影响药物作用的因素与临床合理用药.ppt

影响药物作用的因素与临床合理用药,南通大学药理教研室罗琳,临床用药的目的是利用药物作用以消除致病原因(如消灭病原体)，帮助机体调整因患病而致异常的功能，促进病损组织修复，使机体恢复健康或接近正常。,要使药物的作用恰好符合治病的需要，就必须熟悉药物作用的规律。但许多药物的作用会受到药物制作工艺、病人机体状态、以及环境条件等方面的多种因素的影响而发生一定的量的和质的变化。合理用药要求医生掌握影响药物作用的因素，采用适当的用药方案，以增强药物的治疗作用，防止或减轻其副作用和毒性。,主要内容,影响药物的作用因素药物的不良反应与药源性疾病治疗药物的监测与给药方案合理用药的原则,第一节影响药物作用的因素,文献中各种药物的作用及其强度、时间等资料都是根据实验室或临床研究结果的数据统计所得的均数或其它综合值。应用在个体上的表现必然会有差异。任何实验研究或临床研究都是在某种一定的条件(药物制剂，用药方案，机体状态和环境等)下进行的，如果这些条件有了改变，则个体差异就更明显。临床用药时只有考虑可能影响药物作用的各种因素，用药个体化，才能得到良好效果。,影响药物作用因素关系图,两方面：,药物方面的因素机体方面的因素,一、药物方面的因素,1.药物理化性质2.剂量与剂型3.药物的给药方案4.联合用药与药物的相互作用,1.药物理化性质,药物的溶解性使药物在水和油溶液中的分配比例不同，有机酸和有机碱在水溶液中不溶，制成盐制剂后可溶于水。每种药物都有保存期限，超过期限的药物发生性质改变而失效。药物需在常温下干燥、密闭、避光保存，个别药物还需要在低温下保存，否则易挥发、潮解、氧化和光解。,2.药物的剂量与剂型,剂量符合量效关系：在一定范围内药物的剂量与效应呈正相关。,药物剂型,为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式，称为药物剂型，简称剂型。根据药典和部颁标准，将药物制成适合临床需要并符合一定质量标准的剂型称之为制剂。按其形态可分为：液体剂型、固体剂型、半固体剂型、气体剂型。固体制剂在体内的崩解（disintegration）和溶解（dissolution）是药物吸收的限速因子,剂型是药物的应用形式，对药物效应的发挥起非常重要作用，不同剂型能影响药物效应。改变药理作用的性质枳实、青皮的水煎液口服，未见有升高血压的记载，制成注射液，却表现有升血压作用，可用于防治休克。b.影响药物作用的潜伏期和持续时间：控释剂和缓释剂c.影响药物疗效和毒副作用d.增强靶向作用：如静脉乳剂、微球制剂、脂质体制剂、纳米囊和纳米球制剂均具有一定的靶向作用和缓释性。,脂质体,将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体，亦称类脂小球或液晶微囊。主要作用机制：吸附、内吞、脂交换、融合和扩散等。作用：保护蛋白质、多肽类药物，避免其在肠道内降解，实现口服给药途径提高药物的生物利用度改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，降低毒副作用对一些半衰期短、需大剂量长期使用且可能会产生某些危险副作用的药物，脂质体能延缓药物释放，减少给药次数。,纳米技术是在0.10至100纳米(即十亿分之一米)。纳米载体和纳米药物纳米载体系指溶解或分散有药物的各种纳米粒，如纳米脂质体、聚合物纳米囊、纳米球、聚合物胶束等。纳米脂质体可制成纳米级药物载体，被喻为“生物导弹”，将毒副作用大、在血液中稳定性差、降解快的药物包裹在脂质体内，定向给药。纳米药物则是指直接将原料药物加工成的纳米粒。,纳米药物,（1）给药间隔与给药次数：给药间隔与血药浓度波动（2）给药途径不同途径给药时药物吸收的程度和吸收速度不同，体内过程可能不同，从而能影响药物作用的质和量。作用强度药物的吸收速率可以影响药物作用的强度和维持时间。口服时药物吸收后首先通过肝，相当一部分药物被代谢而灭活，则药效减弱。药效硫酸镁口服时吸收甚少，只起致泻作用；注射给药则可起抗惊厥作用。,3.药物的给药方案,（3）时间药理学因素,许多生物学现象都有时间节律性。时间生物学(chronobiology)已知，从单细胞生物直到人类的生理功能活动、生长繁殖等均具有时间节律，也称生物周期，比如有昼夜节律，周节律，月节律，年节律等。受此类生物节律的影响，药物作用也存在节律问题，时间(时辰)药理学(chronopharmacology)就是研究药物作用的时间节律问题的一门药理学分支。,机体节律性对药代动力学的影响对药物吸收的影响：茶碱对药物分布、蛋白结合的影响：地西泮对药物代谢的影响：肝药酶对药物排泄的影响：庆大霉素（与尿PH节律变化有关）对反复给药时药物动态的影响：丙戊酸钠机体节律性对药效学的影响他汀类,时间药理学的研究应用,在实际药物治疗中应用时间药理学的知识来提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为时间治疗这个研究领域叫时间治疗学。近年的研究表明人体的一些病理现象也呈昼夜节律性变化，药物如果能影响这种昼夜节律，就可以减轻疾病的发病率，因此具有重要的临床意义。