细胞信号转导异常和疾病.ppt

细胞信号转导异常与疾病,基本要求,掌握细胞信号转导的概念;熟悉细胞信号转导的过程的分子基础;了解细胞信号转导异常性疾病防治的病理生理基础。,第一节信号转导的基本理论,信号转导的研究历史,20世纪50年代受体和生长因子的鉴定为现代信号转导奠定了坚实的基础；第二信使cAMP的发现推动了信号转导研究的迅速发展（1971年获诺贝尔奖）；蛋白激酶磷酸化是信号转导最重要和最普遍的调节形式（1992年获诺贝尔奖）；G蛋白的鉴定和功能研究获1994年诺贝尔奖；2019年RobertF.Furchgott,LouisJ.Ignarro,FeridMurad三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。,细胞信号转导研究是当前生命科学领域的一个核心,当前细胞生物学研究的三大基本问题之一：基因表达产物主要是大量活性因子与信号分子，它们是如何调节细胞最重要的生命活动过程的？当前细胞基本生命活动研究的四大课题之一:细胞信号转导的研究;全世界自然科学研究中论文发表最集中的三个领域之一:细胞信号转导;目前全球研究最热门的五大研究方向之一:信号转导;目前全球药物开发四分之一集中在：信号通路上的蛋白激酶。,Thecontrolofcellularprocessesbysignaltransduction,细胞信号转导（Cellsignaltransduction）,IntercellularcommunicationIntracellularsignaltransduction细胞水平的信号传导是指信号从细胞外到细胞内的转移。,细胞信号（Cellsignal）：引起细胞反应的各种刺激或环境变化。,SpecificityAmplificationTransientReversibleRegulationNetwork,ProliferationDifferentiationTransformationApoptosisActivationMigrationAging,StageI,StageII,SignalingEvents,SynthesisReleaseTransportBindingSignalingDesensitization,Signalingcell,Cellsignaling,Targetcell,细胞信号转导的构成,细胞外信号分子,细胞内信号分子,细胞内效应分子,效应调节分子,细胞外信号过程,细胞内信号转导,受体,细胞信号转导的典型过程,配体与细胞膜受体的识别与结合；跨膜信号传递；细胞内蛋白级联的信号转导；细胞反应；信号终止。,细胞信号的种类,物理信号,电磁场光声辐射热力渗透压,化学信号小分子化学物质：cAMP、cGMP、Ca2+、IP3、DAG激素：GF神经递质：Ach细胞因子：TNF、IL-2多肽：,生物信号主要指生物大分子的结构信号蛋白：多肽的氨基酸序列决定蛋白的三维结构；多糖：细胞膜外存在糖皮层，由糖脂和糖蛋白组成；脂类：Caveolae介导的信号；核酸：遗传信号传递系统的基础。,特点：多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域;当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应;受体与配体间的作用具有三个主要特征：特异性；饱和性；高亲和力。,受体（receptor）,概念：一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）并产生特定生物学效应的大分子物质。,细胞受体分类,膜受体,离子通道型受体,G蛋白偶联型受体,具有酶活性的受体,核受体,甾体激素受体,Transmembranereceptors,酪氨酸激酶受体，如PDGF受体、胰岛素受体、EGF受体、FGF受体；酪氨酸磷酸酶受体，如T细胞和巨噬细胞的CD45蛋白；鸟嘌呤环化酶(GC)受体，如心房肽受体;丝氨酸/苏氨酸激酶受体，如activin和TGF-受体;非酶受体，可通过蛋白与蛋白的相互作用与细胞内酪氨酸激酶偶联。,G蛋白偶联受体,G蛋白是一种GTP酶。GPCR具有7跨膜区结构特征。调节AC活性的GPCR：第二信息cAMP兴奋性：-肾上腺素能受体、胰高血糖素受体及味觉分子受体抑制性：-肾上腺素能受体激活PLC-的GPCR：第二信使DAG和IP3血管紧张素受体、缓激肽受体、血管加压素受体光子受体：第二信使cGMPG蛋白转导素,核受体,这类受体在细胞内与配基结合后移入细胞核，配基受体复合物在核内直接影响基因表达。包括糖皮质激素受体、维生素D受体、视黄酸受体、甲状腺素受体等。,信号转导级联,图4-2蛋白激酶催化结构域的典型分区,图4-3蛋白激酶家族结构示意图,基因表达DNA合成激活蛋白质合成改变细胞骨架重排离子通透性变化细胞代谢酶变化,细胞反应,（一）通过可逆的磷酸化快速调节效应蛋白的活性代谢酶、离子通道、离子泵、受体、运输蛋白、收缩蛋白、核内蛋白的活性和功能，导致快速的生物效应，包括神经的兴奋和抑制、肌肉的收缩、腺体的分泌、离子的转运、代谢等。（二）通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应一是胞外信号启动细胞的信号转导，在信号通路中激活的蛋白激酶首先磷酸化细胞中的转录因子，导致它们激活、核转位、与DNA的结合力增强，后者调节立早基因(immediateearlygene)，如c-fos，c-jun的表达。二是某些信号如甾体激素可直接进入细胞与细胞内或核内作为转录因子的核受体结合，后者激活后通过调节靶基因的表达产生生物效应。,信号转导通路对效应器的调节,图12.1白细胞的渗出过程,细胞信号的功能,细胞生长细胞分裂细胞分化细胞凋亡细胞应激适应细胞功能协同,刺激,反应B,反应A,反应C,刺激B,反应D,刺激A,刺激C,细胞信号网络,细胞信号的反馈调节,+,-,刺激,反应,刺激,反应,A,B,C,C,B,A,第二节信号转导异常的病理生理学基础,理化因素,遗传因素,信号转导蛋白数量改变,信号转导蛋白功能改变,失活性突变,功能获得性突变,免疫因素,自身免疫病,内环境因素,一、信号转导异常的原因,生物学因素,生物因素,干扰细胞内信号转导通路如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化Gs亚基201位精氨酸核糖化，使GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gs处于不可逆激活状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重腹泻和脱水。