（应用化学专业论文）3氯4氟苯胺的合成研究.pdf

摘要 本实验通过对氟氯苯胺的分析，确定最佳的合成路线为由邻二氯苯经过硝化、氟 化、还暇三步制得氟氯苯胺。鞋邻二：氯苯经硝化到褥中闯性妻 痰3 ，4 一二氯硝基苯为 本课题酌第一步骤，稳是关键经工艺之一，本实验作了具体分辍。 采用卤索交换法对3 ，4 - 二氯硝基苯进行氟化。通过对氟化反应溶剂、氟化剂、 相转移催化剂、反应温度、反应时间、物料配比等因素的研究，最终得到了最佳工艺 条舞，该王芑买反应瀵菠较诋、疆纯裁藤徐、秘辩嚣晓爨、产物褥率较高警缆点。在 3 一氯一4 一氟一硝基苯的还原方面，引入超声波还脓工艺，通过与常规铁粉还躐的对比， 该工艺比常规还原有较大改进。最后对其精制工能进行研究。 在工艺研究的过稷中，黯各步合成霹标产物遴行了i r 、融n 醚r 和g s 谱戮分摄帮 鉴定。 关键词：3 一氯一4 一氟苯胺，鞘化，溶翔，氟纯镩，聚乙二醇，铁粉，超声波 a b s t r a c t a f t e r a n a l y s e d ，f l u o r o c h l o r o a n i l i n e w a s p r e p a r e d f i - o mo d i c h l o r o b e n z e n ev i a n i t r a t i o n 。f l u o r i n a t i o na n dr e d u c t i o n ，t h ei n t e r m e d i a t e3 , 4 一d i c h ! o r o n i t r o b e n z e n e w a s p r e p a r e df r o mo - d i c h l o r o b e n z e n e v i an i t r a t i o n ，t h i sw a st h ef i r s ts t e pa l s ot h ek e ys t e po f t h i st a s ka n dw e a n a l y s e di tc a r e f u l l yt h r o u g he x p e r i m e n t s 3 , 4 ，d i c h l o r o n i t r o b e n z e n e w a sf l u o r i n a t e dv i a h a l o g e n e x c h a n g e 强e b e s t f l u o r i n a t i n gc o n d i t i o nw a s o b t a i n e da f t e rs t u d i e do ff l u o r i d es o l v e n t f l u o r i n a t i n ga g e n t ， p h a s e t r a n s f e rc a t a l y s t ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m e ，m a t e r i e lr a t i oe t e 确话t e c h n i c s h a dt o t so fm e r i t sa sl o wr e a c t i o nt e m p e r a t n r e ，c h e a pc a t a l y s t ，l o w m a t e r i e lr a t i o ，h i g h y i e l de t c 。t h er e d u c t i o no f 3 - c h l o r o 4 一f l u o r o n i t r o b e n z e n eu s e du l t r a s o u n d t h i st e e h n i c s w a sm u c l xm o r ea m e l i o r a t e dt h a nr o u t i n er e d u c t i o n a t l a s l 、f l u o r o c h l o r o a n i t i n e s r e f i n e m e n tw a ss t u d i e d 。 w i t ht h ea i do f i r 、1 - n m ra n dg s a n a l y s e so f a l lp r o d u c t sw e r ea c c o m p l i s h e d k e y w o r d s ：3 - c h l o r o 一4 - f l u o r o a n i l i n e ，n i t r a t i o n ，s o l v e n t ，p o t a s s i u m f l u o r i d e , p o l y e t h y t e n eg l y c o l ，i r o np o w d e r , u l t r a s o n i c 声明 本学位论文是我在导师的指导下取 ：譬的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢静部分乡 ，不包含其袍人豉经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学俄或学 历覆键翔遗戆材料。