,a.机体在不同时辰处置药物的能力可有不同,患者口服吲哚美辛(消炎痛)，如在上午7时服药则血药浓度之峰值较高，约比一昼夜各时间点服药时浓度之峰平均值高20，到达峰值也快；而如在下午19时服药，则峰浓度比24时平均值低约20。二价铁制剂则19时服药时吸收率较上午7时服药之吸收率高约一倍。,b.机体对药物作用的敏感性也有时辰节律,皮肤对组胺和过敏原的敏感性在19:0023:00为高峰。呼吸道对乙酰胆碱和组胺反应之峰值在0:002:00根据男青年实验资料,去甲肾上腺素之升压反应曲线在3:00为谷，6:009:00为峰;12:00又为谷，21:00又有一个峰，以后又渐下降。激素类药物的作用与内源性激素的生理节律关系更密切。,c.动物的生物节律对药物毒性试验的影响,用大鼠作苯巴比妥的毒性试验，在14:00时给动物190mgkg，则动物全部死亡，而在23:001:00之间给同样剂量，则动物全部存活。烟碱对大鼠的毒性以14:00给药为最小。有的药物的毒性还有年节律现象；对氧磷(E600)的毒性在6月份最大，9月份最小。,时间药理学的意义,生物周期性如同神经、循环、内分泌系统一样，对机体有着客观的、广泛的影响。生物周期性在药理学方面、对药物疗效的评定，机制的阐明，特别是合理应用(提高疗效却降低毒性)有重大意义。应将用药的时间分配与用药的剂量看成是同样重要的因素。,（4）服药与饮食,扑热息痛、布洛分等退热药，不可同服糖。地高辛、洋地黄不能与牛奶同服,（5）连续用药,耐受性有些药物在连续用药后能使机体产生耐受性。与诱导药酶、受体向下调节机体调节机制发生了适应性变化有关。镇痛药（吗啡、杜冷丁等）、催眠药（巴比妥类、水合氯醛、安眠酮等）等。美沙酮在使用充分剂量时可以减少或消除依赖者对阿片类药物的渴求；在服用美沙酮期间可防止再使用海洛因。由于用药后没有欣快感，具稳定的耐受性，可以始终服用相同剂量而长期维持治疗。,耐药性病原菌对抗菌药物也能产生耐受性，此时抗菌药物的疗效降低甚至消失。依赖性有些药物主要是作用于中枢神经系统的药物，连续应用后可使人体产生药物依赖性。分为躯体依赖性（维持机能和生命活动）、精神依赖性（强烈的渴望，不择手段获得）。“摇头丸”的主要成分为中枢兴奋剂甲基苯丙胺和MDMA(替甲基苯丙胺)的混合物。可导致精神障碍,与精神分裂症十分相似。,4.联合用药与药物相互作用,联合用药的定义：联合用药是指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上的药物。,联合用药的意义,提高药物的疗效；如磺胺嘧啶联用TMP减少药物的某些副作用；如左旋多巴联用卡比多巴延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生，可延长疗程，提高疗效。如氨卞西林联用舒巴坦,联合用药的目的：,利用几种药物的协同作用以增强治疗效果，有时也可因数药协同而可以适当减少各药的用量以减轻各自的不良反应；利用各药间某些作用的相互拮抗以纠正某些副作用。但如果联合用药不当，也可能因联用各药在药效学和药动学两方面的相互作用而产生不良后果。,药物相互作用,指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。从广义上来讲，药物相互作用分为作用增强或作用减弱，所以并非都是有害的，例如：青霉素与丙璜舒合用，增强疗效。合理用药就是利用药物相互作用有利的一面，而避免不利的一面。从狭义上来讲，指两药在人体内相遇而产生的不良反应。,药物相互作用的方式,体外药物相互作用；药代动力学方面药物相互作用；药效学方面药物相互作用。,（一）体外药物相互作用,指在药物未进入机体以前，药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化，即物理化学性相互作用。配伍禁忌（incompatibility）配伍改变：分层，沉淀，变色，产生气体或潜在变化。,多发生于液体制剂，如在静脉输液中或注射器内。静脉输液中加入药物，药物相互作用可产生的沉淀反应、变色和浑浊，注入血管内就能引起意外，应力求避免发生。如酸性药物盐酸氯丙嗪与碱性药物异戊巴比妥合用，20磺胺嘧啶与10葡萄糖混合也可发生一种药物使另一种药物失效，达不到预期的治疗效果。例如，氨基酸营养液不得混入任何药物。,（二）药代动力学方面药物相互作用,药代动力学方面药物相互作用是指一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变。药物在吸收、分布、代谢、排泄四个环节均可发生相互作用。,1、影响药物的吸收,药物在胃肠道吸收时影响因素有：消化液和pH的影响离子的作用胃肠运动的影响肠吸收功能的影响间接作用,a.影响消化液的分泌或改变pH值,许多药物进入胃肠道后需在消化液的帮助下崩解后方能吸收，因此促进或抑制消化液的分泌就会影响药物的崩解和吸收。,崩解分散溶解,片剂、胶囊剂,颗粒剂,散剂、溶液剂,吸收,血液,改变消化液的pH值，直接影响到药物的解离度，影响到药物的吸收。分子型药物脂溶性高，易通过生物膜，而解离型不易通过。