核苷类似物治疗慢乙肝的现状与未来.ppt

核苷类似物治疗慢性乙肝的现状与未来,HBV感染的地理分布,HBV感染的流行情况及其严重性,全世界HBV感染者:3.5亿中国HBV感染者:1.2亿慢性乙型肝炎:3000万-其中10%-30%发展为肝硬化-1%-5%肝硬化可以发展为肝细胞性肝癌-我国80%-90%肝硬化和肝细胞性肝癌与HBV相关每年死于乙肝相关肝病及肝癌约5080万人,乙肝,甲肝,慢性乙肝治疗目标,中国指南最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量AASLD指南慢性乙肝的治疗目的是要持续抑制HBV复制并且缓解肝病。最终目标是预防肝硬化、肝衰竭和肝细胞肝癌。Keeffe治疗流程图慢性乙肝的治疗目的是要根除或是显著抑制HBV复制，预防肝病进展为肝硬化，从而预防肝硬化可能导致的肝衰竭或是肝细胞肝癌及其所致死亡或是肝移植。,慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志2005;23:(6):421-431.AnnaLoketalHepatol2007；2：507-539KeeffeetalClinicalGastroenterolHepatol2006;4:936-962,疗程,HBeAg阳性慢性乙型肝炎中国指南-IFN:6个月，PEG:1年-LAM/ADV/ETV2年:治疗1年时评估，直至HBeAg血清学转换，经监测2次(每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药AASLD指南:-IFN:4-12个月-LAM/ADV/ETV/LdT1年Keeffe治疗流程图:-在HBeAg血清转换且HBVDNA水平下降到PCR检测水平后，应该继续治疗612个月.,慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志2005;23:(6):421-431.AnnaLoketalHepatol2007；2：507-539KeeffeetalClinicalGastroenterolHepatol2006;4:936-962,HBeAg阴性慢性乙型肝炎中国指南：-IFN/PEG:至少1年-LAM/ADV/ETV2.5年：疗程至少1年，当监测3次（每次至少间隔6个月）HBVDNA监测不到(PCR法)或低于检测下限和ALT正常时可以停药AASLD指南:-IFN:1年-LAM/ADV/ETV/LdT1年，至HBsAg清除Keeffe治疗流程图:-需要长期治疗，疗程不确定,疗程,慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志2005;23:(6):421-431.AnnaLoketalHepatol2007；2：507-539KeeffeetalClinicalGastroenterolHepatol2006;4:936-962,理想的抗病毒药物标准,抑制病毒力强1HBeAg血清学转换率高2HBsAg血清学转换率高可预测临床疗效3停药后持续应答率高可显著改善肝脏组织学4病毒耐药发生率低1安全性良好1使用方便性价比高,1.EASLJury.JHepatol2003;38:533-540;2.CoreWorkingPartyforAsia-PacificConsensusonHepatitisB,C.JGastroenterolHepatol2000;15:825-841;3.DiBisceglieetal.AASLD2006.4.LiawYFetal.JGastroenterolHepatol2003;18:239-245.,理想的抗病毒药物应兼顾HBVDNA抑制和HBeAg血清学转换,标志物,HBeAg阳性慢乙肝,开始治疗,Anti-HBe出现,HBVDNA下降,ALT复常,HBeAg转阴,PCR检测不到,HBsAg转阴,HBeAg阴性慢乙肝,开始治疗,HBVDNA下降,肝脏炎症反应和纤维化,治疗目标预防肝硬化预防肝衰竭预防肝癌提高生存率,SlidepresentedbyProf.NNaoumov,EASL2006,ALT复常,临床上可以应用的抗病毒治疗药物,在中国已获批准的药物IFN-2a-1992PegIFN-2a-2005拉米夫定-1998阿德福韦酯-2005恩替卡韦-2006L-dt-2007,2007年美国乙肝指南对HBeAg阳性乙肝的推荐意见,什么是治疗HBeAg阳性慢乙肝的优先选择?PEG-IFN,Adefovir,Entecavir更优lamivudine和LdT的耐药率较高,普通干扰素使用不方便稍，SVR稍低。