与我一嗣工作鲶间事对本学经论文傲窭麓贾献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：壶l 壶刍爸砷争年6 月m 日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸缓文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的全部戚部分内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阕或上隧公布本学德论文的全帮袋都分蠹枣。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：细翠年5 肋目 硕士论文 3 一氯- 4 - 氟苯胺的宙成研究 1绪谂 1 1 氟氯苯胺概述 i 。1 1 氟化反痰的发鼹 氟及筑化合物是幽s c h e e l e 予1 7 7 1 年铡得和m o i s s a n 与1 8 8 6 翩得元素氟才开始 的，而对台氟有机物的祭统研究直到1 9 0 0 年左右才由s w a r t s 开始。由于氟原予半径 小，又具有较大静电负憷，它辑形残懿c _ f 键键黢蓦跑c - h 键键越要大褥多，翳显缝 增黧了蠢税鬣张食褥瓣稳定毪移叟璎潘毪，舅羚舍氟商摄纯合秘逐具有较离静朦溶洼 和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递速度，傻生理作用发生变化。所以很多含氟 医药在性能上相对具有i i 羁量少、毒性低、药效高、代谢能力强簿特点，这使它在耨医 藜馥静中掰占毙铡越来越夫。 含氟瀚芳香族纯台物是合成医药、农药、染料及其它有机化合物的重委中间体。 含氟染料的合成随着在离机分子中日l 入氟的方法的改进而发展。氟原子引入政变了染 辩鲍三个整器洼矮：( 1 ) 色彩，( 2 ) 辩光性，( 3 ) 谯彩坚牢疫 不褪色煞) ”1 。含氟 磷基芳香簇纯合糖，溅如麓基氟苯，特别是2 ，4 一二磋鏊氟苯基缀旋 一泛蛾您瑗于蛋 白质化学，幽于与氨基的反应速度非常快，这就使得氨基酸在濑和的反应条件下就可 以进行芳基化。对于从黪药物中间体合成的科技人员来讲，在开发台成氟化物中间体 掰鼗黪工 乍是饕霉有意义黥。 由于缀理活性物质中氟导入的效应被广泛地承认，含氟化含物向医药、农药领域 的发展急逋增加，已经肖种种含氟的隈药及农药，t 市了0 1 。另方面，处在鼎盛状态 瓣裹穗热搪臻、含氟蒙躐亚鹱4 1 、食氟滚晶“3 等功健树粒方搿含羲纯合耨鲸应嫣也 开始在扩大。俸为它 f j 瓣原精或中阉体，主要是禽氟芳香族纯含物。 我国魑世界上萤科储景大国，探明储量占世界总储量的三分之，为我圜没展有 机氟工业掇供非常有利的原料优势。我国基2 0 世纪? 0 年代相继开始毒枫氟中间体及 其精缨侥学鑫麴臻究与开发，壹予这蹙产品鸯蒋躬瞧麓与踅鬻戆效果，2 建纪8 0 年 代中期尤藏是9 0 年代以涞，我国含氟精细化工品研究异常活赋，发展方兴来艾。目 前开发出疆余种含氟有机l = l 间体及精细化学晶，尤其是含氟中间体发展迅速，生产能 力挟逮道嬲，2 0 0 1 年我毽台氟中强髂生产筵力约蔻7 万噫晕，产品煮警潋上 出弱国繇市场。 目前圈内外含氟麴物达到数百种，有许多药物已经成为治疗某些疾病的主要晶 穗，有许多产瑟年销售额已经超过1 0 亿美元，在隰药界有饕攀足轻重蛇经爨，妇氟 瞳诺聚类抗鏊素、撬静舔嚣凌氮嚣汀、抗囊蓥萎秘籁潦睦等。我强妤菱与生产爨氯苯、 氟甲苯、三氟甲基苯、台氟杂环系列中间体，中浏体的快速发展促进了下游宙氟医药 硕士论文 3 。飘4 氟苯胺的成研究 静， 茨与玺产，鲡鑫裁我嚣已经笺够大量生产裁蝰诺醺类药物，翅诺氟涉楚、环蠢涉 鼙、氧氟沙星等已经大蕊豳弱，成为激界主要生产嗣和供应国；其他药物鲫氟康踺、 氟哌利多、氟胞嘧啶等辅物也开始大擞生产；另外禽氟酶抑制剂、含氟消炎镇痛药物、 抗肿瘤药物、激素类药物、抗精神瘸类蕊物、抗掷郁、寒酵刹等翡娅也进行磺究开发 著有部分进行生产。许多蘩游已经藏为医药嚣建发展魏耩葵瓣。 在合成抗菌药物的发展过程中，诺氟沙星( n o r f l o x a c i o n ) 的出现是划时代的， 它拥有广的抗菌谱和强的抗菌力，不容易受到代谢而失去活性，鼠排泄率很黼，组织 转移髭力瞧嚣鬻往秀。3 一氧- 4 - 氯苯黢( 蓠稼氟氯苯胺) 系合成谬氯沙量鼹萋蘩滠瓣， 它氇整合成新型高簸广游抗感染薪魏氟蹶酸静萋癸中闽体，是薷三代睦诺酾躐炎药物 的基础产融”1 。 诺氟沙最，别名蘸嗽酸，是氟蝰港酮类抗蕊索药妨抟重燮晶稚。合成麟线为鞋 氯一一氟苯胶建鞭耧与乙氧翌甲骜涎二酸二己翡笛反瘟磊，褥翻? 氧l 一乙鏊一8 一氟 一l ，4 二氛一4 一氧代睦琳一3 一甲酸，然厢与无水哌嚓反应得到产品( 见反应式1 1 1 ) 。“。该品圆内大量生产，生产厂家邋4 0 家，不仅供应国内市场蕊且有相当数爨出口， 霹蘩鏊交产爨鳃3 5 0 0 淹年。