胰岛素及其类似物在慢性肾功能不全患者中的应用ppt课件

胰岛素及其类似物在慢性肾功能不全患者中的应用Insulin334:777,0,4,InsulinSecretion,Insulin分泌有2种Basalinsulin（基础胰岛素）：每天持续不断释放以应付体內肝糖不断的释放。正常人每天约24U。Prandialinsulin（餐时胰岛素）：进食后，与血糖同步上升。正常人每天约24U。Phase1：正常人在进食后細胞会在3至10分钟释放出胰岛素的第一个波峰1stpeak，先遣部队作用：抑制肝糖输出刺激Phase2insulin的释放Phase2：在phase1結束后約15秒，跟着出現第二波峰2ndpeak直至血糖恢复正常为止，持续約12小時。援军主要是降低餐后血糖,5,2型糖尿病的病理生理:胰岛素分泌缺陷,FPG40%,LiYetal.DiabetesCare,2004,27:2597-602.NedaRasouli,etal.J.C.E.M2004.89:6331-6335,14,胰岛素治疗具体方案,15,胰岛素的种类,胰岛素按来源可分为：动物胰岛素人胰岛素人胰岛素类似物。动物胰岛素主要来源于猪和牛的胰脏，其结构组成与人胰岛素有差别。（牛3个氨基酸；猪1个氨基酸不同）人胰岛素是通过基因工程由酵母菌（诺和灵）或大肠杆菌（优泌林）合成，结构与人体内的胰岛素一致。人胰岛素类似物是通过将人胰岛素的结构略有改变，以求达到超短效或超长效等目的。,16,胰岛素的种类,按作用时间和效应分类：短效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素超短效人胰岛素类似物超长效人胰岛素类似物预混胰岛素,17,胰岛素制剂及其作用时间,18,19,胰岛素强化治疗常见方案类型早餐前中餐前晚餐前睡前注射胰岛素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRIUL方案3RIULRIRIUL方案4RIRIRIULCSIIRIRIRI,20,强化治疗胰岛素初始剂量的确定,1型糖尿病人按0.50.8u/Kg体重；2型糖尿病人按0.30.8u/Kg体重。,21,DM胰岛素治疗方案(一),基础餐前,4次/d强化疗法,常规,NPH,早R25-30%午R15-20%晚R20-30%睡前N25%,22,（二）胰岛素的常规治疗,1.每日一次注射:每日需20单位以下的病人,早餐前一次注射PZI,或NPH,或预混胰岛素(诺和灵30R或50R);或睡前注射NPH。2.每日二次注射:适合每日需要量20单位以上病人。早餐前注射一天量的1/22/3,晚餐前注射一天量的1/31/2;多用预混胰岛素,如:诺和灵30R或50R;起始剂量：0.30.8U/Kg体重,23,预混型(70/30）/bid,70/30（瓶装或笔芯）,早餐前30分30R或50R=1/22/3日剂量晚餐前30分30R或50R=1/31/2日剂量,24,影响胰岛素剂量的因素,个体差异极大、没有固定公式糖尿病的分型体重、腰围，肥胖情况糖尿病病程同一病人受饮食、运动、情绪、睡眠影响大！有无应激存在肾功能情况既往口服降糖药情况及是否曾经接受胰岛素治疗合并用药情况：皮质激素、生长激素、葡萄糖注射液,25,Q1：一滴5%GS滴到血糖仪，如果能够测出来大概是多少？A.5mmol/LB.20mmol/LC.50mmol/LD.200mmol/L,26,5%GS5g/100ml=5000mg/dl18278mmol/L配制5.6mmol/L的溶液20ul的5%GS加入1ml蒸馏水,27,胰岛素的剂量调整,CapillaryglucosemonitoringCorrectionalinsulinForbloodglucose22.2,give12units,28,过山车式血糖控制“Roller-coaster”glucose,2.8,8,13,18,16U,16U,16U,10U/晚,29,调整后理想血糖控制,2.8,8,13,18,10U,10U,10U,16U/晚,30,DCCT,5.5,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,10.0,慢性并发症,低血糖,HbA1c(%),10.5,DCCT,NEnglJMed1993;329:97786.,31,胰岛素类似物,32,目前短效胰岛素治疗的问题,皮下注射起效时间慢作用时间偏长早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高餐前30分钟注射胰岛素，不方便，依从性差,33,超短效胰岛素类似物,目前的胰岛素均为含锌的六聚体,首先在皮下分解为单体才能被吸收。胰岛素B链第28位氨基酸脯氨酸是形成六聚体的关键位点。采用基因技术将其替换成其他氨基酸(如天门冬氨酸或赖氨酸)不能形成六聚体，单体胰岛素很快被吸收,清除也快,起效快、作用时间短,34,诺和锐,商品名：诺和锐TM、Aspart通用名:门冬胰岛素由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而成,35,Pro,-Asp,诺和锐,36,人胰岛素,六聚体,单体,37,诺和锐,40-50min,80-120min,38,超短效胰岛素与短效胰岛素对比:,0246810小时,血浆胰岛素浓度,39,诺和锐30的组成,30,%,30,%,NPH,预混人胰岛素30/70,30%,鱼精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,可溶性门冬胰岛素,预混混悬液:,30%,可溶性人胰岛素,诺和锐30,40,诺和锐30药代动力学,JacobsenLetal.EurJClinPharm2000;56:399403,快速达峰，快速回落，餐前即刻注射。