吸入激素在COPD中应用.ppt

吸入激素在慢性阻塞性肺病(COPD)中的应用,广州呼吸疾病研究所,呼吸疾病（不包括肺癌）常见的死亡原因,城市第4位（14.08%）农村第1位（22.89%）COPD3%（15岁人群）哮喘1-2%肺结核0.5%（具传染性0.2%）肺癌（大城市）男50-80/10万女25-30/10万,欧共体国家主要死亡原因,1.心脏疾病2.癌症3.慢性肺病COPD:全球第五大引起死亡的疾病16亿病人,每年因COPD死亡人数为290万2,1.WorldHealthReport2019.WHOGeneva2.WorldHealthReport2019.WHOGeneva,COPD定义：,COPD是具有气流阻塞特征的慢性支气管炎或（和）肺气肿。气流阻塞呈进行性发展，但部分可有一定的可逆性，可伴有气道高反应性。哮喘不属COPD，但当某些哮喘患者在疾病进程中发展为不可逆气流阻塞时或与慢性支气管炎和（或）肺气肿重叠存在时，临床上难以鉴别，也可列入COPD范围。,慢性支气管炎肺气肿,支气管哮喘,COPD,气流阻塞,COPD的特点,病因多样性：吸烟，环境污染，感染，过敏，植物神经等主要症状：咳嗽，咳痰，气促，喘息等反复急性发作，进行性加重气道流通受阻,支气管舒张剂治疗不能完全逆转(与哮喘不同)肺功能和生活质量逐渐下降随疾病进展发作频率增高,COPD与哮喘气道病理改变,COPD的常规检查,胸片肺功能（支气管扩张剂吸入试验，治疗前后的变化，动态监测）其它（细菌学等）,COPD急性加重,呼吸系统感染气道痉挛排痰障碍合并心功能不全、气胸、返流误吸其它：不适当吸氧、镇静剂或利尿药，呼吸肌疲劳等病。,COPD严重程度分级,I级FEV150%预计值占多数病人多数无低氧血症（无需测血气）对生活质量无明显影响医疗费用少,II级FEV1：35to49%预计值占少数病人可能有轻度低氧血症（需测血气）对生活质量有明显影响医疗费用多,III级FEV135%预计值占少数病人可能有低氧血症和CO2潴留（需测血气）对生活质量有明显影响医疗费用多常需要专科治疗,COPD的治疗原则,祛除诱因：戒烟、控制环境污染、抗感染通畅气道：解痉平喘、祛痰增加通气：呼吸兴奋、人工通气改善缺氧：吸氧糖皮质激素：对症治疗：,治疗目标,治疗急性加重的诱因治疗常规,防治病因缓解症状减慢肺功能衰退减少急性发作和医院就诊改善生活质量,急性加重期,缓解期,COPD急性加重的常规治疗,（1）氧疗；（2）支气管舒张剂：2受体激动剂、抗胆碱能药物、茶碱等；（3）防治感染；（4）必要时使用糖皮质激素口服或静滴,（5）清除痰液，通畅气道；（6）治疗合并存在的肺心病、心衰或其他合并症；（7）一般性治疗、营养支持等（8）呼吸衰竭的治疗。,COPD缓解期的治疗,1.戒烟、避免或防止粉尘、烟雾及有害气体的吸入。2.支气管扩张剂：抗胆碱能药物或/和2激动剂吸入治疗。可加用茶碱的缓释剂。3.恢复人体局部和全身的防御功能：有痰者宜使用祛痰药（如吉诺通、安普索等）、体位引流等方法，促进痰液的清除。,4.呼吸困难明显或支气管舒张剂吸入试验阳性者，可考虑口服糖皮质激素（强的松20-30mg天，7-14天）。症状改善后减量并改用吸入治疗，无效则及时停用。5.可考虑应用肺炎球菌疫苗、流感病毒疫苗或应用免疫增强剂预防感染。6。康复治疗；有低氧血症者宜长期家庭氧疗。,平喘治疗药物在COPD中的应用,激动剂：舒喘宁、叔丁喘宁.M拮抗剂：异丙托品、溴化氧托品.黄嘌呤类：氨茶碱、长效茶碱.激素,对茶碱的治疗价值在西方特别是欧洲一直有争议，这是基于教科书中强调的血药浓度必须达到1020mg/L才有“肯定的支气管舒张”效果，而该浓度己接近中毒浓度。但近年国内研究表明，茶碱在较低血浆浓度（610mg/L）时己有肯定的支气管舒张作用。,长期氨茶碱口服对COPD的治疗作用,广州呼吸疾病研究所钟南山，等,钟南山，等。中华医学杂志。