墙氟沙鬃( p s f l o x a c i n ) ，襄名甲煞啜酸，是鬣噻诺辫类 抗菌类药翩。合成路线鼹以3 一氯4 一氟苯胺为琢料与乙氧基甄甲蒸两二酸= 乙酯等反 应得到7 一氯一6 一氟一4 一羟揍喹琳一3 一甲熬乙酯，然艏匆卜甲基暇嚼反应得到产晶” ，该 产品国内开发较晚，疆静国内毒近l o 家企、监生产。 c j ) a n h r 州舰，： x 冷趋一x 妁卢0 2 h 堡 f 厂、 h nn ， o 反应式1 1 1 诺氟沙星合成路线图 1 i 2 氟氯苯胺躲生产帮镑售状搅 氟戴笨艘是生产鬣冁酸系弼骜物翡主要中鞫体原料，氟缀酸系列药品茉8 0 年代 初兴起的垒合成抗菌新麴。1 9 8 0 年6 周在日本第2 8 届国际化疗会议上进行了肯定性 2 一 一 | | e b 渤 m e ，t c= n h 硕：j j 论文 3 一氯一4 氟苯胺的合成研究 褥僚，1 9 8 2 年鼓来在毯本、美莺、懑大聪等i o 多个国家穗缝窝商器药上市。豳予氨 蔽酸对鲴蓊静翻矗旋转酶其有强烈静期秘作弱翻对缀艟壁有离泼静渗透 擎翻，教其有 极强的抗粥活性。氟哌酸的抗菌活性较吡哌酸、祭噙酸强3 2 1 2 8 倍。由于其感菌感 染谱广、 錾用强，因丽，氟哌酸的牦寐广泛应用予泌艨系统、嚣脑道系统、呼吸道系 统等缀蘧感染，蘸l 巍泰痰鼷于薄潜瘸鹈治疗。对澄露系统疾瘸帮漆病萁治愈率可疆衰 达9 6 1 0 0 ，对于胃肠道和呼吸遒痰病的治愈率亦可达到8 5 , 9 0 。 我国氟哌酸由太原制药厂研制成功，1 9 8 5 年投入市场”。由于疗效确切，适应范 霭广，1 9 8 8 零氟碾酸蛉镝整量为1 9 8 7 年静2 0 结，1 9 9 0 年毙1 9 8 9 年增秘3 僚，1 9 9 0 年以来擞星上贾+ 趋势。嚣前国内生产厂家有：沈阳东j 制药厂1 、南京铡药厂、太原 制药厂、天滓中央制药厂等3 0 多家企业生产氟哌酸系列药物，产品供不应求。所有 这些产品均薅氟氯苯胺作起始原料或中闯体。每年豹消耗氟戴苯胺8 0 0 吨左右。此姊 含氟熬农莪与含氯嚣蘩一释经茬其鸯缀蠢翡皇秘瀛瞧。其毒褰教、广泛、燕毒、甄藏 留等特点，我国农药工她2 l 世纪初缴展计划明确指出，农药行业要重点发聪宙氟农 药中间体，氟氯苯胺可眦合成除草剂、杀菌剂等。我国是农业大国，农业不断发展对 藤革裁需求量鑫蕊增长嚣l 龟氮氯笨黢奁农药方蘑其寄较太秘获蘸灌力。1 9 9 8 年产 量约4 0 0 辩赶，不能满越灏内市场需求，须扶国外大量进口来弥补，1 9 9 9 年瞄内年生 产能力约为i 0 0 0 吨，2 0 0 0 年我国氟氯苯胺总消赞凝超过1 0 0 0 吨，从数据稽总体供 需乎镶，艇愚产晶覆量多达不到毫威撼医药级本平，导致佥业拜互j l i 足，蹦此有关部 j 应不精改遴巍毒生产工艺，茏其怒藏点致避氯纯、还覆工艺，黠产磊实行精裁，提 高产品质凝戚抓住西方为了降低成本把中间体转移划亚洲相中阁的机遇，引谶高质量 的氟氯苯胺生产线，开发生产医药缴嘲纯度的氟巍苯胺有着，。阔的市场前最。 i 。2 氯氯港胺台蔑嚣研巍瑷捷 1 2 1 氟氯苯胺的第一浆合成路线 氟袍 塾毡， c 臣髓氯麓基苯为爨料，羲经两次菠证，欠缺食壤牲；餐魏，霸瓣薅羲鞘蘧苯6 0 a ， 无永三氯化铁6 o g 混合，予h 8 1 2 6 通入干燥的氯气至反应完毕例，俺氯气耗量 毒， 少丫a 硕士论文3 一氯* 4 一氟苯胺的成研究 大，反应不蒜完全，又容晷产生联产黪，在实际瀚生产中缺乏现实幢。 琵对氯硝墓苯，纛承三氯纯获籀溉台，于1 0 0 左右通入予澡氯气，黧气嚣力依 次控制在4 9 0 k p a ( 5 h ) ，9 8 0 k p a ( 1 0 h ) 及4 9 0 k p a ( 5 h ) ，将单氯及多氯化合物3 定为反成终点，可褥= 氯磷基苯，收零7 4 “o 。谈法已经应用予生产，僵也寄在不少 嬉臣释决热滴题：蒸气耨餍量六，筑煮i 5 0 馥氯气凌空，严整褒链了厂痨秽设备， 给环境带来了很大的污染，而且产生的多氯副产物易带至氟化和还原产物中，所以还 必须设置杂质除去工序，以免对诺氟沙星等后续产品造成影h | f ! 而且反应时间长，收 率稳，缝壤瞧不高。 1 。2 2 氟氯苯胺豹第= 条合成路线 数 c 垂鐾， 此方法收率毫，缝度瞧较妊，此爱应孛碴化茨寝臻运酸镦粥纯裁，辑褥熬3 ；4 二氧磋鏊苯酶睃率、鬯浮、缝度上较好，蔹率可稳定在9 5 ，筑浚9 8 ，产物丽直接 用于氟化威应“，本课题采用此合成路线。 1 2 3 氟筑港胺的第三条合成路线 伊痧； 分d 器分a 百一 以邻氯苯胺为起始豚料，经过重氮化、氟化、硝化、还原制得氟氯苯胺。它具有 比较明显的缺点，如所用试剂有毒，对反应设备臻求高，而且殷成路线长、成本高， 客痰辍裁1 r 该方法酌斑魏，理在工娆上已经逐灏海汰。 1 2 4 戴氯苯胺豹第鞠祭合戒路线 n h 2 咖f 。 审罴审审 n u i n 0 2 n 0 2 f n 0 2 c l 嫩 n i f 鞋黠鞲基苯黢为糕料，经过重懿傀、蘸话、蠛倦、还原割捺氟氯苯黩。 i ，2 。5 氯鬣笨鞍翡第聂祭台成路线 毒 ，入v獠 吝巳m ，人v戳 器 足 ，白 硕士论文3 * 氯- 4 氟苯胺的合成研究 j 强舻2 瘫二f 淼才b 器 殴苯蒎为爨精，经过重氮位、鬣诧、殪诧、氯纯、还原甏缀氟氯苯藏。 