例如、酸性药物水杨酸类药物在酸性环境的吸收较好，若合用抗酸剂抗胆碱药、H2受体阻断药、奥美拉唑，减少胃酸分泌，将会减少水杨酸的吸收。,b、离子的络合作用,含二价或三价金属离子（钙、镁、铁、铝）的化合物与四环素类抗生素形成难溶性络合物，减少抗生素在胃肠道的吸收，降低其抗菌效果。阿司匹林、地高辛、华法林等可与考来烯胺络合，妨碍这些药物的吸收。,c、影响胃排空、肠蠕动速率,胃排空与肠蠕动速率增加，药物很快到达小肠，吸收提前，起效快，但滞留时间短，可能导致吸收不充分。胃肠蠕动减慢，药物吸收变慢，起效慢，滞留时间长，吸收完全。,d、影响肠吸收功能,损害肠粘膜，使肠吸收功能减退，导致药物吸收不良。例如:新霉素地高辛对氨基水杨酸利福平环磷酰胺乙酰地高辛,e、间接作用,抗生素与抗凝血药合用时，抗生素抑制肠道细菌，减少VitK的合成，而VitK参与肝脏凝血因子合成，这样就间接增强抗凝血作用。,2、影响药物的分布,竞争蛋白结合部位改变组织分布量,a、竞争蛋白结合部位,药物与蛋白结合，为结合型，未结合为游离型结合型药物：不能进行分布与转运，不能通过血脑屏障，不被肝脏代谢，不被肾排泄，不呈药理活性。当同时应用多种药物时，它们有可能在蛋白结合部位发生竞争，使某一药被置换出来变成游离型，使游离型药物浓度升高，可能加大了该药的毒性。,一般只有当两个高血浆蛋白结合率的药物合用时，才会发生具有临床意义的相互作用。假设：A药的血浆蛋白结合率99，那么游离型的为1，而当A药因蛋白竞争作用被B药又置换下来1，那么，相当于游离型A药物浓度增加了1倍，会导致该药的毒性。,b、改变组织分布量,改变组织血流量，减少肝血流，则药物代谢减少，血浓增加；反之，则增加代谢，血浓减少。例如：去甲肾上腺素利多卡因异丙肾上腺素利多卡因减少肾血流，则药物排泄减少；反之，则增加。,3、影响生物转化过程,酶诱导一些药物能增加肝微粒体酶合成，加速另一种药的代谢而干扰该药的作用。例如：苯巴比妥双香豆素苯巴比妥苯妥英钠利福平环孢菌素经药物代谢转变为有毒物质，酶诱导后，则加重毒性。例如：卡马西平异烟肼,酶抑制肝微粒体酶的活性能被某些药物抑制，使另一药物的代谢减少，作用加强或延长。（氯霉素、雷咪替丁)例如氯霉素双香豆素雷咪替丁华法林,4、影响药物的排泄,肾小球滤过结合型药物不能通过肾小球滤过膜，游离型药物，分子大小适当者可经肾小球滤过膜进入原尿，所以若影响血浆蛋白结合率，则会影响排泄。肾小管分泌有酸性药物载体和碱性药物载体，当两种相同载体的药物并用，可出现竞争抑制。如青霉素丙璜舒,肾小管重吸收影响因素有药物的脂溶性、解离型与不解离型比例以及肾小管滤液的pH值。只有非解离药物可以被重吸收，所以改变尿液中的pH值，可以影响药物的再吸收，使药物排泄加速或减慢。例如：碱化尿液加速酸性药物的排泄，常用碳酸氢钠碱化尿液，解救水杨酸中毒酸化尿液加速碱性药物的排泄，如氯化铵可用于碱性药物中毒的治疗。,（三）药效学方面药物相互作用,协同作用拮抗作用敏化作用,1.协同作用,药物效应的协同作用药理效应相同或相似的药物，如合用可发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。药理作用相同，但是作用部位与作用机制不同的药物合用时，会出现协同作用。例如阻断剂利尿药协同作用可能导致毒副作用例如阿托品氯丙嗪、抗组胺药等链霉素肌松药,2.拮抗作用,药物效应的拮抗作用药物效应相反，或发生竞争性或生理性拮抗作用的药物合用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和。可用于药物的中毒治疗，如阿托品解救有机磷农药中毒一般导致药效下降例如：降糖药糖皮质激素抗凝血药VitK,3.敏化作用,指一种药物使另一种药物对其相应作用部位的亲和力和敏感性增强，从而使药物效应增强。例如：利尿药强心苷，增加心肌对强心苷的敏感性，易导致心律失常。,二、机体方面的因素,年龄性别营养状态精神因素疾病因素遗传因素其他因素,不同年龄的病人对药物的作用的反应可能有较大的差异。因为在机体生长发育以及衰老等过程的不同阶段，各项生理功能和对药物的处置能力都可能有所不同，从而影响药物的作用。老年人及儿童期尤其值得注意。国家药典规定用药剂量在14岁以下为儿童剂量，14-60岁间为成人剂量，60岁以上为老人剂量。,1.年龄,血脑屏障和脑组织发育不完善，对影响中枢的药物非常敏感；肝肾功能发育不全对药物的代谢和排泄能力较低；儿童的体液占体重比例较大而对水盐的调节能力差；小儿对药物较敏感，儿童的骨骼、牙齿生长也易受药物的影响；儿童的内分泌系统在药物作用下易发生紊乱。,儿童,小儿药物常用量计算,小儿剂量(mg)=每平方米用药量(mg/m2)体表面积(m2)体表面积(m2)=体重(kg)0.035+0.1或=(年龄+5)0.07,表4-1小儿药量按成人剂量折算表,老年的器官功能降低；老年人体液相对减少，脂肪增多，蛋白合成减少，对药物敏感性增高；老年人多数还有不同程度的老年病。,老人,2.性别,女性一般体重较男性为轻，肌肉较男性为少，用药量相同时作用可能有强弱之别。女性体内脂肪所占比例较男性为大，脂溶性药物的分布也会有所不同。