0c 。实际收率比 文献值略低。 ( b )锌粉为还原剂， 碱性条件卜 ， 将5 - 硝基邻苯二甲 酞亚胺还 原为5 - 氨基邻苯二甲 酞亚胺。反应机理: ( c )以亚硫酸氢钠，或者亚硫化氢钠，或者连二硫化钠等为还原剂， 在特定的酸碱度 卜 ， 将5 - 硝基邻苯二甲酞亚胺还原为5 - 氨基邻苯二甲酞亚 胺。 ( 1 )反应机理: ( 2 ) 制备实例:( 未做) 1 9 2 克5 一 硝基邻苯三甲 酞亚胺， 加入 1 0 0 0 毫升水中，加入乳化剂开 启电搅拌器， 将悬浮也加热到8 0 - 9 0 0 c ， 取2 0 0 毫升3 8 % 的亚硫酸氢钠溶液 置于滴液漏斗中， 用盐酸调节水溶液的p h 值在3 . 5 到4 . 5 之间， 滴加亚硫 酸氢钠溶液， 保持反应物的p h 值和温度， 加完后再滴加饱和的亚硫酸1 0 2 0 毫升冷却用氢氧化钠溶液调节p h 3 . 5 -4 . 5 ， 反 应完成后， 冷却， 加入3 6 % ( 1 . 1 2 )的盐酸5 9 5 毫升， 加热到9 0 ,c 1真空过滤， 滤液冷却后用氢氧化 钠溶液中 和到3 - 4 , 冷到2 0 0c ， 过滤， 饼用水洗涤， 烘干， 得到 . 1 6 克5 - 氨基邻苯二甲 酞亚胺。收率: 7 2 %。 熔点: 2 9 2 - 2 9 3 c ( d )以 铁粉为 还原剂， 在p h值在5 - 6 之间， 将5 - 硝基邻苯二甲酞亚 胺还原为 5 - 氨基邻苯二甲 酞亚胺。并选用恰当的溶剂来提取产品。 反 应机理: 3 .4 .2 合成5 - 氨基邻苯二甲酞亚胺的路线的评价 路线 a ，由于氯化亚锡价格比较高，生产成本极高。而且，还需要 要用到大量的盐酸， 所以虽然此路线收率高， 产品纯度好， 但是生产成 本却很高， 生产时将产生大量的 废酸， 污染也大。 用于实验室制备少量 1 6 的样品是可以的， 若应用于_ l 业化生产就不可取了。 路线b , 原料锌粉比 较贵，而且产品 纯度不是很高，收率也 一 般，需 使用大量的的烧碱，污染比较大。 路线c ，是一条相对先进的合成路线，但是，工艺不是很稳定，在 反应的过程中始终要保持一定的酸碱度，在操作时有点难度，工业化有 一定的难度。 路线d， 是本论文要开发的心的合成路线， 虽然， 铁泥有一定的污染， 但是， 反应过程中几乎不需要使用酸碱， 而且， 作为反应溶剂的水可以反 复循环使用， 极大地减少了 污水排放。 最重要的是生产成本大大降 低， 其 生产成本不到生产路线 a的五分之一， 而且产品收率高， 纯度高， 丁 一 艺 稳定，操作方便。 3 . 5 参考文献 l . w0 0 0 / l 1 9 2 6 , me t h i o d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f c i t a l o p r a m 2 .u s 4 1 3 6 1 9 3 , a n t i - d e p r e s s i v e s u b s t i t u t e d 1 - d i me t h y l a mi n o p r o p y l一p h e n y l p h t h a l a n s , k l a u s f . b o g e s o , k g s l y n g b y ; a n d e r s s .t o ft ,f a r u m , b o t h o f d e n m a r k . 3 , 选择性五 轻色 胺再 摄 取剂的临 床 应用 ， 广州 流花 桥医院 神经内 科， 虞容 2 0 0 1 , 1 1 , 9 0 氢澳酸西酞普兰片 ， 药苑信息网 4 .u s 4 6 5 0 8 4 4 ,n o v e l i n t e r me d i a t e a n d me t h o d f o r i t s p r e p a r a t i o n , k la u s f . b o g e s o , l y n g b y ; d e n m a r k . 5 . wo 9 8 / 1 9 5 1 2 , me t h o d f o r .t h e p r e p a r a t i o n o f c i t a l o p r a m. p e t e r s e n, h a n s , e t c . 6 . wo 9 8 / 1 9 5 1 1 , me t h o d f o r t h e .p r e p a r a t i o n o f c i t a l o p r a m. p e t e r s e n, h a n s , e t c 7 . wo 9 9 / 3 0 5 4 8 , me t h o d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f c i t a l o p r a m. p e t e r s e n , h a ns , e t c . 8 . wo 9 8 / 1 9 5 1 3 , me t h o d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f c i t a l o p r a m. p e t e r s e n , h a ns , e t c . 9 .w0 0 0 / 2 3 4 3 1 , me t h o d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f c i t a l o p r a m. p e t e r s e n, h a ns , e t c . 1 0 . w0 0 0 / 1 2 0 4 4 , me t h o d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f c i t a l o p r a m p e t e r s e n , h a ns , e t c . 川. w0 0 0 / 1 3 6 4 8 , me t h o d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f c i t a l o p r a m p e t e r s e n, h a ns , e t c . 1 8 第二部分1 , 3 一 二氢- 1 一 氧一 5 一 异苯并吠喃睛 ( 5 一 氰基苯 酞)的合成 1 . 5 - v基苯酞的 合成 本论文合成5 - 氰基苯酞路线的起始原料为5 - 梭基苯酞， 而5 - 基苯 酞国内无厂家生产，而且，丹麦和美国等有此产品的生产的商家又不愿意 出售，因此只能自己制各。 1 . 1 5 - 狡基苯酞的 理化性 质 英文 名: 5 - c a r b o n y lp h th a lid e 或 1 , 3 - d i h y d r o - l - o x o - 5 - c a r b o n y l i s o b e n z o f u r a n c a s 登录号: 4 7 9 2 - 2 9 - 4 分子式:c g h 6 0 q 外观: 白 色或者淡红色的 粉末; 分子量: 熔点: 1 7 8 2 9 2 - 2 9 4 c 溶解性: 不溶于冷水， 微溶于热水， 水溶液呈微酸性;乙醇中溶解性较差。 易溶于氨水和稀碱液中，但是在高温时容易水解;能溶于冰醋酸中。 结构式: 1 .2合成方法1 1 1,17 1 用三氧化硫为溶剂和脱水剂，以 对苯二甲 酸为原料，与多聚甲醛反应 生5 - 基苯酞， 反应式如下: + ( c h 2 0 ) 3 收率一般为5 0 % e 1 . 3 合成配方 对苯二甲 酸( 9 9 .