（流体机械及工程专业论文）超临界COlt2gt制备载药多孔聚合物块的实验研究.pdf

大连理工大学硕士学位论文 摘要 为了研发一种能控制药物释放的载体，以减轻药物对人体的副作用，延长药物作用 时间，本文采用超临界c 0 2 诱导相分离法制备了加载药物的可生物降解聚合物块。超临 界c 0 2 有着独特的优点：易回收，可循环利用，具有低毒性和环境友好性，化学惰性不 可燃，操作安全。因为诸多优点，超临界c 0 2 展现了良好的应用前景。对超临界c 0 2 制备载药聚合物材料的过程进行详细的实验研究，可以为以后的理论研究工作打下一定 的基础。 本文用超临界c 0 2 诱导相分离方法首先制备未载药和载药的醋酸纤维素( c a ) 块。 通过扫描电镜( s e m ) 对c a 块的结构进行了表征，用红外光谱分析( f t i r ) 分析药物载 体状态，并用紫外分光光度计御v ) 分析了药物的释放性能。讨论了实验过程中升压速度、 压力波动、卸压速度等因素对c a 块表观结构的影响，并详细考察了实验温度、压力和 聚合物浓度对块的孔隙率和孔径的影响。结果表明，c a 块的孔隙率随着温度的升高而 增大，随着压力的升高先增大后减小，随着浓度的升高而减小，孔径随着温度的升高而 增大，随着压力的升高而减小。并初步尝试了在c a 块里加载药物阿莫西林。根据药物 释放性能测试结果得出结论：制备的载药c a 块起到了控制药物缓释的作用。 此外，还用该方法制备了未载药和载药的聚己内酯( p c l ) 块和聚乳酸( p l a ) 块。 分别用扫描电镜、红外光谱分析和紫外分光光度计分析了块的微观结构、药物载体状态 和药物的释放性能。考察了块的孔径随着压力、温度和浓度的变化规律，并分析了聚合 物比值、块厚和载药量对药物释放速度的影响。实验结果表明：p c l 块孔径随着聚合物 浓度的增加而减小，随着温度的升高而增大，随着压力的升高变化不大：p l a 块孔径随 着温度的升高而增大，随着压力的升高而减小，随着p l a 浓度的增大而减小；载药的 p c l 块和p l a 块中药物的释放速度均随着聚合物中聚乙二醇( p e g ) 含量的增加而增 加，随着块厚的增加而减小，随着载药量的增加而减小。 通过本文的实验研究，不仅对超临界c 0 2 诱导相分离方法制各聚合物块有了较为深 入的认识，也对各个操作参数对孔径和药物释放性能的影响有了较系统的了解，这为以 后的理论研究提供了必要的依据。 关键词：超临界c 0 2 ；聚己内酯；聚乳酸；药物释放；药物载体 超临界c 0 2 制备载药多孔聚合物块的实验研究 e x p e r i m e n t a li n v e s t i g a t i o no nt h ep r e p a r a t i o no fd r u g l o a d e dp o r o u s c o p o l y m e rm a s su s i n gs u p e r c r i t i c a lc 0 2 a b s t r a c t t od e v e l o pak i n do fd r u gl o a d e de o p o l y m e rm a t e r i a lc o n t r o l l i n gd r u gr e l e a s e ，r e d u c et h e s i d ee f f e c t so fd r u g so nh u m a nb o d ya n de x t e n df u n c t i o n a r yt i m eo ft h ed r u g ，s u p e r c r i t i c a l c 0 2w a su s e da sn o n s o l v e n tt of a b r i c a t ed r u gl o a d e dc o p o l y m e rm a s s e s s u p e r c r i t i c a lc 0 2 h a su n i q u ea d v a n t a g e s ：e a s yt or e c y c l e ，l e s st o x i ca n de n v i r o n m e n t a l l yf r i e n d l y ，h a r dt ob u r n , s a f et o o p e r a t e b e c a u s eo ft h e s ea d v a n t a g e s ，s u p e r c r i t i c a lc 0 2s h o w sag o o da p p l i c a t i o n p r o s p e c t s d e t a i l e de x p e f i m e n t a ls t u d yo ft h ep r e p a r a t i o no fd r u gl o a d e dc o p o l y m e rm a s s u s i n gs u p e r c r i t i c a lc 0 2c a nl a ys o m ef o u n d a t i o nf o r t h et h e o r e t i c a lr e s e a r c hi nt h ef