如何正确使用抗心律失常药物及抗心律失常药物的新进展.ppt

如何正确使用抗心律失常药物及抗心律失常药物的新进展,心律失常药物的分类,类：快钠通道阻滞剂根据阻滞强度不同分为a、b、c三类，c易诱发致命性心律失常，在心肌受损较重、心功能较差者禁用。a：普鲁卡因、奎尼丁b：利多卡因、美西律c：心律平、莫雷曲嗪类:阻滞肾上腺能受体艾司洛尔、美托洛尔,心律失常药物的分类,类：钾通道阻滞剂胺碘酮、索他洛尔、溴苄胺、伊布利特、多非利特、决奈达隆类：钙通道阻滞剂维拉帕米、地尔硫卓其他：腺苷洋地黄阿托品肾上腺素能激动剂,心律失常的治疗原则,有严重症状有预后意义,治疗，否则不需治疗,常见心律失常,缓慢型心律失常病窦综合征房室传导阻滞快速型心律失常早搏室上性心动过速心房颤动、心房扑动室性心动过速,缓慢型心律失常,病窦综合征无症状不需要治疗有灌注不足症状是否有可以纠正的原因？减慢心率药物、电解质紊乱、酸碱失衡、甲减临时或永久起搏药物治疗作用有限异丙肾上腺素：弊利阿托品：0.5-1mgIV，q3-5min，总量95%，一线治疗药物治疗终止心动过速腺苷：612mg稀释后13秒内静脉注射，可重复维拉帕米：无心衰的患者首选，5mg稀释后缓慢静注，如未终止可重复，总量不超过15mg普罗帕酮70140mg稀释后静脉注射,选择阻断旁道传导的药物，如普罗帕酮、胺碘酮禁用只阻断房室结传导的药物，如地高辛、受体阻滞剂、钙拮抗剂出现血流动力学异常时应电复律射频消融房室旁道是根治预激房颤最有效的方法，手术成功率95%，多数病人旁道消融治疗后不再发生房颤,预激合并房颤,室性心动过速,反复发作的有症状室速特发性室速合并缺血性心脏病半数以上合并心肌病（肥厚性或扩张性）合并二尖瓣脱垂、离子通道病等较少见,来源于右室流出道来源于左室间隔部,右室流出道室速,常与自律性和触发活动有关,不易诱发至持续伴有频发形态一致的室性早搏射频消融成功率90%首选药物：普罗帕酮70140mg静脉推注也可选用腺苷和维拉帕米,左室特发性室速,多见于青壮年男性可能是浦氏纤维内的折返,较易诱发至持续又称维拉帕米敏感性室速维拉帕米10mg，12分钟内注射，监测心律和血压，30分钟后可重复射频消融成功率90%，预后好,致心律失常性右心室发育不良,药物治疗可选用a、c或类抗心律失常药和受体阻滞剂。应用受体阻滞剂可减少猝死的危险非药物治疗植入型心律转复除颤器(ICD):可靠有效,房扑的处理,控制心室率维拉帕米510mgIV，5mg/kg/min维持地尔硫卓0.25mg/kg减慢心室率腺苷一过性阻断房室传导，可以使扑动波显露，有助诊断，但不终止房扑,房扑的处理,首选电转复I类或III类抗心律失常药物可以减慢心房率用于转复房扑时，必须确保已用钙拮抗剂或受体阻滞剂减慢房室结的传导,心房颤动药物治疗,恢复和维持窦性心律控制心室率抗凝治疗,复律治疗顿服（Pillinthepocket）,新近发生的房颤转复成功率可达90%只能用于无器质性心脏病的患者院内复律成功的患者(450mg,体重70kg），院外心悸发作时可顿服，有效性达94%,Alboni.NEJM.2004,2384,胺碘酮预防房颤研究（CTAF）,NEnglJMed2000;342:913-920,不良反应,胺碘酮甲状腺功能低下（7.0%）甲状腺功能亢进（1.4%）肺纤维化（1.6%），最为严重周围神经病变（0.5%）心动过缓（2.4%）肝功异常（1.0%）,索他洛尔致心律失常作用十分突出成人应用时，Tdp发生率24男性发生率1.9，女性4.1%女性和剂量320mg/d是预测Tdp发作的最强烈的危险因素建议在医院开始治疗,不良反应,Circulation.1996;94:2535-2541,伊布利特,新型的III类抗心律失常药，增加内向慢钠电流，阻滞快速延迟整流钾通道而延长复极,Naegeli.IntJCardiol.2005:283,富马伊布利特（ibutilidefumarate）是一种新型的III类抗心律失常药物1996年被美国FDA批准用于持续性房颤和房扑的快速复律。