药物反应和药物代谢酶活性有性别差异酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应）;女性对特非那定（抗组胺药）的心脏毒性更敏感,女性口服避孕药与拟用药物的相互作用已证明某些口服避孕药有药酶抑制作用或诱导作用，可以影响诸如安定、强的松龙、茶碱、丙咪嗪等的代谢清除过程。同时，有药酶抑制作用或药酶诱导作用的药物也能影响避孕药的代谢消除过程，从而影响口服避孕药的效果或引起不良反应。性激素类药物对两性的作用的区别影响性器官的药物如脑垂体后叶制剂催产素等在女性可收缩子宫；,女性有妊娠、分娩、哺乳等特殊问题，有一些特殊的用药注意事项峻泻药和其它对肠道有刺激性的药物可能引起骨盆充血和增强子宫收缩，可导致月经增多，孕妇可能导致流产。激素作用雌、孕激素抑制药物代谢女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁t1/2为男性的2倍。,3.营养状态,对营养不良的病人用药时，应考虑剂量适当外，还应注意补充营养，改善全身状况，以求提高疗效。营养不良者体重轻，脂肪组织少，血浆蛋白含量低，会影响药物的分布和与血浆蛋白的结合量，可使药物血浓度及血中游离药物浓度较高。严重营养不良者药酶含量较少，肝代谢药物的功能欠佳，药物灭活慢，因而药物可能显示更强的作用。严重营养不良者全身状况不佳，应激功能、免疫功能、代偿调节功能均可降低，又可能影响药物疗效的发挥，而不良反应则较多。,4.精神因素,精神因素对药物作用确实可有明显影响。病人对医护人员的信任和本人的乐观情绪可对疗效产生良好的正面影响。假如医患关系和本人情绪的情况与此相反，则可能降低疗效，甚至带来不良后果，成为医源性疾病的原因之一。医护人员应该重视这一因素的影响，恰当地发挥其积极作用。安慰剂效应,安慰剂效应,源于医患关系、治疗手段和医生对病人的心理影响有效达30%以上，疼痛、咳嗽、焦虑、紧张、感冒等。心绞痛和心衰的控制有效。不良反应30%，嗜睡、头晕、乏力、注意力分散、恶心、口干，腹痛、腹泻、白细胞等,5.疾病,(1)疾病对药物体内过程的影响(2)疾病对机体对药物反应性的影响,(1)疾病对药物体内过程的影响,肝肝实质损伤酶活性降低肝组织结构紊乱血流量改变肾降低肾脏血流量/GFR减少肾排泄血浆蛋白药物游离增加,震颤麻痹、胃溃疡病、偏头痛、抑郁症、创伤或手术后胃排空时间往往延长，因而延缓口服药的吸收；甲状腺功能亢进，焦虑不安及疱疹性皮炎时则胃排空时间缩短，但同时伴有肠蠕动加速。能影响肠粘膜的功能的某些疾病也能影响药物的吸收。心功能不全或休克等疾病时血循环不畅，口服与肌内或皮下注射的药物的吸收会减慢；一旦纠正了血循环障碍，则储积在给药部位的药物又会大量吸收，有时可能发生中毒症状。中枢神经系统有炎症时常能减弱血脑屏障功能，这对促进抗感染药物进入中枢可能有利，但也可能增强某些药物的中枢毒性。,(2)疾病对机体对药物反应性的影响,某些病可以影响某些受体的数目(密度)和亲和力的改变，而影响药物的作用。哮喘病人支气管平滑肌上的受体数目减少，而且与腺苷酸环化酶的偶联有缺陷，而受体的功能相对明显，而致支气管收缩。败血症休克时糖皮质激素受体也较正常为少，因此，必须应用大剂量糖皮质激素才易见效。,疾病时机体整体调节功能状态与正常人有一定差异，也能影响药物的作用。,解热药能使发热患者体温下降，而对正常体温影响甚小。强心苷对正常心脏和慢性心功能不全的心脏都有加强心收缩力的作用，但此药对两种情况的最终药效却不一样：对正常人心脏，心输出量并不增加，而心肌耗氧量因心缩加强而增多；而对功能不全的心脏则在增加心收缩力的同时能增加回心血量，因而显著增加心输出量。,疾病所致机体的某些病变有时可以成为增强药物不良反应的因素。,结核病患者使用糖皮质激素时，有结核感染扩散的危险；有溃疡病时应用刺激性药物(口服)、糖皮质激素或扩张血管药，则能加重溃疡病变。,6.遗传因素,药物在体内发挥作用时，与药效和药物代谢动力学有关的许多大分子物质有关。这些物质包括药物作用的受体，药物体内转运过程中涉及的多种蛋白质，以及药物代谢酶等，都与遗传密切相关。,心率降低（%）,心平均动脉压降低率降低（%）,运动,静卧,静卧,站立,中国人,白人,站立,7.其他因素吸烟、嗜酒与环境污染,吸烟能诱导药物代谢酶，加速某些药物的代谢消除，因而吸烟者对这些药物有较高的耐受能力。嗜酒者用药时须考虑乙醇本身的药理作用和乙醇对药代动力学的影响。乙醇有中枢抑制、血管舒张等作用，高浓度时还可使血钾降低，血糖降低；乙醇还可因影响药酶(急性大量饮酒时抑制，慢性嗜酒者诱导)而干扰药物作用。环境空气污染中的含铅微粒、有机溶剂等也能影响药物作用。在一定场合也应适当予以考虑。,第二节药物不良反应与药源性疾病,几乎所有的药物都可引起不良反应，只是反应的程度和发生率不同。随着药品种类日益增多，药物不良反应的发生率也逐年增加。药物不良反应除少数人自服药物外，药物不良反应主要由医生给药所引起。,药品不良反应（ADR）定义,世界卫生组织(WHO)的定义为：在诊断、预防或治疗的通常剂量下，任何有害的、不希望有的反应，但不包括未达到预期目的的效应。美国食品与药品管理局(FDA)的定义为：用药后出现的与该药有关的任何经历，包括任何副作用、损伤、过敏反应、期望的药理作用落空。