u t u r e i nt h i sp a p e r , n od r u g - l o a d e da n dd r u g - l o a d e dc e l l u l o s ea c e t a t e ( c a ) m a s s e sw e r e p r e p a r e du s i n gs u p e r c r i t i c a lc 0 2 t h es t r u c t u r eo ft h em a s s e sw a so b s e r v e db ys c a n n i n g e l e c t r o nm i c r o s c o p y ( s e m ) a n dt h es t a t eo ft h ed r u gd i s p e r s e di nt h ep o l y m e rw a sm e a s u r e d b yf o u v i e rt r a n s f o r mi n f r a r e ds p e c t r o s c o p y ( f t i r ) 。强ed r u gl o a d i n gc o n t e n ta n dr e l e a s e p r o f i l e sw e r ed e t e r m i n e db yu vs p e c t r o p h o t o m e t e r mi n f l u e n c eo fp r e s s u r i z a t i o nr a t e ， p r e s s u r ef l u c t u a t i o na n dd e p r e s s u r i z a t i o nr a t ew a sd i s c u s s e d a n dad e t a i l e ds t u d yo ft h e e f f e c to ft e m p e r a t u r e ，p r e s s u r ea n dc o n c e n t r a t i o no nt h ep o r o s i t ya n dp o r es i z e sw a sc a r r i e d o u t t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h ep o r o s i t yi n c r e a s e d 晰t l lt h ei n c r e a s eo ft e m p e r a t u r e ，a n d d e c r e a s e d 诵t 1 1t h ei n c r e a s eo fp o l y m e rc o n c e n t r a t i o n , b u ti n c r e a s e dt oap e a ka n dt h e n d e c r e a s e d 丽mt h ei n c r e a s eo fp r e s s u r e ，t h es i z eo ft h ep o r e si n c r e a s e d 晰mt h ei n c r e a s eo f t e m p e r a t u r e 。a n dd e c r e a s e dw i t ht h ei n c r e a s eo fp r e s s u r e i na d d i t i o n , a m o x i c i l l i nw a s p r e l i m i n a r i l yl o a d e do n t oc am a s sa n dt h ed r u gr e l e a s ep r o f i l e sw e r ei n v e s t i g a t e d 。西er e s u k i n d i c a t e dt h a td r u gl o a d e dc am a s sc o u l dc o n t r o lt h ed r u gr e l e a s e f u r t h e r m o r e ，n od r u g - l o a d e da n dd r u g - l o a d e dp o l y c a p r o l a c t o n e ( p c l ) a n dp o l y l a c t i d e ( p l a ) m a s s e sw e r ef a b r i c a t e dw i t ht h i sm e t h o d s e m 、f t i ra n du vs p e c t r o p h o t o m e t e r w e r eu s e dt oa n a l y z et h em i c r o s t r u c t u r eo fm a s s e s ，s t a t eo ft h ed r u gd i s p e r s e di nt h ep o l y m e r a n dr e l e a s ep r o f i l e so ft h ed r u g h o wt h es i z e so fp o r e