,一、离子通道机制,1、抑制K+通道延长动作电位时程延长有效不应期终止折返性快速房性心律失常但对传导速度影响较小,Ikr,INA,ICa-L,2、激活慢的内向钠电流是其它类抗心律失常药物没有的作用更强，更快速的转复房扑、房颤3、促进平台期的钙内流易诱发早期后除极，诱发心律失常,二、电生理作用特点,1、窦房结降低自律性，延长动作电位时程，轻度减慢窦性心率。2、心房肌延长有效不应期，延长动作电位时程，降低电转复房颤所需的能量。,3、房室结延长房室结的动作电位时程，延长房室结和希蒲系的有效不应期。4、心室肌延长有效不应期、心室肌的动作电位时程和QTc间期。延缓复极，增加心室复极的离散度。5、房室旁路延长旁路的有效不应期,三、临床药理学特征,首过效应明显，一般均以静脉注射约510原型经尿排泄。约80%90%经过肝脏代谢半衰期平均6小时(212小时)药动学与剂量、年龄、性别、左室功能、肝、肾功能无关,四、临床应用,伊布利特能有效转复房颤、房扑，优于其他的抗心律失常药物，而且对房扑的转复率高于房颤。综合多项临床研究结果：,转复AF的成功率可达到5060%转复AFL的成功率可达到6080转复时间为1915minAF及AFL患者转复后24小时内复发率60kg予1mg10min内静注若10min后心动过速未终止，可以再次予相同剂量体重60kg首次及随后注射量均为0.01mgkg,六、不良反应,多形性室性心动过速（发生率4.3%），尖端扭转型室速（发生率1.7），绝大多数在静脉用药起40min以内。单形性室性心动过速、室性早搏、低血压、束支阻滞、心动过缓等（发生率0.06%2.3%）非特异反应包括恶心、呕吐、发热、腹泻、眩晕等，总发生率约为14%,决奈达隆,对离子通道的作用,决奈达隆是一种多通道阻滞剂减少向内的电流：INa(对dV/dtmax的频率依赖性抑制）、ICa,L和ICa,T抑制外向钾电流：IK1、IKr、IKs、IKur、Isus、IK(ACh)以及起搏电流If决奈达隆的细胞电生理特性与胺碘酮相似，但是在对离子电流产生的效应大小方面存在着差异。,诀奈达隆(Dronedarone)：诀奈达隆作用特点是与胺碘酮相似的一种药物，由于化学结构中没有碘，所以没有胺碘酮对肺、甲状腺、肝脏和眼睛的毒副作用。与胺碘酮一样，诀奈达隆具有各类抗心律失常药物的综合作用，既能够抑制钾离子通道的INa、Ikr和IKAch和抑制L型钙电流，还具有和肾上腺能阻滞的作用。,在动物模型中诀奈达隆和胺碘酮电生理特性相同，但药代动力学特性却明显不同，诀奈达隆的半衰期为24小时，并几乎不在组织蓄积。关于服用的最佳剂量，有研究认为每天800mg最好，而且在研究中也没有出现甲状腺、肺脏、眼睛和肝脏毒性或致心律失常作用。,在人体内的吸收和代谢,决奈达隆的主要清除途径是将代谢产物由大便中排泄（很可能通过胆道排泄）在400800mgBiD多次给药后，决奈达隆的半衰期为2731小时在400mgBiD给药后，决奈达隆达到稳态血浆浓度的平均时间在48天之间,以往主要临床试验概要,在1681名房颤/房扑患者中实施的4项安慰剂对照的有效性和安全性研究剂量范围研究：DRI3550/DAFNE，持续6个月对剂量一直达800mgBiD的决奈达隆进行评估维持窦性心律：EURIDIS和ADONIS试验,控制心室率：EFC4508/ERATO试验，对推荐的400mgBID给药剂量进行了评估两项在植入型心律转复除颤器（ICD