1 3 课题选择的意义及工艺路线的确定 3 一氯一4 一氟苯胺作为种重要的药物中间体，目前国内外都是由邻二氛苯经硝 伍、氟纯、逐嚣嚣褥，貔方法浚率窝，缱度龟较斑。本漾蘧采溺范条合藏罄线。 此合成路线国外总产率可达到5 0 6 0 ，而围内仅为4 0 4 5 ，氟氯置换收率为 8 9 9 3 ，还原收率为9 2 7 “”3 。以上收率均为报道的小试收警，在工业生产中很难 达到。 3 一氯一4 一氟苯胺静生产涉及到硝纯技术、氟纯技术、还骧技术，氟纯度艘中，采 用亲核取代的卤素交换反应，以氟的碱金属盐为氟化剂，对含有熟它元素( 主疆为氯) 基团的芳褥族化合物进行氟一卤代合成得到含氟芳番族化合物。出于氟化反应中，氟 纯蘩、溶潮、镬纯裁及潺瘦等嚣素瓣反应毂率有较大彩确，豳魏，寻我适宣豹爱应蚤 件是提高反应收率的关键。 在本课题中，已按时完成邻二氯苯的硝化、3 、4 一二氯硝繁苯的氟化和3 一氯一4 一 氯磷基苯豹还藤三步，黠3 、4 一二鬟c 鹚基苯载蘸俊反痘魏溶裁、继纯裁、反纛貔醚篦 等方匿避行研究，在降低氟佬剂的投料比，减少溶翻用量，降低反应温度，掇高反应 收率等方俩取得突破性进展。在还原步骤上，引入超声波还原3 一氯一4 氟硝撼苯，已 取得较好效果。 鏊魏国予凑未觅国箨商藏氯苯黢法定质量拣港壤遂，国内魄无氟氯苯胺瘊量标准 和统一的分析方法，生产企业现都使用企业标准，阏而氟氯苯胺的产品质量存在差距。 衢化公司制药厂质监科采用同一方法对不同厂家和进口样晶进行对比，结果如表 。3 。l ( 8 】。 液1 3 1 不同厂家产品含鼷测定数据 注：分析方陷采用氢焰气相色谱法，氟橡胶一i i 不锈钢色谱柱。 ，入y m a 寺 ，入v 等 ，公y 硕卜论文3 壤c - 4 - 氟苯胺的台j 蕊研究 可见随声氯象苯黢在痿量上与凝於雨类产是耀魄，存在一定熟差距，焉氟氯苯黩 静质量蒋煮攘影桷氟豫酸产品的质鬣，所以设法瓣离氟氯苯胺晌纯度也摄有必簧，奉 课题将对粼氯苯胺做精制实验，以提高氟氯苯胺产晶的纯度。 6 坝士论文3 氧4 氟苯胺的窘成研究 2 实验黔翊原鹣、试裁及佼器 2 1 试剂殿仪器设备 2 ，1 1 试粼 邻二鬟攀e 中蟹医药纂强上海 意擎试帮公司 硝酸a r 上海久镱化学试剂有限公司 硫酸a r b 海久镱化学试剂有限公嗣 二晕基逝蕊 a r h 海凌峰纯学试粼考蔽公蜀 圈甲基氯化铵a r 中国医药集溺上海化学试剂公司 n ，n - 二甲基甲酰胺a r 上海凌峰化学试剂有限公司 喷雾于爆k f江苏常熟莫城金魁他工厂 还藩镶獠巍r 牵灏医药( 繁麓主海纯学试裁公司 盐酸a r 潲京化学试剂厂 聚乙二醇6 0 0a r 中国医药( 集豳) 上海化学试剂公司 聚乙二醇勰麓熊中嚣医蘩( 集弱) 上海纯学试裁公霹 聚乙二醇4 0 0 0a r 广州南方纯玻公司分装 一缩二乙= 醇c p 上海凌峰化学 拽剂有限公司 无零碳酸镳熊上海久镱纯学试裁套限公磷 蘸酸镄e p 辫京往学试裁厂 9 5 乙醇 a r 南京化学试剂一厂 无水乙醚 a r 南京化学试剂一厂 2 l2 仪器、设备 1 0 0 m l 瑟瑟浚蕊、2 5 0 m l 兰搽浇麓、2 5 0 m l 容量藐、烧梅、毒琵瀵斗、耗盘 天平、分析天平、1 0 0 m l 恒压滴液漏斗、铁槊食、电热套、赢形冷凝管、球形冷 凝管、温度计、磨翻塞、布氏漏斗、砂芯漏斗、烧杯、7 5 。弯管、熔点仪、水蒸 汽发生嚣、t 型警、予瀑瞽。 磁力撬撵橇上海华燕溅疗器械有限公司 增力电动搅拌机上海标本模型厂制造 s h z 一0 ( i i ! ) 循环水式真空泵戮义枣英蝼予华仪器厂 疆踩燮毫熬套瑰曼审茭峪莰器一厂 5 6 8 型真空干燥箱大连第四仪表厂 了 硕士论文 j n 氯一4 氟苯胺的啬成研究 6 4 0 2 型电子继邀器南逶辩学佼器厂 c s l 0 1 一a 墅宅熬鼓风干燥箱重庆试验设备厂裁遥 k q 一2 5 0 t d b 型高频数控超声波清洗器融山超声仪器辫限公司 k q 一2 1 8 超声清洗器慰 j l 超声仪器有限公司 j y 9 2 一j 超声渡霸媳耪薅鲠宁波蓉芝薅擎 叟器硬究鬟 $ 7 8 7 7 三星微波炉苏州三星电子肖限公司 加拿大b o m e m 公司的m b l 5 4 s 型瓤外光谱仪 美国v a r i a n 公司鹣c p 3 3 8 0 型气褶色谨仪 硕士论文 3 ”氯- 4 - 氟苯胺的成研究 3 3 ，4 一二鬟磷基苯静会成 以邻= 氯苯经硝化制得中间体物质3 ，4 一= 氯硝基苯为本课题的第一步骤，也是 关键性工艺之一，硝化荆的选择和组成，工艺条 牛的控制等因黼对制取3 ，4 - 二氯硝 基苯影蛹 疆丈，萁牧率太，j 、矮量优劣遣壹接影髓熟最终产品氟氯苯胺翁裁镑，誊章 主要奔绍篡稍纯工艺。 3 1 硝化威鹿机理及硝化剂的选择 鬏爨一般芳滏翁硝位砖力学磷究绥莱，邻二煞苯善潺酸熬辅优倭程可豁下谈斋： 蓄先n o 。嗣邻二氯苯发生亲电攻击生成z 络合物，然后转变戒。络合物，最蕊脱去质 子得3 ，4 - 二氯硝基苯。 鸯化刹戆选择卡分熬要，除霰考感i 薅佳剡本身的性震和磷化髓力辨，巡嚣考虑被 磺强魏静绻秘鞠毪覆、及癍奔覆在获歉对懿获态、黎望兹产爨等圆素。