sc h a n g e d 、) i ，i mt h ec h a n g eo fp r e s s u r e ， t e m p e r a t u r ea n dc o n c e n t r a t i o n w a si n v e s t i g a t e d m o r e o v e r , t h ee f f e c to fp o l y m e rr a t i o ， t h i c k n e s so ft h em a s s e sa n dd r u gl o a d i n go nt h er e l e a s er a t eo fd r u gw a sa n a l y z e d t h er e s u l t i n d i c a t e dt h a tt h ep o r e so fp c lm a s sd e c r e a s e dw i t ht h ei n c r e a s eo fp o l y m e rc o n c e n t r a t i o n , i n c r e a s e dw i t ht h ei n c r e a s eo ft e m p e r a t u r ea n dh a dl i t t l er e l a t i o n s h i pw i t hp r e s s u r e ，t h ep o r e s o fp l am a s si n c r e a s e dw i t ht h ei n c r e a s eo ft e m p e r a t u r e ，d e c r e a s e dw i t ht h ei n c r e a s eo f p r e s s u r ea n dd e c r e a s e dw i t ht h ei n c r e a s eo fc o n c e n t r a t i o n ，b o t ho ft h ed r u gr e l e a s er a t ef r o m 大连理工大学硕士学位论文 d r u g - l o a d e dp c la n dp l a m a s s e si n c r e a s e dw i t ht h ei n c r e a s eo fp e gc o n t e n t ，d e c r e a s e dw i t h t h ei n c r e a s eo fm a s st h i c k n e s sa n dd r u gl o a d i n g t h r o u g he x p e r i m e n t a ls t u d y ，t h ep r e p a r a t i o no fc o p o l y m e rm a s su s i n gs n p e r c r i t i c a lc 0 2 i su n d e r s t o o dm o r ed e e p l y s od o e st h ee f f e c t so fe v e r yo p e r a t i o np a r a m e t e ro nt h ep o r e sa n d t h er e l e a s ep r o f i l e so ft h ed r u g t h a tp r o v i d e sa ne s s e n t i a lb a s i sf o rt h et h e o r e t i c a lr e s e a r c ho f t h i sp r o c e s s k e yw o r d s ：s u p e r c r i t i c a c 0 2 ；p o y c a p r o a c t o n e ；p o t y a c t i d e ；d r u gr e l e a s e ；d r u g c a r r i e r i i i 大连理工大学硕：t z q ：位论文 大连理工大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解学校有关学位论文知识产权的规定，在校攻读学位期间 论文工作的知识产权属于大连理工大学，允许论文被查阅和借阅。学校有 权保留论文并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，可以将 本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印、或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 免一研一型羞 灰一 一l 竺4 萼誉哗 大连理工大学学位论文独创性声明 作者郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下进行研究 工作所取得的成果。尽我所知，除文中已经注明引用内容和致谢的地方外， 本论文不包含其他个人或集体已经发表的研究成果，也不包含其他已申请 学位或其他用途使用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献 均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 若有不实之处，本人愿意承担相关法律责任。 