）的患者中实施的、给药剂量一直达1000mgBID的研究1项在新近出现充血性心力衰竭（CHF）恶化事件的患者中实施的研究：ANDROMEDA,4项安慰剂对照的安全性研究(DAFNE,EURIDIS,ADONIS,ERATO),没有尖端扭转性室性心动过速或者促心律失常的其它征象没有观察到胺碘酮样器官毒性，特别是在甲状腺和肺脏水平上不良反应最常见的系统为胃肠道（主要为腹泻）和血清肌酐增高,ANDROMEDA试验,双盲随机化试验的目的：在入选前1个月内，出现严重心衰的患者中（NYHAIII或IV级，LVEF35），对决奈达隆400mgBID在预防由于心力衰竭恶化而导致的死亡或住院治疗方面（主要终点）的潜在临床受益性与安慰剂进行比较评估。计划入选1000名患者，随访12个月。,在2003年1月，随机化分组后的7个月，因为决奈达隆治疗出现死亡事件的数目比安慰剂治疗组高，研究被提前终止结果发表于：NEnglJMed2008;358:2678-87（新英格兰杂志）,ANDROMEDA试验结果,决奈达隆治疗组全因死亡率和因心衰住院率明显高于安慰剂组,ANDROMEDA试验结果,ANDROMEDA试验结果,在决奈达隆治疗组中，有25名（8.1）患者死亡，而在安慰剂治疗组中，有12名患者（3.8）死亡。死亡的主要原因为充血性心力衰竭的恶化，10名决奈达隆治疗组患者和2名安慰剂治疗组患者的主要死亡原因为充血性心力衰竭的恶化。,虽然两治疗组在主要终点方面没有统计学显著差异，但是在治疗期间，与安慰剂治疗组相比，在决奈达隆治疗组中，死亡事件的发生率显著增高。死亡的最重要的危险因素为ACE抑制剂或AII受体拮抗剂治疗的缺乏（p0.0001）。,ANDROMEDA试验提示,决奈达隆不宜用于严重心衰病人但是，死亡的最重要的危险因素为ACE抑制剂或AII受体拮抗剂治疗的缺乏。,ANDROMEDA试验是评价充血性心衰和心室功能不全高危患者对诀奈达隆耐受性的一项双盲和安慰剂对照试验。一级终点是死亡或心衰住院。结果该研究因为中期安全性分析显示治疗组的死亡危险过高而提前终止。这一结果使得人们对诀奈达隆在心衰患者中安全性产生了疑问，因此需要更进一步的研究。,EURIDIS和ADONIS试验,目的：在入选之前3个月内出现AF的患者中，对决奈达隆在维持窦性心律方面的有效性和安全性进行论证试验的主要终点：出现第1次AF复发的时间。方法：患者接受决奈达隆400mgBiD或安慰剂（随机化比率为2:1）治疗，随防12个月,结果发表：SinghBN,ConnollySJ,CrijnsHJGM,etal.Dronedaroneformaintenanceofsinusrhythminatrialfibrillationorflutter.NEnglJMed2007;357:987-99.（新英格兰杂志）,EURIDIS试验结果（欧洲）,复发天数比例4177.5%9667.1%,安慰剂决奈达隆,ADONIS试验结果(美国，加拿大等),复发天数比例5972.8%15861.1%,安慰剂决奈达隆,EURIDIS和ADONIS试验综合结果,复发天数比例5375.2%11664.1%,安慰剂决奈达隆,EURIDIS和ADONIS试验结论,与安慰剂相比，决奈达隆显著降低了12个月内AF/AFL的第1次复发危险性。EURIDIS研究降低了22，ADONIS研究降低了27.5。决奈达隆显著延迟了从随机化分组到12个月内第1次症状性AF/AFL复发的时间（EURIDIS：p0.0055；ADONIS：p0.021）。