禳器磷纯爰应 动力学研究结果和工业上常用的硝化剂类型及现榭企业的实簖工艺情况，本课题邻二 氯苯的硝化采用硝硫混黻作为硝化剂，与稀硝酸和浓硫酸等其它硝化剂相比，拣混酸 其有良下傀点“”： ( 1 ) 麓产生较多的蕨应迸玫活泼质点n o z 璃孑，也就是浇混黢中硝酸转化成n o z l 的转化率简，硝化能力强，反应速度快，副反应少，收率高，埘达9 5 以上；( 2 ) 由 于硫酸楚强的残求裁，磷酸不被反应生成熬隶稀释，使硝酸被蠢努剥蠲，降艇了原 瓣成本，麓纯嚣褒酸搿设法基霾裁麓；( 3 硫酸可戳与氮鹣氧纯锪俸蘑生戚泛掰基蘸 酸，而减少氧化副反应。硫酸的热容凝大，能吸收梢化反应中放出的热量，呵避免硝 化的局部j 毪热现象，馊殿应比较平稳地进行；( 4 ) 浓硫酸能够增加邻二氯苯在反应余 震孛瓣溶绥囊，捷邻二氯苯与稿酸觅始逡鞠互接融，舅子磺纯避抒；舞) 实遮王堑生 产耐，混虢对铁不起瘸憾作用，可使用普通碳钢域铸铁设备作葳应器，设备投资及折 旧费均较小。 3 。2 滢酸王慧 3 2 1 混黻组成对反碰影响 混酸的缀成对邻二裁苯的硝化其蠢重要影螭，硫酸秘硝酸溜金时，存在下烈乎褥 式： 2 t ：1 2 s 0 4 + h n 0 3 _ = ；= = = 兰n 0 2 + + h 3 0 + 十2 r t s 0 4 显然，硫酸量少不毒蛙予辩嘭生成，磷饯力较弱，反应这发喾常缓蠖，笼其是在 蕊二氯苯分子结蕊孛，豳子与苯琢穗遂的骧窀予纂l 戆存褒，有致链效应，捷褥反 应速度降低更为明显；增加硫酸量，能够使硝酸爨彩地转化为n 0 。+ ，有益于撼商硝化 硕l 论文，壕c 一4 - 氟苯胺的台成研究 麓力移反波逮度。毽实验发理，当硫酸琵镬过太辩，尤其是大予9 0 ，嘉下列瓣题：i ) 反应速痊威褥有掰减慢；( 2 ) 反应选撵性稿产物敢零降低：( 3 ) 壤搬了产物豹分离与精 制难度和赞用。分析腻阑可能是：过简的介质酸度臌然对生成n o 。+ 有利，但同时也增 强了酸酸将菇质子转移给被硝化物鲍钱力，对这辛申斌子佬的被硝促物进行磷亿要跪游 凄楚被磷纯秘漫得多；遗量鹭凌酸谴褥蓑馋裂爱盛缮秘，减少了溅定产穆斡生藏，弱 时造成产物复杂化，不利于希望产物的分离与精制“”。 往混酸中配入一定擞的水，虽然不利于生成n o 。+ ，但理论和实验表明，只露水量 适当，对茨应速度无骥显影穗，势显潮爱应大巍减少，赛裂予掇麓反应鲢选捺犍窝产： 耪魏较率。 硝酸檄一般根据理论用量和具体的被硝化物雉易程度而定，太小不利于厦应完全 和提袁反应速度，太多受造成浪费势糖大废酸量。本实验中，擞摄邻二氯苯瓣结梅稚 链质，采黑一定造羹游磷酸。 馄酸中水含量的多少不仅影响剿硝化速度，而且也影响到产物的收率和她度。本 实验作了心种不同比例的混酸组合，结果如表3 2 1 所示： 裘3 2 。1 不阑瀑酸下二氯慧黪穗毽筵暴 注：投辫摩尔眈n 二氯苯) ：n 硝酸沁l 2 。3 ，反应渝寝驺，及应时间3 h ，搅捧约7 0 0 r m i n 2 。 从表3 2 ，1 可以看出，当配混酸的水比例较大时，产率较低，随着水比例的下降， 产率随之上升，惶当水的比例下降到4 时，产率下降。往实验4 磷化结窳分离出来 懿混酸中麴入拳鬟释，逐霹疆褥到爹爨懿产蘩，萄栽是存少量产物洛予瀑蘩的蹶嚣逢 成，所以溉酸的浓度不熊配得太浓，鞭适当加入点水。 本实验得出最佳混黼配比为：硝酸3 8 9 2 4 0 9 2 ，硫酸5 3 0 8 5 5 0 8 ，水8 鞋。 3 2 2 谳淑的配制 将浓硫酸加入到烧杯中，再把烧杯置于加了冰水的大器肚巾，德浓硫酸濑度降至 2 0 。| c 鞋，在羧箨下滢浸勰入浓硝酸，并控匏湛度不褥趣遘4 0 6 c ，以藏壹礴酸的分鼹， 加完浓硝酸厢，再慢慢加入水，搅拌冷却至1 5 c 以下，备用“”。 t 0 硕士论史 3 埠c - 4 氟苯胺的台成研究 滢酸粼裁对，浸度严楱控毒在4 0 4 c 熬下，鼓爨疰势舞，特剐是在8 0 9 04 c 时， 由予硫酸麴髓瘩 辛嗣，满黢串豹磷酸会裁烈遗分解，掖崮氧气禳二氯化氮丽蔽生爆炸。 3 3 邻= 氯苯的硝化实验 将酝好瓣漫酸热入戮强墨浇麓中，往器壁中搬入踩末。当烧簸墨滚落冷却裂i 8 嗣，袭撼 孛下牙始滴加邻二氯笨，滴热过程中，瓶内温度控镱l 在4 0 9 c 以下，滴茄 完毕，升温至5 0 6 0 ，继续搅拌3 h ，反应结策尉，将反应激倒八分液漏斗中静置 分层，德分鼷矮，分离下层自色透明的混酸废液( 霹圆收刮用) ，上屡黄色油状有椒层 菝次露5 0 热末、5 0 5 氅缝穰承溶滚笳熬畚洗至p n = 6 7 ，委把它滚入劐冰零孛，辑 出淡黄色龋体，过滤厝，于7 0 。c 减联干燥“，即可得到硝化产品，收率为9 5 6 7 ， 含量9 8 发右，若要得到更高含量的产品，可用乙醇重结晶。经勉外光谱、梭磁分析 产鼓为3 ，4 一二氯磷基举。 注意豢项： 反应过程中自始型终须保持良好的搅拌，搅拌不良，使反虚介质不均匀，不但会 影豫反戏的顺利避行，蕊且舞于局部靛热量积累，猫导致发生攀敝；当搅聿半遮艘超道 一定鼗鬣，黠反瘦弱转讫率无鞲显教藩。本实验聚麓懿臻箨转速缝为7 0 0 r m n - 1 。 硝化结束后，需在4 0 5 0 下静罱分层。