严格地讲，ADR主要是指常规剂量下出现与治疗目的无关的有害反应。,药物不良反应的发生率,据国外有关文献报道，药物不良反应的发生率如下：（1）住院病人：10%20%（2）住院病人因药物不良反应死亡者：0.24%2.9%（3）因药物不良反应而住院的病人：0.3%5.0%,药品不良事件（ADE）,定义：在药物治疗过程中所发生的任何不良医学事件。不一定与药物治疗有因果关系，包括ADR、药品标准缺陷、药品质量问题、用药失误和药物滥用等。,药物不良反应是药物在正常用法和用量时由药物引起的有害和不期望产生的反应。不包括药物过量、药物滥用和治疗错误！,药源性疾病由药物引起的人体功能或结构的损害，并有临床过程的疾病，其实质是药物不良反应的结果。,药物不良反应发生的原因,药物种类繁多，用药途径不同，体质又因人而异。因此，药物不良反应发生的原因是复杂的。药物方面的原因机体方面的原因,（1）药物方面的原因：,1）药理作用：长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑。2）药物的杂质：药物生产中混入微量高分子杂质，赋形剂等，如胶囊的染料引起固定性皮疹，青霉素过敏反应。3）药物的污染：生产或保管不当，可引起药物严重反应。4）药物的剂量：用药量过大，可发生中毒反应，甚至死亡。5）剂型的影响：制造工艺和用药方法的不同，影响药物的生物利用度。6）药物的质量问题：同一组成的药物，可因厂家不同，制剂技术差别、杂质的除去率不同，而影响其不良反应的发生率。如氨苄青霉素中的蛋白质则是发生药疹的原因。,（2）机体方面的原因：,1）种族差别：解热消炎剂异丁苯酸在英国则多出现损伤，而在日本则比较少见等。2）性别：在药物性皮炎中，男性发病者多于女性（3:2）。保泰松导致的粒细胞缺乏症，妇女比男性高3倍。3）年龄4）个体差异：巴比妥类药物在一般剂量时，对大多数人产生催眠作用，但对个别人不但不催眠甚至引起焦躁不安、失眠。吗啡对个别人不表现抑制作用，而是兴奋作用。5）病理状态6）血型：女性口服避孕药引起血栓症，A型较O型者多。7）营养状态：当处于维生素B6缺乏状态时，异烟肼引起的神经损伤更严重。,（3）给药方法的影响：,1）误用、滥用、医护药人员处方配伍不当，病人滥用药物等均可发生不良反应。2）用药途径：给药途径不同，关系到药的吸收、分布，也影响药物发挥作用的快慢强弱及持续时间，例如静脉直接进入血液循环，立即发生效应，较易发生不良反应，口服刺激性药物可引起恶心、呕吐等。,（4）长期用药：发生蓄积作用而中毒。,（6）减药或停药：反跳现象。,（5）药物相互作用联合用药：据报告5种药并用的发生率为4.2%，6-10种为7.4%，11-15种为24.2%，16-20种为40%，21种以上达45%。,药物不良反应分类,根据不良反应与药物剂量有无关系分类根据不良反应的性质分类世界卫生组织关于不良反应的分类,根据不良反应与药物剂量有无关系分类,与药物剂量有关(A型反应)：有些药物不良反应与剂量大小有直接关系，这类反应也称为A型反应。与药物剂量无关(B型反应)：某些药物不良反应与药物剂量无关，称为B型不良反应。,A型与B型药物不良反应的特点,A型B型,在药物不良反应中，副作用、毒性反应、过度效应属A型不良反应。首剂效应、撤药反应、继发反应等，由于与药理作用有关也属A型反应范畴。药物变态反应和异质反应属B型反应。,根据不良反应的性质分类,副作用(sideeffect)毒性作用(toxiceffect)后遗效应(residualeffect)依赖性(dependence)特异质反应(idiosyncraticreaction)变态反应(allergicreaction)致癌作用(carcinogenesis)致畸作用(teratogenesis)致突变作用(mutagenesis),世界卫生组织关于不良反应的分类,副反应(sideeffect)：药物常用剂量引起的与药理学特性有关但非用药目的的作用。不良事件：在使用药物治疗期间发生的不良医疗事件，不一定与治疗有关。不良反应(adversereaction)意外不良反应(unexpectedadversereaction)：药物的一种不良反应，其性质和严重程度与标记的或批准上市的药物的不良反应不符或未能预料的不良反应。信号(signal)：一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性的报告信息，此前未知或尚未证实的。,药物不良反应的新分类,A类反应（扩大反应）：剂量相关B类反应（过度反应或微生物反应）：菌群失调C类反应（化学反应）：静脉炎D类反应（给药反应）：给药途径引起E类反应（撤药反应）F类反应（家族性反应）：遗传缺陷G类反应（基因毒性反应）：三致反应H类反应（过敏反应）U类反应（未分类反应）：机制不明,药物不良反应和药源性疾病的病因学基础,病人反应先天性异常获得性异常药物因素药物相互作用间接反应,1.病人反应先天性异常,变态反应型、型、型、型和自身免疫反应遗传因素决定的不良反应药动学异常、药效学异常、特异反应性先天性敏感性增高引起的其他反应年龄、妊娠,2.获得性异常,肝脏疾患肾脏疾患药物受体异常,3.