,在EURIDIS研究中，决奈达隆治疗组患者的HR为102.3次/分，而安慰剂治疗组患者的HR为117.5次/分（p50mm或LVEF0.40,R,首次因心血管疾病住院或死亡（主要终点）,平均随访215个月,安慰剂,决奈达隆,累积发生率%,月数,安慰剂,决奈达隆,任何原因死亡,平均随访215个月,安慰剂,决奈达隆,累积发生率%,月数,安慰剂,决奈达隆,因心血管疾病死亡,平均随访215个月,安慰剂,决奈达隆,累积发生率%,月数,安慰剂,决奈达隆,首次因心血管疾病住院,平均随访215个月,安慰剂,决奈达隆,累积发生率%,月数,安慰剂,决奈达隆,ATHENA试验结论,决奈达隆可以降低因心血管疾病住院或死亡的发生率（25%）（主要终点）决奈达隆降低心血管死亡率（29%），包括心律失常致死明显减少（45%）这些结果是在安全性相当好的情况下得到的，包括致心律失常和器官毒性的风险都很低,DYONISOS试验,这是一项III期、多中心、多国的、比较的、随机的、双盲平行组研究。（我国有11个中心参与）决奈达隆和胺碘酮2组共入选505例患者,DYONISOS研究目的,主要目的证明决奈达隆在AF的药物转复、电转复或自发转复后控制窦性心律方面是否优于胺碘酮次要目的评估与胺碘酮相比决奈达隆的安全性,DYONISOS初步结论,复律后房颤的复发率，决奈达隆组高于胺碘酮组（63%VS42%）安全终点，即不良反应发生率，决奈达隆组明显少于胺碘酮组,美国FDA,有报告美国FDA专家组投票（10：3）已经通过决奈达隆可以正式临床应用。适应症是用于控制房颤，而且不能用于重度心衰或射血分数35%的患者。,尽管ATHENA试验提示决奈达隆可以降低因心血管疾病住院或死亡的发生率，降低心血管死亡率。但FDA暂时不会批准应用决奈达隆来降低房颤病人心血管死亡率，主要原因是ATHENA试验的病人比ANDROMEDA试验的病人死亡风险低，而后一项试验提示决奈达隆会增加死亡率。,总结,决奈达隆的出现为临床医师在抗房颤治疗中提供了一个新的选择。目前的临床试验结果提示决奈达隆有较高的安全性，但没有提示其疗效优于胺碘酮的试验。相反其有效性不如胺碘酮。,医生和病人是否会因为决奈达隆安全就将其作为治疗房颤的选择？待正式上市后才会有答案。我们一直期待会出现疗效更好、保持窦律时间更长、安全度更高的抗房颤药物。目前房颤的消融治疗仍是最好的选择。,导管消融射频治疗房颤肯定是最好的趋势，为什么？因为他是从根本上把房颤和这种杂乱无章的心率改变，一辈子不需要再吃药了，但是现在操作有难度，手术时间很长，并且手术的大夫数量还不足以能够解决1000万患病人群的问题，所以这就是有很多人还得继续吃药。,但是总体上讲来，我觉得目前防心律失常的药要解决房颤问题是不够的。倒不是说药物治疗这个策略不好，是目前没有好的药，所谓好的药，第一，要能够控制症状，第二，要减轻心律失常的死亡率，第三，要降低总死亡率。目前我们所有的抗心律失常的药，不能够达到这个标准。,临床必不可少，却远不如人意效果差不良反应发生率高,抗心律失常药物评价,谢谢！,临床应用黄杨宁宁心宝步长稳心颗粒炙甘草汤,中药抗心律失常,基础研究葛根素甘松粉防己碱粉关附甲素,红花黄素藤碱黄连素莲心碱苦参总碱,调节多离子通道广谱抗心律失常,实验结果显示：稳心颗粒可拮抗AngII对人心房肌细胞膜钾电流的作用，同时还可拮抗AngII对人心房肌细胞膜钙电流的作用。可显著减轻AngII诱导的正常人心房肌细胞及房颤心房肌细胞内Ca2+超载提示：稳心颗粒调节人心房肌细胞钾、钙通道的作用，是其抗心律失常作用的重要机制,房、室性早搏Holter疗效与对照组比较，疗效相当,P0.05,参与研究单位:北京医院、北京阜外医院、北京友谊医院、北大一院、四川大学华西医院、中山大学一附院、武汉大学人民医院、广东省中医院、长春中心医院、河北医科大学第二医院、厦门市中山医院,稳定心律,治疗用药建议,非器质性心律失常单独