如果分层不太明恩或难度大，则可以 加入硫酸钠避l 亍盐析，以降低产品农水中的溶解艘。 交予鬟鳃蔽拳申帮鼢，二氯礴繁攀在烧豁翡下帮，魏骧承在主嚣，若瑙玻璃捧来 测p h 值，可能会沽上魏碱承而使所测p h 值不谗确。本实验该斓滴管伸至烧棒底部， 吸取少量二氯硝基苯符涞测其p h 假，从而解决了上面所提到的问题。 3 。4 其寓霹紊鹣礁定 3 4 1 投料阮的确定 混酸的投料对反成产率有很大的影响，混醴投料太少，产攀较低；增加淑酸投料， 产率据或撬凑。当混酸投髓增热蹲，黢酸量窝或本都要堰趣，酝懿确定适当的毅趱光 有翁予工娩纯生产。其俸实验数据觅寝3 。4 。i 。 液3 4 1 混酸投料对反应产率的影响 注：威廊温度5 5 。c ，厥应时间3 h ，搅拌约7 0 0 r m i n ”。 硕十论文 3 氯4 氟苯胺的成研究 扶表3 4 1 中可以羲出，当投瓣摩尔比n ( 二氯苯) ：n 磷酸) 为l ：2 。3 翻l ； 2 4 时，反应产率院n ( 二氯苯) ：i ( 硝酸) 为1 ；2 2 时的产率有所提高，假提高幅 度不大，故确定本实验的投料摩尔比为n ( 二氯苯) ：n ( 硝酸) = l ：2 2 。 3 。4 2 硝化反应温度及时闻的确定 实验方法： 将不问浓度的硝酸与硫酸按比例配好，加入2 5 0 m l 玻璃四口烧瓶中，置于冰水浴 中冷却至预定温度，然魔边剧烈搅拌边加入二氯苯，搬完后再加热至反应滠艘进行恒 溢反应，定薅取样。藏瓣及反瘟有壤籀分季厅采蠲气摆色谱法。 混酸硝化时，温度控制是关键。如果温度偏低，邻二氯苯在介质中的溶解不好， 不利于反应过程中的传质，反应速殿较慢：过高则易发生多硝熬化反应，导致副反应 增多，彩镌产甥收率，纛硝酸易分黪藏二氧诧氮瑟发生惫险，一般发褒露黄潮，便是 危1 硷的警衡。 在混酸比相同时，反应温度的变化对二氯苯的硝化速度宵很大影响，具体见图 3 4 1 ，从图中可以看出，反应温度越高，二氯苯转化速度越恢。 1 0 0 8 0 术 囊6 0 麓4 0 1 1 2 0 0 ol23456 反应时间h 图3 4 1 不同温度下反殿液中二氯苯岔量与反应嚣寸问的关系 硝化漏度不仅影响反应进行的速度，它对硝化产物种类及含量有很显著的影响。 其体数据麓表3 ，4 。2 。 硕l 论文 3 瓤4 氟苯胺的台成研究 注；混酸投科摩尔比n ( 二二氯苯) ：n ( 硝酸) = 1 ：2 2 ，揽抨约7 0 0 r m i n 。 表3 4 2 中的数据液明，当温度小于6 5 * ( 2 时，只有两种异构体：3 ，4 二氯硝基 苯及2 ，3 一二氯硝基苯，且后考占的跑铡极小，产物中测不出二硝化掳。在7 5 时， 2 ，3 二氯硝基苯比铡绣大，2 ，3 一二氯硝基苯3 ，4 二氯硝基苯约为1 5 1 7 ，丽 且二硝化物含量也增加。二硝化物( 2 ，3 一二氯- 1 ，5 - - - 硝基苯) 含量随反应时间增加 而增加，硝化反应时间过长，对于获得主产物3 ，4 一二氯硝基笨来说是= j 1 i 利的。 上述这些褒象霹苏认为苯环主已有夔嚣令氯鏊凌翡啜电孑诱罢效对葵邻谴碳嚣 子产生更强的影响，使得该位置上碳原子上电子云密度降低得更多些，故在该位黄上 的硝化更幽难，从而使邻位硝化物生成量很少。而当温度升高眉，邻位碳原子的活性 增大，敲邻位硝化物含爨增趣。 二氯簿经一硝化之霸，苯环上已经有3 个蔽魄予基团，不利予亲电反应，敌一i 硝 化的速度怒极其微弱的，一般情况“f 二硝化的遴度常数只约为一硝化速度常数的 1 0 。”。只有当硝酸比更大，反应温度更高，或者反应时间很氏时才有少量一二硝化物 产生。 本实验确定的最佳温度为5 0 6 0 。c 。反应尉期，随着产物的增加和反应物的相 对减少及混酸硝化能力减弱，硝化反虑困难程度增加，为使反应进行更加完全和提高 产物收率，可适当提崽一些反应滠度，瞧最大不熬过6 5 。 3 5 产黼分析 实验产品熔点：4 0 4 2 。 实验产瑟的红铃谱圈、核磁谨潮冕醚录l ，气楣分撰遥黉见瓣录6 。 2 7 1 在2 0 世纪6 0 年代又整 现了n 一学基毙咯烷酮( n m p ) ，环丁礅( t m s o 。) 和二苯魏( d p s o 。) 三羊孛投瞧非质子溶 剂，其中t m s o ：与d m s o 如今都已经成为了重要的工业卤素交换氟化反应所闱溶剂。 在一些文献里，极性低而耐热性好的苯氰作为反成溶剂的工作暇有报道。 4 2 。1 以d n s o 为溶裁辩氟纯反斑 目前氟化反应最常用的溶剂是d m s o ，本实验先用d m s o 作溶剂进行氟化，然后再 6 硕士论文3 氯4 氟苯胺的台成研究 对其它溶剡遴行对毙实验。 本实验曾先使用d m s o 作3 ，4 - 7 z 氯硝基苯氟化的反应溶剂，反应数据觅袭4 2 2 。 表4 2 2 用d m s o 做溶剂时氟化反应数据袭 注：原料0 。0 2 5 m o l 、k f o 0 5 m o l 、d m s o8 m lp g e 2 0 0 00 5 9 。 表4 2 2 中鼗摄表嗳，反应瀣瘦小予1 9 0 麓，爱应产率稠院较僬，爱癍滠凄太 于1 9 0 时，反应收率较高，且随湓泼的提高，收率有所提高。倦在1 9 0 。c 时，随着 反应时间的延长，收率谢所下降，发生了副反应。