学位论文题目： 作者签名： 垒：监竺塑皇墼查鱼! 兰茎全笙堡：叁竺塑 芏兰整日期：且年月旦日 大连理工大学硕士学位论文 己i吉 ji 目 很多药物如抗癌药物半衰期很短，需要较大剂量频繁地给药。但是因为这些药物具 有很强的毒副作用，同时靶向性又较差，在临床使用中往往造成严重的毒副作用，因此 需要找到一种载体来包裹这些药物，控制药物长期有效地释放。 药物的控制释放是2 0 世纪7 0 年代开始迅速发展起来的材料学、生物工程学和药学 多学科交叉的新领域，包括高分子载体药物、口服疫苗靶向控制释放体系及多肽或蛋白 质药物的高分子释放系统等。目前作为控制释放体系的药物载体材料大多是高分子聚合 物材料，其中包括天然高分子材料、半合成高分子材料和合成高分子材料。它们可分别 应用在不同的控制释放体系中，如凝胶控制释放、微球和微囊控制释放、体内埋置控制 释放、靶向控制释放等等。这些聚合物材料大多都是可生物降解的，生物降解聚合物在 一定时间内能被水解或酶解成小分子，可通过生理途径代谢排出体外，不需二次手术取 出载体材料，因此比生物惰性材料更安全、更可靠，有更好的生物相容性。 制备载药聚合物材料的方法有很多种，其中包括浇铸粒子沥滤法、溶剂蒸发相转化 法、温度诱导相转化法、沉浸析出相转化法等。这些方法需要使用大量的有机溶剂，造 成溶剂的浪费，残留溶剂难以去除，容易污染环境，残留在材料中的有机溶剂影响材料 的性能，而且这些方法制备出的载药聚合物材料孔隙率低，孔结构也很差。目前，不消 耗溶剂的制备方法有熔融挤出拉伸法( m s 法) 和核径迹孩0 蚀法。但m s 法只适用于制备 半结晶聚合物多孔载药材料，并且熔融挤出条件热处理及后拉伸条件对材料的最终形态 都有很大的影响。 超临界流体( c 0 2 ) 制备载药多孔聚合物材料是近几年才出现的一种新技术。实验 研究表明，用超临界流体过程制备载药多孔聚合物材料有着传统制备方法都不具备的优 点：制备过程简单易行，不需要添加任何添加剂；超临界c 0 2 对聚合物材料的干燥过程 不产生气液界面，材料的干燥过程不会出现结构塌陷，因此不需要后处理：超临界c 0 2 过程中，有机溶剂和c 0 2 均可实现回收与循环利用。 目前国内外针对超临界流体制备载药多孔聚合物材料的研究还处于实验研究阶段， 且研究内容主要集中在操作条件( 如温度、压力、浓度等) 对材料孔径、形态等结构的 影响和药物的释放性能上，对有些实验现象还很难给出满意的解释，这主要是缺乏必要 的实验研究工作。因目前实验研究的宽度和深度不够，理论研究工作也难以深入展开。 因此，有必要对超临界流体制备载药多孔聚合物材料的实验过程进行详细深入的研究， 为将来的理论研究打下坚实的基础。 超临界c 0 2 制备载药多孔聚合物块的实验研究 本文采用超临界c 0 2 诱导相分离法制备几种载药聚合物块，对实验过程进行仔细研 究，考察压力、温度、浓度等条件对聚合物块微观结构的影响以及药物的释放随着载药 量、块厚和聚合物比值的变化情况。 本论文的主要内容如下： ( 1 ) 用超临界c 0 2 制备醋酸纤维素块，研究温度、压力和浓度对醋酸纤维素块孔 径和孔隙率的影响。 ( 2 ) 用超临界c 0 2 制备载药的醋酸纤维素块，并测试载药醋酸纤维素块的释放性 能。 ( 3 ) 用超临界c 0 2 制备可生物降解聚合物块。聚合物材料采用聚己内酯和聚乳 酸，分析温度、压力和浓度对聚合物块微观结构的影响。 ( 4 ) 用超临界c 0 2 制备载药聚己内酯块和聚乳酸块，药物采用阿莫西林、5 氟尿 嘧啶和左炔诺孕酮，测试载药量、块厚和聚合物比值的变化对药物的释放速 度的影响。 大连理工大学硕士学位论文 1文献综述 1 1载药多孑l 聚合物材料及应用背景 1 1 1 药物缓释体系的应用背景 控制释放是指药物以恒定速度、在一定时间内从材料中释放的过程。控制释放可使 药物在血液中保持对疾病治疗所需的最低浓度，避免常规给药中药物浓度偏高或偏低现 象的发生，解决了药物浓度偏高时药物中毒、偏低时治疗无效的问题。靶向给药可将药 物直接送到目标部位，满足了患病部位的药量需求，减少了用药量，降低了药物的毒副 作用。以下分三种不同类型的药物介绍。 抗肿瘤药物 化疗是治疗恶性肿瘤的一种重要措施，但是抗肿瘤药在体内呈全身性分布，肿瘤组 织内很难达到有效药物浓度【l 】，很多抗癌药物如氟尿嘧啶略溶于水且作用与时间成正比， 但其体内半衰期仅1 0 m i n - - 2 0 m i n ，因此需要较大剂量频繁地给药。但是氟尿嘧啶具有较 强的骨髓抑制和粘膜毒副作用，同时其传统制剂的靶向性又较差，因此在临床使用中往 往造成严重的毒副作用【2 】，对其他实质性器官造成不可逆转的损害，造成全身毒性反应， 常常导致化疗失败。为了减少氟尿嘧啶的毒副作用并提高药物利用率，有研究将其包裹 于聚乳酸中制成聚合物载药微球【3 j ，5 f u 聚乳酸缓释微球具有药物缓释效应，能在较长 时间内维持有效的杀伤活性【4 5 1 ，具有抑制肿瘤血管生成和在肿瘤局部释放化疗药物而诱 导肿瘤细胞膜凋亡双方面的疗效 6 1 。 阿霉素是广谱的抗肿瘤药物，主要应用于肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和白血病的 化疗。