,体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点机械刺激电离辐射,遗传因素,染色体异常信号转导蛋白基因突变,信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功能改变失活性突变如TSHR的失活性突变TSH抵抗征功能获得性突变如TSHR的激活性突变甲亢,理化因素,负显性作用（dominantnegativeeffect）：某些信号转导蛋白突变后不仅自身无功能，还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的作用，被称为负显性作用。具有负显性作用的突变体被称为负显性突变体（dominantnegativemutant)。,组成型激活突变（constitutivelyactivatedmutation）某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活和持续性激活的能力。,免疫学因素,受体抗体产生的原因和机制自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。重症肌无力；自身免疫性甲状腺病抗受体抗体的产生机制尚不清楚抗受体抗体的类型：刺激型抗体阻断型抗体,刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如Graves病：又称毒性弥漫性甲状腺肿，是最常见的一种甲状腺功能亢进症。阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。如桥本病（慢性淋巴细胞性甲状腺炎）、重症肌无力。,内环境因素,缺血、缺氧、炎症、创伤引起神经内分泌紊乱。,二、信号转导异常的发生环节,无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。以尿崩症为例ADHV2R位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当ADH与受体结合时激活GsAC活性增加PKA使微丝微管磷酸化促进位于胞浆内的水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜管腔内水进入细胞肾小管腔内的尿液浓缩按逆流倍增机制尿量减少ADH：antidiuretichormone，抗利尿激素ADHV2R:抗利尿激素V2受体,尿崩症的发生可由ADH作用的三个环节异常导致：ADH分泌减少中枢性尿崩症ADH-V2受体变异肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）异常,集合管上皮细胞对ADH的反应性降低,家族性尿崩症,不同受体介导的信号转导通路存在cross-talk并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病,受体、信号转导障碍与疾病受体、信号转导过度激活与疾病多个环节细胞信号转导与疾病,三、细胞信号转导异常与疾病,特定信号转导过程减弱或中断,激素抵抗征,（一）受体、信号转导障碍与疾病,受体数量减少受体亲和力降低受体阻断型抗体的作用受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷受体功能缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷,原因和机制：AR减少和失活性突变,AIS（雄激素不敏感综合征）可分为：,男性假两性畸形特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩,雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征,胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病,1.遗传性胰岛素受体异常，包括受体合成减少受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸受体PTK（酪氨酸蛋白激酶）活性降低，如甘氨酸1008突变为缬氨酸PTK结构异常，使靶细胞对胰岛素反应丧失2.自身免疫性胰岛素受体异常血液中存在抗胰岛素受体的抗体（阻断型）,Insulinpathway,分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有3040%是由于编码Gs的基因突变所致，其特征是Gs的精氨酸201被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gs处于持续激活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。,信号转导通路过度激活,如肢端肥大症和巨人症,（二）受体、信号转导过度激活与疾病,某些信号转导蛋白过度表达某些信号转导蛋白组成型激活突变刺激型抗受体抗体,（三）多个环节的信号转导异常与疾病,肿瘤1.促细胞增殖的信号转导过强生长因子产生增多多种肿瘤组织能分泌生长因子受体的改变某些生长因子受体表达异常增多如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达突变使受体组成型激活如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活,细胞内信号转导蛋白的改变如小G蛋白Ras的基因突变使Ras自身GTP酶活性下降造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。2.抑制细胞增殖的信号转导过弱,生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常,细胞的生长负调控机制减弱或丧失,高血压心肌肥厚,说明信号转导在疾病发展中的作用,1.促心肌肥厚的信号：牵拉刺激直接导致信号转导、基因表达改变促进分泌生长因子、细胞因子激素信号儿茶酚胺、血管紧张素、内皮素-1GPCR细胞增殖局部体液因子TGF-FGF,2.激活的信号转导通路,（三）多个环节细胞信号转导障碍与疾病,高血压心肌肥厚,牵拉刺激激素信号局部体液因子,信号转导,PLC-PKC通路,MAPK信号通路,阳离子浓度增加,心肌肥厚,细胞信号转导多选题1、细胞信号作用于细胞产生多种细胞反应，可能不包括下列哪项：A基因表达B蛋白质合成改变C细胞骨架重排D细胞溶酶体破裂E离子通透性变化,2.下列哪项是细胞信号转导的典型过程：A配体与细胞膜受体的识别与结合、跨膜信号传递、细胞内蛋白级联的信号转导、细胞反应和信号终止。B配体与细胞膜受体的识别与结合、跨膜信号传递和信号终止。C跨膜信号传递、细胞内蛋白级联的信号转导、细胞反应和信号终止。D配体与细胞膜受体的识别与结合、细胞内蛋白级联的信号转导、细胞反