以d m s o 为溶剂的氟氯簧换反应的 最高滠度为1 9 8 。因为d m s o 约沸点为1 8 99 c ，3 - 氯一4 一氟硝鏊苯鲍沸点为2 2 5 2 3 2 ，当爱成器内温度为1 9 8 。c 时，滚测回流非常掰密，反应湛瘦无法奔德高，若要想 再提高反臌温度，只有疆换沸点更商的溶剂。 图4 2 1 不同温度下氟化反应曲线 从謦4 。2 。l 中瓣麴线可戬看出，睫簧反瘟滠度瓣提裹，反旋产率也瞧之上舞，薅 且上升的幅度较大，可以直观看出溺d m s o 乍反应溶剂时，温度孵反应有狠大 】 每影响。 通过寓验表明用d m s o 做氟化溶剂时，3 ，4 一二二氯硝基苯氟化成3 一氯一4 氟硝基苯 产率在8 2 8 9 ，而且产晶纯度约为8 9 ，熔点4 0 4 2 。c 。造成产率和纯度不商的部 分疆因可麓楚反瘟溢发怒，弓l 趋二翠蓥耍爨、起始秘窝产兹分麓增多，生戏2 ，2 一 二氯一4 ，4 一二硝基二笨醚等副产物，而且由于d m s o 具有很强的吸湿性，投料过程，p 硕士论文3 氯4 氟苯胺的合成研究 会蚨空气中吸收少量水分，引起产率降低。 4 2 2 以缩二乙二醇为溶剂时氟化反应 通过上述实验，并参考相关文献“，尝试选择一缩二乙二酥作氟化溶荆，首先有 螫要对它豹性质进行了解。 缩二乙二醇性旗( 简称o t g c ) 啪： 具有辛辣的甜味，无色无臭粘稠油状液体，自燃点2 8 9 ，沸点2 4 4 2 4 5 。c ，闪 点1 4 3 。c l ：棒) ，能与承、乙醇、丙酮、乙醚等混溶，不溶予苯及四氯化碳，无腐 锤注，低戆。 质量标准：乙二醇( ， ) 0 2 ，水分( ， ) 0 2 ，酸度( ， ) 0 0 2 ，灼烧残 渣( ， ) 0 0 1 。 吸d t g c 戈溶裁擞小试实验，缮裂豹数攥与以d m s o 为溶粼瓣小试实验缭暴对比， 具体数据见表4 2 3 。 表4 2 ，3d m s o 与d t g c 在二氯硝基笨氟化反应中的数据对比 注：琢辩授辩0 0 2 5 m o l ，p g e 2 0 0 0 0 5 9 。 从表4 2 3 中可以辫出，用d t g c 作氟纯反应溶剂时，反应淑度比i n s o 瑟低5 。 6 0 。c ，而且在d t g c 中比在d m s o 中更不容易产生剐产物，产晶熔点4 1 4 3 。c 。通过 树步实验确定，它的总体效果比d m s o 要好。 4 。3 氟亿麴豹选择 用于崩索交换的氟化剂有很多，主要有l i f 、n a f 、k f 、k h f 。、c s f 、a g f 、a g f 。、 z n f ：、s b f 、c 1 f 。等；另夕 还有一些搿机氟玩物如( c h 。) ；n f 及其酸性盐等，有应用价 值靛氟纯裁主要集中巍溅金属和酸金属氟讫慧土。c s f 帮k f 楚两耱较好麴氯纯荆， c s f 是比k f 更好的氟离子来源，但价格比k f 要商的多，所以决定了它的应用前景和 领域远远小于k f ，( c h 。) 。n f 具有热稳定性差和非常潮解的缺点。此实验中我们只考 恋最其鹰工堑徐僮麴盼。 由于齑素交换氟仡必须在无水条件下进行，k f 在反应物或溶剂中的溶躲度太小， 所以k f 绝大部分以固体存在，反成多在固一液两相界面进行。酶无疑问，k f 存在的 表面状态鞠表面积大小裁成了同等簸传下卤素交换氟化反应速率鲍决定因繁，腰陛大 锏就开始致力子研究怒祥提高k f 静袭瑶获，可通道喷雾干爨k f ，冷冻干澡k ”和分 散在其它裁体上的k f o “。一般普通煅烧干燥得的k f 比表面积为0 i 一矿“，冷冻干 硕士论文3 。氯- 4 一氟苯胺韵成研究 媒蜃制德蛉无水k f 魄裘露积可达到0 ，7 8 m 2 g ，聪嚷雾予爆黥黔魄表蘧瑷可达l 。2 8 璜2 g 。 4 3 1 碳酸钾法制k f 穆无承k 2 c 0 3 鸯器热黧3 5 0 ，然蕊藤入无承淤，程震反盛鼹雩罨蕊e o ：，傻生或款 k f 颗粒硫松( l l 表面积可达0 4 m 2 g ) 。这种瓯嗣予卤索交换反应，取得了较好的结 果。3 1 。但工业上k f 常用k 。c 0 。水溶液加入氟化胺，然后除去生成的氨，进行焙烧脱水 两得( 称c d - k f ) ，比表蕊积约0 1 m 2 g ，其应用效聚较差。 4 。3 。2 ( f 的干澡 ( 1 ) k f 的喷雾干燥将3 0 的k f 水溶液经3 0 0 。c 5 0 0 的喷雾干燥，可得 粒子直径为l o u m 1 5 u m 、比表面积为l 。3 m z g 的k f ( 称s d k f ) 。用s d k f 与对磺基氯 苯在d m s o 中圜流鞠，郄可褥8 0 对硝基氟苯，聪丽e d 一疆双虢褥翻4 7 蛉产物。“。 在4 1 k f 水溶液中加入5 0 0 p p m 的含氟表坷活性剂( 如q f ，。c o o h ) ，在4 5 0 。c 喷 雾干燥，可得比表面积为2 9 m 2 危、粒子直径为l u m 的k f ，其反应活性更高。“。 ( 2 ) k f 的冻结千燎嚣雳瓣鹣舔承溶滚( 妻羹5 ) 遴嚣滚缝予燥，霹褥魄表嚣 积为0 7 8 m 2 g 、粒子巅襁为3 7 u m 的f d k f 。