1988,对象,慢支炎并肺功能异常者307例(男206例,女101例)（ATS-DLD-78A表格，慢支炎53890人对照组14756.28.8岁治疗组16058.09.2岁,方法,单盲对照：氨茶碱vs安慰剂氨茶碱剂量68mg/kg/d分34次口服观察时间：半年观察目标：气促症状，喘鸣音，肺功能,气促分级（MahlerDA）,0级（无）：（正常条件下如走小斜坡、一般劳动等不出现气促）I级（轻度）：活动稍有气促出现II级（中度）：稍有活动出现气促III级（重度）：完全不能工作,*,*,*,*,*,氨茶碱(68mg/kg/d)治疗6个月前后气促程度的改变,例数,*p0.05,与治疗前比较,钟南山，等。中华医学杂志1988,对照组,茶碱组,口服茶碱对COPD患者肺功能的影响,*,*,*,*p0.05,茶碱组与对照组治疗后比较*p0.01,茶碱组与对照组治疗后比较,结论,长期低剂量茶碱口服治疗(68mg/kg/d)减轻气促症状改善肺通气功能治疗初期(1月内)可能效果未见显著，但长期治疗可使疗效增加未见明显副作用,表1.儿童口服茶碱推荐剂量年龄中国儿童美国儿童（岁）（mg/Kg）（mg/Kg）91724812162013161318,注意茶碱使用的种族差异,喘乐宁气雾剂对可逆性气道阻塞的舒张作用,郑劲平安嘉颖罗定芬,临床荟萃,1993,吸入喘乐宁200ug后支气管舒张试验阳性率,总例数阳性例数阳性率(%)轻度阻塞111090.9中度阻塞302273.3重度阻塞151493.3合计564682.1,受体激动剂,2,沙丁胺醇及异丙托品气雾剂/雾化吸入对慢阻肺病者的支气管舒张作用,广州呼吸疾病研究所,郑劲平李靖王红玉钟南山,中国医院药学杂志/实用内科杂志,1994,沙丁胺醇VS异丙托品+,沙丁胺醇,目的,支气管扩张作用不良反应,COPD患者37例(男31.女6.3874岁)pMDICOPD患者46例(男42.女4.5383岁)pNebFEV170%预计值无下呼吸道感染(近二周内)无其他严重疾患(心.肝.肾等)无因气道阻塞而住院(近4周内)无用激素(近4周)或维持量20mg强的松/天非妊娠/哺乳期,对象,肺功能测定-ChestAutospiro498肺功能仪0.5%沙丁胺醇雾化液-GlaxoWellcome公司0.025%异丙托品雾化液-BoehringerIngelheim药厂,仪器与药物,FVC%,FEV1%,时间(min),*P0.05,*,*,*,*,图1.A,B两组吸药后FVC,FEV1平均改变率,VentolinAtroventVent+Atro,时间min,FVC%,雾化吸药后FEV1平均变化率,360,180,60,30,15,5,结论,沙丁胺醇起效快维持时间短(5)(60180)异丙托品起效慢维持时间长(30)(360),沙丁胺醇+异丙托品起效快维持时间长(5)(360)舒张支气管作用(FVC22.7%,23.2%27.1%)(FEV122%,21.5%26.1%)副作用少而轻微,节前神经,副交感神经节,N,M1,节后神经,M2,ACH,M3,气道平滑肌,抗胆碱药物（M受体阻滞剂）,异丙托品(Ipratropine)无选择性作用7-8hrs氧托品(Oxitropine)无选择性作用10hrs泰乌托品(Tiotropine)对M3有选择性作用15hrs(结合M受体时间：M114.6hrs,M23.6hrs,M334.7hrs),Tiotropine对稳定期COPD的治疗,多中心，随机，双盲研究470例（稳定期COPD）FEV165%预计值试验组(279)tiotropine18ug/puffqd对照组(191)安慰剂吸入共13周,(CasaburiR2019),1,*,*,*,1Meansadjustedforthecentereffectsandbaseline*P0.05,1,*,*,*,*,基础FEV1及FVC改善11%和12%,吸入糖皮质激素的使用,“COPD稳定期应用糖皮质激素治疗，仅10%左右获得FEV1改善。