将阿霉素制成微球剂型可达到缓释、靶向给药的目的，降低给药量，同时减少药 物的毒副作用。 也研究制备载有抗癌药物的生物可降解纤维支架并将其植入病灶部位，载药支架可 以在肿瘤部位缓慢释药并维持一定的局部治疗浓度，载药量大，释放时间长，毒副作用 低，具有良好的生物相容性与降解性，生物可降解纤维支架还有助于组织再生【7 8 】。 盐酸阿霉素、丝裂霉素c 、氨甲蝶呤、平阳霉素、氟尿嘧啶等为抗肿瘤药，由于有 效血药浓度维持时间短，临床以多次反复持续滴注方式解决，而反复多次的给药方式又 加重了副反应的发生。单独使用常产生胃肠道毒性及骨髓抑制等毒副作用，且对肝、肾 功能均有损害。将抗肿瘤药物与适当的载体按一定的形式制成的药物控释制剂，药物缓 慢释放，增加了药物作用时间，使药物能够作用于肿瘤细胞多个增殖周期，保持浓度平 稳。 超临界c 0 2 制备载药多孔聚合物块的实验研究 胰岛素 将药物加载到可生物降解的聚合物中制成控制释放材料，使药物通过局部毛细血管 进入血液循环系统，避免了传统制剂的肠胃吸收过程，从而可提高药物的生物利用度， 降低药物的副作用。胰岛素是一种生物活性多肽，临床上广泛用于糖尿病的治疗。但大 部分糖尿病患者需经常给药，而长期频繁注射胰岛素会给病人带来相当严重的副作用。 因此研制使用方便、疗效确切、安全可靠的新胰岛素控释体系，引起了国内外研究者的 广泛兴趣。用生物可降解高分子材料作为载体对胰岛素进行包裹是当前制备胰岛素口服 制剂的一种新趋势 9 1 。2 0 0 5 年张雪飞等【1 0 1 人用乙交酯与丙交酯的无规共聚物( p l g a ) 和聚 乙二醇单甲醚一聚丙交酯两嵌段共聚物( m p e g p l a ) 的合金作为囊材料包裹胰岛素固体 粉末，胰岛素以晶粒的形式包裹在高分子壳层中，体外释放结果表明该控制体系使得胰 岛素在1 4 天内连续释放，达到了缓释效果。 抗生育药物 对于抗生育药物，还可以避免因忘记服药而造成的计划外受孕。对于长期药物控释 制剂，如避孕植入剂，常常希望血药浓度稳定保持在治疗浓度和中毒浓度之间，即要求 药物按零级动力学规则从制剂中释放。7 0 年代硅橡胶为载体f l 勺n o r p l a “o m 埋植剂开始在 临床试用。但由于硅橡胶本身不能降解，药物用尽后的空囊必须动手术取出。用可生物 降解的载体代替硅橡胶是解决这一问题的唯一可能途径。美国北卡三角研究院用生物可 降解聚己内酯( p c l ) 胶囊，制成c 印r o n o r 6 埋植剂，其中装载了乙基油酸酯是作为分散介 质用于增加药物的释放速度。临床研究证明植入一根可安全避孕至少一年【l l 】。 1 1 2 药物控释载体类型 药物的控制释放是2 0 世纪7 0 年代开始迅速发展起来的材料学、生物工程学和药学多 学科交叉的新领域，包括高分子载体药物、口服疫苗靶向控制释放体系及多肽或蛋白质 药物的高分子释放系统等。1 9 0 6 年e h r i l i c h 首先提出靶向给药的概念，后来发展为靶 向给药系统，靶向药物控释载体就是在这种背景下产生的。 目前作为控制释放体系的药物载体材料大多是高分子聚合物材料，其中包括天然高 分子材料、半合成高分子材料和合成高分子材料。它们可分别应用在不同的控制释放体 系中，如凝胶控制释放、微球和微囊控制释放、体内埋置控制释放、靶向控制释放等等。 1 1 3 聚合物材料 ( 1 ) 可生物降解聚合物 可生物降解的聚合物包括：天然及其改性的聚合物，如：甲壳素与壳聚糖、瓜尔 胶、纤维素及其衍生物等；合成的聚合物，如：聚乳酸( p o l y l a c t i c a c i d , p l a ) 、聚乙醇酸 大连理工大学硕士学位论文 ( p o l y g i y c o l i ea c i d ，p g a ) 、聚偶磷氮( p o l y p h o p h a z e n e s ) 、聚原酸酯( p o l y o r t h o e s t e r , p o e ) 、 聚己内酯( p o l y c a p r o l a c t o n e ，p c l ) 、聚酯氨酯( p o l y e s t e r u r e t h a n e ) 、聚酸酐亚胺共聚物 ( p o l y a n h y d r i d e c o i m i d e s ) 、聚羟丁) 旨( p o l y h y d r o x y r a t e ，p h b ) 及其共聚物等。以下详细介 绍各种可生物降解的聚合物。 甲壳素与壳聚糖 甲壳素是一种天然多糖，广泛存在于节足动物的甲壳和细菌细胞壁中，具有多种生 物活性，其降解机理是酶解。壳聚糖( p o l y b ( 1 ，4 ) - 2 - a m i n o 2 一d e o x y - d g l u c o s e ) 是甲壳素脱 乙酰化产物，是目前已知的天然多糖中唯一的碱性多糖，具有较高的亲水性和吸水性， 其吸水性与其脱乙酰度有关，并且能对介质的p h 值做出响应。由于其分子链上的氨基带 有正电荷以及分子与基底膜和细胞外质基质中的糖氨聚糖分子的结构相似，因此有助相 关细胞的黏附和组织的生长。壳聚糖具有无毒性、无刺激性、可降解性和优良的生物相 容性，是一类优良的医药材料【1 2 1 。壳聚糖可以跟很多聚合物材料混合从而提高其性能。 