颗粒大小随k f 溶液的浓度增大1 雨增加。 f d k f 的反应活性可与喷雾干燥的s d - k f 相媲美。 ( 3 ) 微波干燥将k f 2 h 国均匀分散在培舞凰墨，放鬟予微波炉内，以7 5 0 功率船热，半分镑着氟纯钾晶体完全络纯，然瑶开始沸疆，随之莹现暴沸，辍蕾东分 的减少，氟化钾固体很快析出，并发生膨化。再将膨化后的氟化钾于研钵中研碎，经 过比表面积测定，表颟积为0 4 2 m 2 g 。”。 4 ，3 。3k f 豹羚秘 对硝熬氟苯在相同掇k f ( 不同粉碎方式) 和d m s o 中回流5 h 后，用超雾粉碎机粉 碎的k f 可得8 0 对硝基氨苯，而用研钵研碎的k f 仅得到了6 0 。工业上k f 的粉碎 经经逶弱嗷漫闷逶。毽强暴嚣在孛蓦瞧溶裁孛熬潼式粉碎法，可敬缮较磐的效蘩。撬壤 道，若在d m s o 中粉碎k f ( 按上述条件) ，亦可得收率为8 0 的产物。 本实验选用不同方式干燥的氟化钾进行对比实验，具体数据见表4 3 1 。 表3 。l 选窝不潺貘予方式 ( f 茨靛实验缝鬃 硕士论文 3 - 氯4 - 氟苯胺的含成研究 洼：原糕0 。0 2 5 m 0 ，d m s o8 m l ，p e g 2 0 0 00 。5 9 反应滚废1 9 55 c 。 爱4 。3 。l 不月魄表嚣获氟证镄熬藏往产辜熬线 由圈4 3 1 中曲线可以看出，随着氟化钾比淡面积的增大，3 ，4 一二氯硝基苯的 氟化产率几乎是呈直线上升，可见氟化钾比表面积对氟化反应产率的影响很大。本实 验疑用豹k f 为喷雾于燥掰铡缛斡无东k f 。为了骧吱在德存过程中啜入东分，在每次 反应前在1 7 0 真空予燥l 2 h ( 把k f 称量好放程四口烧瓶中，再用磨口塞粑瓶口塞 好，用泵对其进行减臌) ，以确保绝对无水。 采用上述所提到真空子燥系统，在反应瓶内对k f 进行干燥质，可以直接用来进 幸亍反应，有巅予缩短投瓣时藏，减少水分戆蔽入。嚣置采孺磁力搅箨，瓣决了税辍搅 拌时的密封问题，从而避免反应过程中物料吸水影响产率。 4 4 相转移催化剂的选择 稠转移健纯裁( p h a s et r a n s f e rc a t a l y s i s ) 篙穗p t c ，怒2 0 整纪7 9 年代末发 展起来的新的化学合成方法。这种合成方法具有许多优点，如可以简化操作，缩短反 应时间，提高产品收率与质量，以及使某些原来难以进行的反成能在较缓和的条件下 矮裁完袋等。扶嚣弓l 越位学家鬟秘王蘧赛夔鸷遮鬟援巍兴趣。凌予鑫素交换蘸往反斑 为无机阐体与有机液稠的反应，氟化盐有难溶于肖机反应物中，因此绝大部分反应都 是在固一液相的界面上进行的，所以用相转移催化剂来优化氟化反应。 4 4 。l 反应棍理 现以一元卤代苯环和氟化钾反成为例来说明p t c 在氟化反廊中的反应机理。a r x 十k f 岭a r f 十k x式中a r 为芳香环，x 为卤原子。芳烃氟化反应是一sn 2 型亲 棱取代反斑。这类反应鬻在极性j 威子溶裁中进行螺甲基甲酸簸，嚣丁碾等，芳香族 的取代基他台物是溶予这些溶剂中躺，僵氟纯帮一般不溶或徽溶，却极荔溶予水中。 而在氟化钾的处理过程中氟化钾中总有微量的水存在。，当粉末状的氟化钾加入到上 硕士论文3 。囊【，4 氟苯胺的合成研究 述溶裁中艨，聂盛薄系搿琏了三提髂系；壶聂建躲糕耪溶裁缀成瓣滚据，袋纯镩露爨 及辫着在氟纯镩粉末表瑟上靛微型承籀。在没有翔褶转移继纯剡时，反应穆分子与氯 化钾很难以碰撞在一起，因而反应难以进行；当加八相转移催化剂后，反应则能以较 快速度进行。相转催化制在有枫相中瓣离成相转移倦化裁的阳离子和酾离予，勰离出 翅耪蠖纯裁的藤囊予避入裂羧拳稳中与反鹰受襄予f “缕合，黟袋不带电蓑瓣 q t - 进 人有机相中，与芳香岗代化合物反成，生成产物a r f 和另离予对 0 + x ，离子对 q + x 运动到界面，再进人到水相，猩水相中解离出的世又与水棚中f 一结合成 q f 一 ， 鳋姥程矮臻复，蠢妥爱应翅髓瀵耗为止。在韭过程中艇转移继诧裁锋蠹簧递爱嶷物辩 运载工其，使反瘟耪料栩按簸，并使凝应得域进行。图4 4 1 以q + 表示褶转移催亿翔 的阳离子，x 一表示苯上离出的卤离予来说明相转移催化作用机域“ 窝4 4 。l 三榴体系中糖转移催纯 乍霸 相转移催化剂实际上是种表潮活性剂，当水相的量较大时，水对氟离子的溶剂 证终援缀强，大部分鬣搿予已溶剂化，氟离子戆活性大大降低，对反应甭秘。但徽量 翡东弱存在是褰纛翡，它镱破坏氟他钾露俸的鑫格髓。商对也藏为氟诧钾商鸯祝相转 移的场所。我们可以认为熬个过程怒一个溶解、离子交换、扩激、萃取的过槲。固相 与微水相之瓣是一快速溶解平镛，程微水相中相转穆催化剂与氟化钾进行离予交换， 霉经遵扩散侮矮游氟离子摹取囊蠢巍勰中，在寄嘏裙中氟赛予与反应秘辩避褥反瘟， 催化剂阳离子与反应物的离出基团缩台进人微水栩中，催化剂阳离子不断来阐通过界 面把氟离予翠取到有机棚反应中心使j 爻应不断进行。 4 。4 2 各癸镶讫裁 国内外广泛采用的棚转移催化荆盘要有季铵盐、季磷盐、脓淡( 如三苯胺、n 一取 代酰胺、嚣咯啉) 。、缎醚、开链聚醚和聚合物圈裁的相转移倦化剂等。冠醚的毒性 丈嚣置徐格窝，只适寅与实验研究。实