,41,诺和锐30药代动力学,McSorleyPTetal.ClinTher2002;24(4):530539,血浆胰岛素水平,120,80,60,40,20,0,100,全天时间,18:00,22:00,08:00,13:00,18:00,诺和锐30,预混人胰岛素30,*,*,42,超长效胰岛素类似物,43,Long-actingInsulinAnalogs,Insulinglargine（Lantus）甘精胰岛素（来得时）利用胰岛素在等电点(isoelectricpoint)有結晶沉淀析出的特性，將正电荷加入胰岛素制剂中使呈偏酸性(pH4，注射部位較疼痛)，皮下注射后会沉淀於皮下组织(pH7.4)，約24小時缓慢而平稳释放。,44,45,Long-actingInsulinAnalogs,InsulinDetemir(Levemir)使胰岛素与水溶性脂肪酸（Myristicacid）結合，皮下注射及被人体吸收后，在组织及血液中有98与白蛋白albumin結合。在血中稳定地释放，而产生缓慢且延长的效果。沒有波峰且能維持24小時，所以能提供血中稳定而不波动的基础胰岛素浓度。可溶于中性环境（不同于Insulinglargine），不会形成結晶，但仍不建议和其他insulin混合。pH7.27.6，注射時无灼热感。,46,47,特殊情况下胰岛素的应用,48,肾功能不全时胰岛素的应用,49,胰岛素的排泄,Approximately3040%ofthebodysinsulinisremovedbythekidneys.,50,InsulinMetabolisminCKD,InsulinhasaMWof6000andisfilteredattheglomerulusInsulinismetabolizedbyproximaltubularcellsintoaminoacidsLessthan1%offilteredinsulinappearsintheurineContributionofrenalmetabolismisaugmentedwhenexogenousinsulinisadministered,51,MechanismofInsulinResistanceinCKD,UremictoxinsHyperparathyroidismAnemiaVitaminDdefeciencyInactivity,52,53,InsulinrequirementsinDMwithrenaldiseaseInsulinrequirementsshowabiphasiccourseinpatientswithdiabetesandrenaldisease.Inthebeginningglucosedeterioratesbecauseofinsulinresistance,thereforemoreinsulinisneededtoachieveglycemiccontrol.Inadvancedrenalfailurewithcreatinineclearancebelow50ml/min,theneedforinsulinisloweroreventhecessationofinsulinmaybenecessary.Withtheinstitutionofhemodialysistheneedforinsulinchangesbecausetheinsulinsensitivityandlivermetabolismimprove,54,RiskofHypoglycemiainCKD,DecreasedclearanceofinsulinImpairedgluconeogenesisbythekidneyPoorintake,55,不同胰岛素在肾功能不全时的药代动力学改变,56,Thepharmacokineticsofvariousinsulinpreparationshavenotbeenwellstudiedinpatientswithvaryingdegreesofrenaldysfunction,andtherearenoabsoluteguidelinesdefiningappropriatedosingadjustmentofinsulinthatshouldbemadebasedonthelevelofGFR.,57,Rapidlyactinganalogueslikelisproandaspartareactivewithinminutesandpeakinabout1h,maynotonlyfacilitatethecorrectionofhyperglycemiabutalsodecreasetheriskoflatehypoglycemicepisodes.Long-actinganalogues,suchasglargine,provideapeak-less,continuousinsulinreleaseover24hthatapproximatesanormalbasalpatternandtheirroleinCKDisunderevaluation.Somesuggestthatshouldbeavoided,whileothersupportthatsuchagentsshouldbeused.,58,RENALFAILURE,Withincreasingdoses,durationofactionofregularinsulinincreases.Thisincreasestheriskforlate-postprandialhypoglycemiaNoseketal(2003):Aspartunlikeregularhumaninsulindoesnotshowasignificantprolongationinitsdurationofactionwithhigherdoses.,59,60,KineticsofInsulinAspartwerecomparableamongdiabeteswithvariousdegreesofrenaldysfunction.,61,62,胰岛素剂量的调整,UseofInsulininCKDNodoseadjustmentwithGFR50ml/minReducedoseto75%withGFR10to50m/minReducedoseto50%whenGFR10ml/min,63,64,肾功能不全者不同治疗阶段的血糖控制,65,CKDpatientonperitonealdialysisTheobjectiveofistomaintaineuglycemiaduringthedwelltime,topreventpostprandialorpost-PDhyperglycemia,andtoavoiddelayedhypoglycemia.However,controversyexistsabouttherouteofinsulinadministration.Subcutaneous(SC)andintraperitoneal(IP)insulintherapyarebothacceptableinPD.,66,IPInsulinuseinPeritonealDialysis,Advantages:ProvidescontinuousinfusionEliminatesneedforinjectionsPhysiologicRoute:absorbedintoportalveindecreasefluctuationsofbloodglucosedecreasehyperinsulinemiadecreaseinsulinantibodiesDisadvantages:SourceofbacterialcontaminationincreaseininsulinrequirementandVariableabsorptionFibroblasticproliferationandhepaticsteatosis,67,腹膜透析液引起的假性高血糖,EXTRANEAL(icodextrin淀粉类多醣)，此药物为长时间（8-16小时）的腹膜透析液，与4.25%dextrose腹膜透析液比较，EXTRANEAL可以改善长时间的超过滤率和肌酐、尿素氮的廓清。EXTRANEAL造成假性高血糖的原因FDA2005年公告非肠道麦芽糖maltose（会代谢变成麦芽糖）、非肠道半乳糖、木醛糖，使用血糖仪（GDH-PQQ测定方法）无法辨别葡萄糖与麦芽糖的差异，因而产生假性高血糖。EXTRANEAL会释放出麦芽糖（matose。假性高血糖可能过量使用胰岛素导致低血糖，因此出现不可逆的脑部病变甚至死亡。,68,PatientrequiringmaintenancehemodialysisPatientsundergoingHDfrequentlybecomehypoglycemic.Theseeventshavebecomemorefrequentwiththecurrentuseofglucose-freebicarbonatedialysissolution.Post-dialysishypoglycemiamanifestswithnon-specificsymptomslikeheadache,weaknessandeasyfatigability.Hypoglycemiacanbepreventedbydecreasingthemorninginsulindose,foodintakepriortodialysis,orbyadditionofglucosetothedialysisfluid.,69,70,71,Post-transplantdiabetesmellitusPTDMisaformoftype2diabetesmellitus,developfromincreasedinsulinresistanceduetocorticosteroiduse,impairedinsulinproductionbecauseofuseofcalcineurininhibitors.Improvedappetiteandweightgainfollowingrenaltransplantationmayal