彭湘红等【1 4 】用左氧氟沙星作为模型药物，壳聚糖为载体，制得了具有一定缓释功能的涂 层药物膜。 瓜尔胶 瓜尔胶( g u a rg u m ) ，瓜尔豆胶是一种中性的天然线状半乳甘露聚糖胶，是从瓜尔豆 种子的胚乳中提取得到的，属于非离子型高分子。在结构上，以b 1 ，4 键相互连接的d 甘露糖单元为主链，不均匀地在主链的一些d 一甘露糖单元的c 6 位上再连接了单个半乳 糖( b 1 ，6 键) 为支链，其半乳糖与甘露糖之比约为1 ：1 8 。瓜尔胶能分散在热水或冷水中 形成半透明粘稠液，不溶于乙醇等有机溶剂，为天然胶中粘度最高者。长时间高温处理 将导致瓜尔胶产生降解，使粘度下降。瓜尔胶溶液在p h = 8 9 时可达最快水化速度，然而 大于1 0 或小于4 则水化速度反而慢。可以对瓜尔胶进行改性，以提高其理化特性【l 5 1 。r a m a 等用瓜尔胶和消炎痛制备了结肠特效药。 纤维素及其衍生物 纤维素( c e l l u l o s e ) 是一种天然高分子化合物，它是由许多d 吡喃葡萄糖彼此以 b ( 1 - 4 ) 苷键连接而成的线型巨分子，是自然界中最丰富的可再生资源，具有可生物降解 性、安全性、亲水性，高溶胀性，是一种良好的生物医用材料。纤维素的改性衍生物( 如 h p m c ) 也广泛用于可降解生物医药中。s a m a n i 等用羧甲基纤维素( h p m c ) 混合物做基质， 双氯芬酸钠做模型药物，制成了药物片。 聚乳酸( p l a ) 聚乳酸是典型的合成可降解线型聚羟基脂肪酸酯。p l a 均属0 【聚酯类，在生物体内 降解后生产乳酸，是糖的代谢产物，然后通过体内三酸循环变为二氧化碳和水，再通过 超临界c 0 2 制备载药多孔聚合物块的实验研究 呼吸道、大小便、汗液等排除体外。因而聚乳酸具有极高的生物相容性和生物安全性。 聚乳酸具有各种不同构型的聚合物，其中，应用较为广泛的是左旋聚乳酸( p l l a ) 和外消 旋聚乳酸( p d l l a ) 。左旋聚乳酸分子中的不对称碳链为规整构型，聚合物呈半结晶态， 降解吸收时间较长；而外消旋聚乳酸分子中的不对称碳链为非规整构型，聚合物呈无定 形态，降解吸收时间相对较短。聚乳酸( p l a ) 可与羟基乙酸( p g a ) 等共聚，以获得一系列 具有良好生物相容性和物理力学性能的材料。 对于p l a 均聚物体系，可通过改变p l a 的分子量和包覆层厚度得到不同缓释速度的 微球。例如y a m a k a w a 等研究了一种类神经紧张剂的释放体系。在体外条件下，当p l a 分子量为2 0 0 0 时，最初的爆发式释药量为2 0 ，其后的一个月有缓慢地释放。当p l a 分子 量为4 0 0 0 及6 0 0 0 时，体外条件下开始只有较小的爆发式释放，随后的2 周3 周内没有明 显的释放，其后在至少5 周时间内仍有药物释放：对于p l g a 共聚物体系，还可通过改变 两种单体比率，得到在几个月或几年内有释放药物功能的给药体系。有研究表明：当 l a g a 的摩尔比为3 0 7 0 时，体外的降解速率最快。另外，结晶程度对缓释特性也有明 显的影响。m a u d u i t 等研究了以结晶及半结晶p l a 所制成的徽球和薄膜中抗生素及庆大霉 素硫酸盐的释放。用无定形p l a s j j 备的微球显示了爆发性药物释放并在其后的两个月内 显示缓释特性。与此相反，用半结晶状p l a 制备的微球，在6 d , 时内就释放了全部药量。 其原因除了生物降解率的差别外，主要是由于两种不同微球制备过程造成的微球形态间 的差异。 丙交酯与甘氨酸的共聚物( p o l y l a c t i ca c i e c o - g l y c i n e ，p l a g l y c i n e ) 微球也可用于缓 释给药体系。其中，甘氨酸部分赋予p l a 更强的亲水性并加快了其降解速度。与p l g a 体系相似，p l a g l y e i n e l 拘降解是通过主链的水解来实现的，并且受到水解产生的羧酸 根自催化。实验表明：尺寸在l m 1 2 “m 的p l a g l y c i n e 微球将被巨噬细胞识别并吞噬， 其组织反应随甘氨酸含量的增加而加剧。乳酸( l a ) 也可与聚l - - 醇( p o l y e t h y l e n e ，p e o ) 共聚形成两嵌段共聚物。其中，p e o 软链段的引入可有效的降低聚合物被巨噬细胞和网 状内皮细胞的吞噬作用。p l 胛e o 的水解速率随p h 升高而加快。 混合物 聚酯在单独应用干药物缓释体系的同时，还可以与其它可生物降解材料或不同降解 体系共混，作为药物缓释载体。w a n g 将聚乙烯醇( p o l y v i n y la l c o h o l ，p v a ) 和聚己内酯 ( p o l y e a p r o l a e t o n e ，p c l ) 共混，并以胰岛素做模型药物。研究了这种混合微球的药物释放 特性。结果表明：植入了共混微球的老鼠其血糖浓度可维持正常值。通过控制p v a 和p c l 的比例、p v a 的乙酰化率，可调节药物释放速度。 大连理工大学硕士学位论文 b r a n n o n p e p p a s 等把含有水溶性药物( 庆大霉素硫酸盐) 及疏水性药物( b 雌二酮) 的 p l g a 微球掺入硅酮( 不可降解) 或明胶( 可降解) 膜中。