药物因素,由于剂量过大、生物利用度改变、不恰当的给药途径等引起的不良反应。停药反应立体异构药物和不良反应,4.间接反应,胎儿畸形反应停引起海豹儿第三代效应己烯雌酚引起少女阴道癌对其他第三者的作用抗组胺药引起交通事故,5.药物的相互作用,药物相互作用的严重不良反应,高血压危象严重低血压反应心律失常出血呼吸麻痹低血糖反应严重骨髓抑制听力反应,易产生高血压危象的药物,拟肾上腺素药去甲肾上腺素合成前体物三环类抗抑郁症药胍乙啶及其同类抗高血压药,以上药物合用会引起去甲肾上腺素的大量堆积；出现高血压危象。,单胺氧化酶抑制剂与,严重低血压反应,氯丙嗪与氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸合用，引起严重的低血压。普萘洛尔与氯丙嗪或哌唑嗪合用，降压效果明显增强。,心律失常,强心苷与排钾利尿药、糖皮质激素或利血平合用，易诱发异位节律。奎尼丁与氯丙嗪合用，可致室性心动过速。维拉帕米与受体阻断药合用，易引起心动过缓、低血压、房室传导阻滞、心力衰竭、甚至心脏停搏。,出血,香豆素类与消胆胺、氨基糖苷类抗生素、阿司匹林、西米替丁等药合用，可引起出血。肝素与阿司匹林、双嘧达莫合用，有出血的危险。肝素与利尿酸合用更易引起胃肠道出血。,呼吸麻痹,氨基糖苷类抗生素与全身麻醉药、普鲁卡因、琥珀胆碱或硫酸镁合用，可引起呼吸麻痹。利多卡因与琥珀胆碱合用，可引起呼吸麻痹。环磷酰胺抑制伪胆碱酯酶的活性，与琥珀胆碱合用，有可能导致呼吸麻痹。,低血糖反应,口服降血糖药甲苯磺丁脲不宜与长效磺胺类、水杨酸类、保泰松、呋塞米等合用，这些药物可将其置换，降血糖作用增强，引起低血糖反应。氯霉素、保泰松能抑制肝药酶对甲苯磺丁脲的代谢，增强其降血糖作用明显，引起低血糖反应。降血糖药不宜与普萘洛尔合用，因其可加重低血糖反应外，并掩盖低血糖先兆症象。,严重骨髓抑制,甲氨蝶呤与水杨酸类、磺胺类、呋塞米合用，后者可置换甲氨蝶呤，使其对骨髓的抑制明显增强，引起全血细胞减少。别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，不宜与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用。如需合用，必须减量。,听力反应,依他尼酸、呋塞米与氨基糖苷类抗生素合用，在听神经损害方面有相加作用，耳聋的发生率明显增加。氨基糖苷类抗生素与抗组胺药合用，因抗组胺药可掩盖这类抗生素的听神经毒性症状，不易及时发觉，后果严重。,以前对这种反应是否有结论性的报告。这种不良事件(adverseevent)是否发生在被怀疑的药物应用之后(时序性)；在停止使用被怀疑的药物(撤药试验)，不良反应获得改善。再次使用被怀疑的药物后(包括皮试)这种不良反应又发生(激惹现象)；,诊断药物不良反应的主要依据,是否有药物以外的可疑因素引起这种反应。在应用安慰剂后，这种反应是否仍然发生。是否从血液或其他体液内检测到了可引起毒性的药物浓度。当剂量增加或降低时，反应是否也随之加重或改善。以前病人是否对该药物或相似药物有相同的反应。反应是否被任何客观证据证实。,诊断药物不良反应的主要依据,不良反应的可能度(degreeofprobability),在确定药物和不良反应之间的因果关系时通常根据下述标准进行分类：肯定(definite)很可能(probable)可能(possible)条件的(conditional)可疑的(doubtful),符合肯定(definite)的标准,用药后符合合理的时间顺序；从体液或组织内测得的药物浓度获得证实；符合被怀疑药物的反应特点；停止用药即可改善，或者再次用药又发生；不能由病人的疾病所解释。,药物不良反应和药源性疾病的治疗原则,原则上是若怀疑出现的病征由药物引起，首先应停止应用所有药物。此后根据病情采取治疗方案药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特殊处理，药物消除后可以缓解。症状严重时须进行对症治疗，可选用特异性拮抗剂。若是药物变态反应，应将致病药物告知病人防止日后再度发生。,药物不良反应监测的方法,列队研究(cohortstudy)病例对照研究自愿呈报系统,药物不良反应监测是发现药物新的和罕见的不良反应和药源性疾病的主要方法。,列队研究,常用和有效的药物流行病学方法，有回顾性和前瞻性研究两种。回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应发生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料。列队研究不能发现罕见的不良反应。,病例对照研究,病例对照研究是在怀疑某种不良事件是药物的不良反应时，在有这种反应的病人和没有这种反应的病人中比较被怀疑药物的应用情况。病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。