吸入糖皮质激素气溶胶短期观察仅有有限效果或没有效果，有关其长期治疗结果，目前尚无结论”中国COPD诊治规范（草案）2019COPD患者若对2-激动剂，抗胆碱能药物及茶碱治疗反应好，则是使用皮质激素的指征。PrideNBOxfondTextBookofMedicine2019,COPD使用ICS治疗指征,吸入2激动剂FEV115%.使用FEV115%组织学、细胞学、生物学检查类似哮喘气道炎症（ex：痰嗜酸性粒细胞）可试用（观察肺功能）（Borron-WCurOpinPulMed2019),长期吸入布地奈德对轻症COPD病人的治疗作用,双盲安慰剂对照研究1277例COPD病人(52岁，FEV1预计值77%),912例完成全试验过程布地奈德干粉吸入剂(Budesonide)400ugBid共三年,PauwelsRNEngl.Med,结果,年平均FEV1下降率BUD140ml/y安慰剂180ml/yp=0.05第一个半年FEV1递减率BUD17ml/y安慰剂81ml/yp=0.001自第8个月至实验结束，两组FEV1年递减斜率一致。新诊断的高血压、白内障、糖尿病、肌瘤、骨折等的发生率在两组无差异。,结论,对轻度COPD吸烟患者，吸入皮质激素可在早期改善肺通气功能，半年以后至实验结束（3年），其通气功能衰减斜率与安慰剂一致。,长期应用ICS对COPD病人的治疗作用RenkemaTEJChest2019,双盲、随机、安慰剂对照、平行试验58例（568yrs)BUD1600g/dBUD1600g/d+强的松5mg/d安慰剂持续二年,因肺部症状加重退出试验+2/405/18P0.05症状计分6.40.34.60.3*6.70.5*6.50.44.30.4*4.50.4*P0.056.10.35.70.46.20.4症状加剧频率（次/年）NS发作病程（天/年）NS,结果,ICS对哮喘和COPD病人生活质量的影响,COPD28例FEV1衰减率80ml/年哮喘28例2次发作/年治疗：前二年，一般解痉剂（salbutamolipratropine)后二年加用BDP400gBid观察：肺功能生活质量（NHP，ISH）症状记分SchayckChest2019,FEV1衰减率：总160(SEM20)ml/g+10(23)ml/g哮喘173ml/g+38ml/yearCOPD146ml/g-23ml/year症状计分：哮喘治疗3个月17%（p0.01)此后无变化COPD治疗712个月13%（p0.01)生活质量：均无显著改善,结果,结论,长期BDP吸入，能降低肺功能衰减进程，暂时改善症状不能改善整体生活质量,丙酸氟替卡松(辅舒酮)的特点,脂溶性高，容易穿透细胞膜。与GSCR有高度的选择性，亲和力高；吸入后在局部组织停留时间长，受体半衰期长(10.5小时)。口服后生物利用度1%，全身吸收后经肝脏代谢后几乎均失活；对HPA的抑制作用小；临床应用结果表明使用相当于BDP或BUD的一半剂量即可达到与其相同或更好的疗效。,丙酸氟替卡松吸入对COPD病人的疗效PaggiaroPLLancet2019,多中心、随机双盲、安慰剂对照设计281例COPD病人50-75岁FEV135%-90%予计值FEV1/FVC70%2-激动剂吸入FEV115%FP500gBid安慰剂Bid6个月指标：发作一次的频度及严重性肺功能（包括PEF）症状计分6分钟步行距离,发作的频度及严重性,两组平均晨间PEF的变化,周,PEF变化（L/min),FP(平均+15L/min),安慰剂(平均-2L/min),P0.01,FEV1的变化（L/s),两组平均FEV1的变化,周,FP(1.601.71L/s),安慰剂(1.521.48L/s),P0.01,周,两组6分钟步行距离比较,FP(395m412m),安慰