结果发现：硅酮膜中的微球在体外 条件下，没有出现初始的爆发释放；明胶膜中的微球虽只是轻微的减小了药物释放的初 始速度，但能显著延长药物释放时间。 另外，一系列聚烯化酒石酸及其聚氨酯共聚物也正被用于药物载体的研究。 聚原酸酯 聚原酸酯是一类属非均相降解机制的高分子，降解反应主要发生在表面。早在7 0 年 代末期，美国a l z a 公司就利用二乙氧基四氢呋喃和二元醇进行酯交换反应制得商品 a l z a m e r 用做控释载体。但由于此类聚合物制备条件较为苛刻( 较高的真空及长时间的加 热) ，人们又陆续开发出室温下即可制备的聚原酸酯。将二乙烯酮缩乙醛和二元醇按2 ： 1 摩尔比反应后，再与三元醇反应可得交联型聚原酸酯。以这种交联型聚原酸酯做l h r h 的载体，药释时间在一个月以上。另外，将聚原酸酯上带上叔胺功能基，可使聚合物的 降解对p h 值的变化更敏感，具有p h 响应性。 聚酰胺 含有酯链段的聚谷氨酸( p o l y g l u t a m a t e s ) 也可用于药物缓释体系。这类聚合物为无定 型结构，并可在低温下浓缩。如聚( 叔丁基碳氧羰甲基) 谷氨 p o l y ( t e r t b u t y l o x y c a r b o n y l m e t h y l ) g l u t a m a t e s 】。其降解过程为：含叔丁基的侧链先水解形成可水溶性聚合物，继而 主链在亮氨酸氨肽酶的作用下降解。此聚合物的疏水性随酯链段含量的增加而增加。 l e s u r e 和g r e n y 等1 1 6 】将其包裹黄体酮后注入老鼠体内，结果证明此聚合物有良好的生物 相容性。 用开环聚合的方法可制成非多肽类的聚酰胺。以苋红素为模型药物，可发现此类聚 合物的药释近于零级释放。其缓释机制估计主要为基体的溶涨而非降解。药释时间为2 0 小时左右。h a r r y 和e u r y 将酸酐引入基体中以降低体系的p h 值，从而减缓其溶解，延长 药释时间。这时缓释机制主要为基体的表面降解。k a t a o k a 等将氨基酸与聚乙二醇共聚， 得到一系列聚氨基酸聚乙二醇两嵌段共聚物。将其用于药物控释体系，结果表明这类 材料可形成形状较为规整的纳米微球，其药释特性依赖于载药量及聚氨基酸链段的长 度。 聚酸酐( p o l y a n l y d r i d e s ) 聚酸酐的降解属于表面降解机制，且降解速率较大。影响降解的主要因素有：( 1 ) 形态因素。结晶体比无定型结构降解慢，致密结构比多孔结构降解慢。因此不同的微球 制各方法对材料的药释性能影响很大；( 2 ) 降解产物的溶解性。溶解性越好降解越快；( 3 ) 结构因素。脂肪族聚酐有较强烈的自解聚倾向，而芳香族聚酐则比较稳定。目前关于新 一7 一 超临界c 0 2 制备载药多孔聚合物块的实验研究 型聚酐合成的报道很多。如：d o m b 和l a n g e r 合成了一种结构单元为( o o c c 6 i - h o ( c h 2 ) 3 ， c o ) 的聚酐。此聚合物主链上均匀分布有脂肪族基团和芳香族基团，这种结构避免了脂 肪族二酸与芳香族二酸无规共聚物的不均匀降解性聚酐的生物相容性良好，可广泛用于 小分子药物给药体系。女i f d a 已批准用对羧基苯氨基丙烷和葵二酸合成的聚酐作为 b c n u ( 一种抗肿瘤药) 的控释载体。但值得注意的是聚酐在高温过程中能与多种胺类发 生反应，在作为多肽、蛋白质或含活性胺基的药物缓释载体时，这种潜在反应需加以考 虑。 ( 2 ) 可生物降解材料的特点 合成的可生物降解材料作为药物缓释载体的研究一直非常热门。可生物降解聚合物 材料在药物的缓释、控释和靶向给药系统中，有利于延长药物作用时间、组织和器官的 集中给药治疗、提高药效和减轻患者痛苦。对于半衰期短的多肽和蛋白质类大分子药物， 不仅可以实现靶向给药，并且可以降低药物免疫原性及宿主降解作用，保持了生化药物 的高效性。 由于这些聚合物具有能被人体吸收代谢的功能，与不可降解的聚合物药物缓释体系 相比，它们具有下三个优点： 缓释速率对药物性质的依赖性较小。缓释速率主要由载体的降解速率控制，从而 使对药物包裹量和几何形状等参数的选择范围更广。 释放速率更为稳定。在扩散控释体系中，释放速率一般都会随时间而递减。如使 用可降解材料作载体，随着材料的降解，药物的渗透率加快，可抵消扩散速率的降低。 在理想的情况下，释放速率可维持恒定，达到零级释放动力学模式。但需要注意的是， 若载体的降解速率不能控制，药物释放速率也将难以控制。 更适应不稳定药物的释放要求。在不降解释放体系中，药物的释放是通过水扩散 至载体内部一药物溶解一溶液扩散这一过程来实现的。而在可降解体系中，由于载体的 可降解性，药物释放无须通过这一较长的通路来实现，使得药物微粒在溶液中逗留的时 间较短。一些不稳定药物( 如：多肽和蛋白质药物) 不致出现分解或集聚的现象。 高分子聚合物作为药物载体的基本要求：具有生物相容性，高分子聚合物和降解 产物均无毒；适当的物理机械性能及可成型性：具有要求的降解速度。 ( 3 ) 可生物降解聚合物的降解 以生物降解材料作为载体的药物控制释放系统，药物除通过扩散释放外，还有材料 的溶蚀作用和降解作用引起的释放，因而以生物降解材料为药物载体的控释体系可通过 人为改变材料的降解速度调节药物的释放速度。