己烯雌酚引起女儿阴道腺癌；反应停引起“海豹肢畸形(phocomelia)”婴儿,自愿呈报系统,由于列队研究和病例对照研究的缺陷，自愿呈报系统可有效地提出药物引起不良反应的早期信号；是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延迟出现的不良反应以及药物相互作用的唯一可行方法。,环丙沙星致皮下出血,蝮蛇抗栓酶致出血,环丙沙星致光敏性皮炎,环丙沙星致光敏性皮炎,尼达尔加心律平致皮肤反应,急性肾功能衰竭致过敏性紫癜和环丙沙星和诺氟沙星,环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜,环丙沙星致双手剥脱性皮炎,下列病人易发生药物不良反应,老年病人服用多种药物的病人有肝肾疾病的病人患有急性疾病，如贫血、哮喘、心力衰竭、肺炎等有不稳定性疾病，如心律失常、糖尿病、癫痫需要长期应用药物治疗的病人，如阿狄森病、脏器移植患者服用多个医生处方药物的病人,医生每用一次药，就可能：,产生副作用；维持药物作用相当时期；引起毒性反应；给以正确的病症；给以应当禁忌的病人；剂量过大；剂量过小；给药间隔时间正确；给药间隔时间不当；仅产生安慰剂效应,医师开方时应遵循的原则,能用一种药物就不要用两种药物,第三节治疗药物监测与给药方案,治疗药物监测（therapeuticdrugmornitoring，TDM）,一、定义在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。对药物治疗的指导，主要是指设计或调整给药方案。因此，又称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。,二、目的与意义传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。因此，只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗安全有效。,血药浓度存在差异是疗效有差异的主要原因血药浓度存在差异的因素：个体差异：年龄、性别、体重、遗传因素等疾病状况：肝、肾功能药物相互作用：如肝药酶的诱导或抑制,在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出上述因素中是哪些在起作用。,病人服药无效,药物选择不当,剂量方案不合理,生物利用度低,药物相互作用,无效咋办？换药？,举例：抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发心律失常，仅靠临床观察，有时无法区别是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒性反应，难以确定安全有效的剂量。按常规剂量给药时，对有些人而言可能过低，导致治疗失败；而对另一些人而言，则可能引起毒性反应。前者常被误认为是药物无效(或选择不当)，后者则被认为是病人对药物的耐受性太差，因此放弃使用，甚至最终有可能认为该例心律失常难以治疗。而实际上，患者的心脏却可能一直未能处于有效的药物浓度控制之下。,多年来，国内外以充分肯定TDM对药物治疗的指导与评价作用:通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47，提高到74。在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44，经TDM及给药方案调整后；中毒率控制在5以下。,三、与TDM相关的基础理论,血药浓度与药理效应有效血药浓度范围,1、血药浓度与药理效应的关系,药物进入人体后，与受体形成可逆的结合，对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。,药物（Drug）,受体（Receptor）,复合物（RD）,发挥疗效,剂量,血药浓度,药理效应,个体间的差异药物制剂的差异（生物利用度、剂型等）及给药途径疾病状况合并用药（药物相互作用）病人的依从性,个体内的差异疾病状况合并用药（药物的相互作用）,影响血药浓度及药理效应的因素,保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为300mgkg及10mgkg，相差达几十倍，但有效血浓度都在1020gml之间。药效与剂量的相关性较之与血药浓度之间的相关性差。有研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英钠，每日剂量均为300mg时测得血清苯妥英钠浓度相差很大。在有效范围内(1020gm1)的仅11例(26.2)，低于10gm1的23例(54.8)，高于20gml的8例(19)，其中有三例超过30gml。,应该以在作用部位与受体结合部分的药物浓度来判断疗效，但是直接测定受体部位的浓度，技术上较困难。由于血药浓度与受体部位浓度是可逆的动态平衡关系，因此测定血中药物浓度可间接的反映药物在受体部位的浓度，从而判断其疗效。注意：如果血药浓度不能反应药理作用大小，就不能用血药浓度来判断疗效。,多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反应程度相关上。