剂(409m442m),P0.032,步行距离的变化（米）,吸入FP500g/d6个月可减轻COPD病人症状发作严重性，改善晨间PEF及FEV1，增加6分钟步行距离；能很好耐受（血清皮质醇无变化）ICS对COPD的长期治疗可能有积极作用,评论,双盲,安慰剂对照,辅舒酮500g每日吸入2次治疗非哮喘性慢性阻塞性肺病(COPD)的临床研究,欧洲糖皮质激素吸入治疗阻塞性肺病(ISOLDE),目标,首要评价治疗3年期内使用支气管扩张剂后FEV1下降次要急性发作次数健康状况(生活质量)由于呼吸道疾病引起脱落的病人数观察日记卡数据(呼气峰流速,痰量及其颜色,支气管扩张剂的使用),研究设计,双盲,随机,安慰剂对照,多中心的临床研究8周筛选期分成2组:每日2次吸入辅舒酮500g(n=376)或安慰剂(n=375)研究持续时间:3年英国18个中心,研究设计,停止糖皮质激素治疗,筛选,口服强的松0.6mg/kg/日,辅舒酮500mcgbd定量雾化器吸入与安慰剂bd定量雾化器吸入,随访期,2个月,2周,3年,4周,V1,V2,V3,V15,V16,随机,人口统计,安慰剂辅舒酮n375376年龄-岁(平均)63.863.7女性26%25%入组时吸烟者49%47%包年(平均)4444FEV1(L)1.271.29FEV1/FVC44.044.0常规吸入激素治疗57%51%口服激素治疗21%18%鼻/眼激素10,1.2,1.3,1.4,1.5,-3,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,时间(月),使用支气管舒张剂后FEV1,辅舒酮1mg,安慰剂,*,p0.001,*,*,*,*,*,ISOLDE-辅舒酮显著改善COPD患者肺功能,辅舒酮治疗早期FEV1改善辅舒酮组FEV1下降50ml/年安慰剂组FEV1下降59ml/年FEV1绝对衰退值减少32%缓解疾病作用维持3年,Dataonfile,基线FEV1与每年急性发作次数,安慰剂,辅舒酮,每年急性发作次数,急性发作次数从安慰剂组的1.32/年下降到辅舒酮组的0.99/年,p=0.026,日记卡平均晨间PEF(L/min),P0.001,-辅舒酮1mg-安慰剂,治疗持续时间(月),日记卡平均晨间PEF(L/min)与吸烟,治疗持续时间(月),ISOLDE-辅舒酮减缓健康状况(生活质量)衰退,临床意义,年,总分,+54%,0,2,4,6,8,10,12,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,辅舒酮,安慰剂,衰退速度减缓34%出现有临床意义恶化的时间延迟54%对生活质量评估的几个方面均有益处作用随治疗持续时间而增强,Dataonfile,吸入治疗期间报告的严重不良事件,安慰剂辅舒酮总数148(39%)138(37%)下呼吸道总数101(27%)85(23%)COPD78(21%)59(16%)心血管总数44(12%)41(11%)MI9(2%)8(2%)心衰8(2%)2(1%)CVA5(1%)5(1%),3年研究死亡病例数(%),辅舒酮500mcgbd安慰剂(n=372)(n=370)呼吸道9(3%)8(3%)心脏7(3%)5(2%)肺癌0(0%)0(0%)其他癌症0(0%)0(0%)其他0(0%)0(0%)总数16(6%)13(5%),ISOLDE结论(1),开始治疗后任何时间辅舒酮组FEV1均显著高于安慰剂组辅舒酮组FEV1与安慰剂组相比提高74ml,但FEV1衰退速度未能减慢服用14天强的松的反应不能预测其后辅舒酮治疗的疗效,ISOLDE结论(2),与安慰剂组相比(1.32次/年),辅舒酮组急性发作中位数减少为0.99次/年,减少25%基线FEV1水平最低组疗效最佳辅舒酮组由于呼吸道疾病而脱落的病人较少辅舒酮组不良事件的发生与安慰剂组相比无显著差异.