生物降解聚合物在一定时间内能被水解 大连理工大学硕士学位论文 或酶解成小分子，可通过生理途径代谢排出体外，不需二次手术取出载体材料，因此比 生物惰性材料更安全、更可靠，有更好的生物相容性，成为了药物载体的首选材料。 一般来说，同一种聚合物，分子量越大，降解得越慢。如聚乳酸降解速度随着分子 量的增大而减小，溶蚀形成内孔速率降低，使得药物扩散速率下降，释放时间延长；如 分子量约为9 0 0 0 0 的聚乳酸，在体内降解6 个月 1 7 1 。近年来，随着药物控释体系的发展， 希望能够进一步改进p l a 的冲击强度、渗透性和亲水性，主要研究制备超高相对分子质 量p l a ，制备降解速度可控的聚乳酸及共聚物，致力于多肽、疫苗制剂的应用。 ( 4 ) 药物缓释产品 目前已正式上市的药物缓释产品有：促黄体激素释放激素l h r h 类药物( g o s e r e l i n ， 商品名：z o l a d e x ，皮下植入剂) ，亮丙瑞林( 1 e u p r o l i d e ，商品名：e n a n t o n e 和l u p r o n ， 肌肉注射混悬剂；t a r 1 4 4 s r ，皮下注射混悬剂) ，促甲状腺激素释放激素t r h 类药物 曲普瑞林( t r i t o r e l i n ，商品名：d e c a p e p t y l ) ，抗生素苯唑西林( 商品名：p r o s t a p s r ) 等。 已经或正在研究的药物还有很多，主要用于抗癌化疗用药、激素计划生育用药、多 肽、蛋白质药物及疫苗控释体系【l 引。如c o o m b e r s 等将p l a 和p l g 用做流感疫苗的释药载 体。结果发现它们均能吸附大量流感病毒( 1 5 ，w w ) ，并且效力可维持8 周以上。此研 究现正处于动物实验阶段。 ( 5 ) 聚合物材料的研究方向 为了达到更好的治疗效果，并且避免有毒药物( 如许多抗肿瘤药物) 对正常细胞的伤 害，人们越来越将注意力放在发展具有靶向性的给药体系上。合成具有这一功能的新型 聚合物材料成为研究的重点，该领域的研究方向有： 合成具有功能侧基的聚合物。聚合物通过功能侧基与抗体、抗生素、酶或抗凝血 素等生理活性剂相连，使体系能到达指定靶向区域。 合成含亲水链段和疏水链段的两亲聚合物。目前，大多数用于药物控释的可生物 降解材料都是疏水性的，因此易被巨噬细胞识别吞噬。若将亲水性的聚乙二醇引入降解 材料中，则可大大降低内皮网状组织的免疫反应，使微球能顺利到达靶向区域。 合成树枝状或星型聚合物，用以固定酶、抗体、药物或其它生物试剂。 另外，将控释微球作成纳米级材料也有利于其通过内皮网状组织而不被吸收。 综上所述，每一种可生物降解材料都有其各自的特性不同的药物控制释放体系需要 不同的材料。 一9 一 超临界c 0 2 制备载药多孔聚合物块的实验研究 1 2 载药多孔聚合物材料的制备方法 1 2 1 传统制备方法 因为载药多孔聚合物材料的形态多样化，比如膜状、块状、纤维状等，制备方法大 多都是相转化法。这里以载药多孔聚合物膜的制备为例简要概述传统的制备方法。 相转化是一种以某种控制方式使聚合物从液态转变为固体的过程，这种固化过程通 常是由一个均相液态转变成两个液态( 液一液分相) 而引发的。均相的聚合物溶液经历 温度改变或加入非溶剂而发生相分离，均相的溶液成为富聚合物相和贫聚合物相两相体 系，其中固态的富聚合物相成为膜的主体，液态的贫聚合物相成为膜的孔。通过控制相 转化的初始阶段，可以控制膜的形态，即是多孔的还是无孔的。该方法需要使用大量的 有机溶剂，造成溶剂的浪费，而且残留在膜中的有机溶剂影响膜的性能。目前，不消耗 溶剂的制备多孔膜的主要方法有熔融挤出拉伸法( m s 法) 和核径迹刻蚀法。但m s 法只 适用于制备半结晶聚合物多孔膜，如p p 、p e 、p t f e 等多孔薄膜或多孔中空纤维膜，并 且熔融挤出条件热处理及后拉伸条件对膜的最终形态都有很大的影响。 相转化包括许多不同的方法，如溶剂蒸发凝胶法、蒸气相凝胶法、热凝胶法、控制 蒸发凝胶法及浸沉凝胶法。大部分的相转化膜是利用浸沉凝胶法制得的。 蒸气相凝胶法 将由聚合物、药物和溶剂组成的刮涂薄层置于被溶剂饱和的非溶剂蒸气气氛中。由 于蒸气相中溶剂浓度很高，防止了溶剂从膜中挥发出来。随着非溶剂渗入( 扩散) 到刮 涂的薄层中，膜逐渐形成。用这种方法可以得到无皮层的多孔膜。 控制蒸发凝胶法 将聚合物和药物溶解在一个溶剂和非溶剂的混合物中( 这种混合物作为聚合物的溶 剂) 。由于溶剂比非溶剂更容易挥发，所以蒸发过程中非溶剂和聚合物的含量会越来越 高，最终导致聚合物沉淀并形成带皮层的膜。 热凝胶法 将只能在温度较高时才能互溶的聚合物、药物和溶剂，先进行加热使之融合，再以 此溶液流延或挤压成薄层后使之冷却。当溶液温度下降到某一温度时，溶液中聚合物链 相互作用，而成为凝胶结构，因相分离而形成微孔。将分相后的凝胶浸入萃取液中除去 溶剂，制成热致相分离膜。用此法制成的膜基本是对称结构，即正、反两面相似，比较 均匀。 浸沉凝胶法 大连理工大学硕士学位论文 将含有药物的聚合物溶液刮涂在适当的支撑体上，然后浸入含有非溶剂的凝固浴 中，由于溶剂和非溶剂的交换而导致沉淀发生分层，最终形成