有效血药浓度范围(therapeuticrange)通常是指最低有效浓度(minimumeffectconcentration，MEC)与最低中毒浓度(minimumtoxicconcentration，MTC)之间的血药浓度范围。又称治疗窗（therapeuticwindow）。临床上常将此范围作为个体化给药的目标值，以期达到最佳疗效和避免毒副反应。,2.有效血药浓度范围,必须指出，有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。比如，一般人的茶碱有效浓度范围是1020gml，而有的老年患者的有效浓度仅为4gml，当其血浓度达到10.7gml（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。这表明血药浓度与药理效应之间的相关可能因某些因素如衰老、疾病、合并用药等而产生变异，致使有效浓度范围在某个病人体内显著地不同于一般人。,为了避免死搬硬套有效浓度所造成的治疗失误，近年来有人提出目标浓度的概念。与有效浓度范围不同，目标浓度无绝对的上下限也不是大量数据的统计结果，而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值。,四、TDM的临床指征,1、不需要TDM的情况：当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。比如降压药、降血糖药、利尿药、抗凝药均不需要测定其血药浓度。若血药浓度与疗效没有关系，监测无意义。有效血药浓度安全范围大，凭医生临床经验，不必TDM。,药物的有效血浓度范围狭窄；同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药；具有非线形药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时，以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；药代动力学的个体差异很大的药物；,2、在下列情况下，通常需要进行TDM:,长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化；怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。合并用药产生相互作用而影响疗效的；常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及医疗事故提供法律依据；当病人的血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物的浓度，如苯妥英钠。,目前临床常进行TDM及给药方案调整的药物,并不是所有的情况下都要进行TDM的。即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测。因此，TDM有其临床指征的，具体的指征因药而异。下列问题是近年来有关TDM临床指征的一般性原则，在决定TDM前应当明确。,3、TDM一般性原则,a.病人是否使用了适用其病症的最佳药物？b.药效是否不易判断？c.血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？d.药物对于此类病症的有效范围是否很窄？e.药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？f.疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？g.血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。,五、TDM的实施方法,医生确定需要进行TDM并申请,一般取血浆测定药物总浓度,必须注意精密度、灵敏度、专属性、价格、测定一个标本所需时间等。,模型拟合、药代动力学参数的求算及合理用药方案的设计。,根据病人的性别、年龄、体重、疾病状况、病理生理及合并用药等综合判断。,1、取样的时间,(1)单剂量给药时，选择药物在平稳状态时取血。(2)多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。(3)当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可以随时采血。,2、测定,测定的对象：主要是血浆中的原形药物总浓度，有时需要测定其它物质，如游离药物浓度、活性代谢物、对映体等。测定的方法：主要是色谱法，如GC、HPLC、LCMS等，其它如光谱法、免疫法。荧光偏振免疫法在我国最普及，因为其具有操作简单，分析快速，灵敏准确，一机可分析多种药物等优点。缺点是试剂盒昂贵，测试费用高。,3、关于TDM结果的解释,应当重视病人资料的收集。下述资料均与血药浓度的解释有关。1、年龄2、体重、身高3、合并用药4、剂量、服药时间、采血时间5、病史、用药史、病理状态6、病人依从性7、其它疾