辅舒酮组健康状况(生活质量)显著优于安慰剂组对呼吸道疾病生活质量评估的各个方面均有益处,ICS对COPD治疗评价,COPD药物治疗选择SchayckRepir.Med,药物疗效（减少肺功能衰减，减少发作频度）,较少吸烟者重度吸烟者较大可逆性气道阻塞较少可逆性气道阻塞,N-乙酰半胱氨酸,ICS,Fletcher6:吸烟1w;2:吸烟1d;7:吸烟1w+NAC;3:吸烟1d+NAC;8:吸烟2w;4:吸烟2d;9:吸烟2w+NAC5:吸烟2d+NAC;,NAC和肺功能,FEV-1(ml/年),p=0.034,1988-1993年期间对50岁以上患慢性支气管炎的病人定期进行肺功能检测显示:治疗组(每日服富露施600mg,=36),未治疗n=38).,(LundbackB.etal.1993)3,BREATHE研究（慢支炎反复发作，乙酰半胱氨酸康复作用的欧洲研究),随机、双盲、安慰剂对照多中心的研究295例轻至中度稳定期COPD患者NAC组（147）NAC600mgqd8个月对照组（148）安慰剂观察：发作次数、严重性、发作持续时间，肺功能。,NowarkD.2019,结果：,0,P=0.07,INCIDENCEOFEXACERBATIONS,SEVERITYOFEXACERBATIONS,210210,WITHEXACERBATION,WITHOUTEXACERBATION,结果,LUNGFUNCTION,Pre-bronchodil.FEV1(ml/sec),Post-bronchodil.FEV1(ml/sec),FEV1%Pred,FEV1/FVC(%),Patientswithatleastoneexacerbation,*p0.05,*,*,EXACERBATIONDAYS,Totalnumberaccordingtotreatmentduration,结论,口服600mg/天乙酰半胱氨酸,可显著减少稳定期COPD病人(轻中度)急性发作的次数。对于发作次数超过一次以上的病人组，NAC可改善其FEV1/FVC及使用支气管舒张剂后的FEV1。长期使用NAC可考虑为COPD病人急性发作的预防用药。,COPD的治疗,茶碱的应用(低剂量,长期应用)雾化吸入支气管扩张剂(B2+M)吸入GCS抗氧化治疗,“COPD稳定期应用糖皮质激素治疗，仅10%左右获得FEV1改善。吸入糖皮质激素气溶胶短期观察仅有有限效果或没有效果，有关其长期治疗结果，目前尚无结论”中国COPD诊治规范（草案）2019COPD患者若对2-激动剂，抗胆碱能药物及茶碱治疗反应好，则是使用皮质激素的指征。PrideNBOxfondTextBookofMedicine2019,COPD使用糖皮质激素吸入（ICS）有可逆性气道阻塞,吸入2-激动剂FEV115%（200ml)试服强的松30-40mg/d2-3周晨间PEF20%，FEV115%有使用ICS指征非可逆性气道阻塞使用ICS的价值？,ICS对哮喘和COPD病人生活质量的影响,COPD28例FEV1衰减率80ml/年哮喘28例2次发作/年治疗：前二年，一般解痉剂（salbutamolipratropine)后二年加用BDP400gBid观察：肺功能生活质量（NHP，ISH）症状记分SchayckChest2019,FEV1衰减率：总160(SEM20)ml/g+10(23)ml/g哮喘173ml/g+38ml/gCOPD146ml/g-23ml/g症状计分：哮喘治疗3个月17%（p0.01)此后无变化COPD治疗712个月13%（p0.01)生活质量：均无显著改善,结果,结论,长期BDP吸入，能降低肺功能衰减进程，暂时改善症状不能改善整体生活质量,ICS对COPD治疗评价,COPD药物治疗选择SchayckRepir.Med,药物疗效（减少肺功能衰减，减少发作频度）,较少吸烟者重度吸烟者较大可逆性气道阻塞较少可逆性气道阻塞,N-乙