什么是推荐的治疗终点?HBeAg血清转换HBsAg血清转换的定义:解决的乙肝(ResolvedHepatitisB):closetocure,LokandMcMahonHepatology2007(AASLDGuidelines),HBeAg阳性乙肝治疗目标,*短期可行目标：推荐终点：联合应答-HBeAg血清转换-HBVDNA抑制-ALT复常*长期目标预防/终止/减轻-肝坏死-发展成肝硬化、失代偿肝硬化或HCC*最终目标-HBsAg血清转换-延长无疾患生存期,1.Lok,McMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines),HBeAg血清转换后的转归,HBeAg血清转换,HBsAg消失/血清转换病情缓解防止HCC生存期延长,Hoofnagle.AnnInternMed1981;Fattovich.Hepatology1986;DiBisceglie.Gastroenterology1987;Niederau.NEngJMed1996;Chu.Gastroenterology2002;vanZonneveld.Hepatology2004,84,Niederauetal.NEngJMed1996,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN治疗获得HBeAg清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg清除,P=0.004*,P=0.018*,*Accordingtotheproportionalhazardsmodel,采用IFN治疗取得HBeAg血清转换能够改善临床结局,对照组-无血清转换,IFN-无血清转换,对照组-血清转换,(月),0.023,0.031,0.065,对照组,IFN,0.041,33.7%,17.8%,45.3%,21.6%,13.5%,10.4%,干扰素治疗后可有效降低肝硬化发生率,LinSMetalJHepatology46:45-52(2007),IFN-血清转换,亚洲患者11年随访（233治疗组和233对照组）,FattovichGetal.AmJGastroenterol1998,HBsAg血清转换:最接近乙肝“治愈”的强指标,309例肝硬化患者平均随访5.7年（回顾性研究）,生存概率(%),有HBsAg血清转换的患者,无HBsAg血清转换的患者,患者生存率,月,100,80,60,40,20,48,72,96,120,144,168,24,P0.001,聚乙二醇干扰素-2a(40KD),HBeAg血清转换率:31%的亚洲病人可以获得治疗结束后24周的持续血清转换,31%,19%,病人(%),派罗欣+安慰剂,派罗欣+拉米夫定,拉米夫定,29%,n=238,n=238,n=232,NS,P=0.02,P=0.005,所有人群:聚乙二醇干扰素-2a(40KD)(派罗欣)单药治疗HBeAg血清转换率32%,Lauetal.APASL2005,40%,39%,HBeAg血清转换率:40%的亚洲病人可以获得治疗结束后1年的持续血清转换,31%,HBeAg血清转换率(%),n=238,n=58/150,n=60/150,48周,72周,96周,时间,Lauetal.ShanghaiHongKongLiverCongress2006,初期研究,进入长期研究,在治疗结束后6个月时有应答的病人，超过80%在结束治疗1年时仍有应答,(83%),延迟应答病人,持续应答病人,32%,19%,患者(%),派罗欣+安慰剂,派罗欣+拉米夫定,拉米夫定,27%,9%,11%,HBeAg血清转换*,HBeAg血清转换*+HBsAg血清转换,8/87,8/74,87/271,74/271,52/272,HBeAg阳性CHB中的HBsAg血清转换全部见于获得HBeAg血清转换*的患者,0/52,0%,Hadziyannisetal.EASL2005,对获得HBeAg血清转换的患者延长治疗可能提高HBsAg血清转换率,HBsAg血清转换率(%),3/58,3/49,5/29,5/25,17%,20%,5%,6%,HBeAg血清转换后继续治疗半年*,HBeAg血清转换后未继续治疗*,PEGASYS16241trialanalysis.Rochedataonfile.,1.Lauetal.NEnglJMed2005;2.Lauetal.EASL2006,HBeAg血清转换长期随访研究:停药后1年结果分析,173例派罗欣单药治疗组患者（占III期临床派罗欣单药治疗组的63）进入长期随访研究:69例应答患者和103例无应答患者,0,10,20,30,40,32%,患者(%),87/271,50,初始研究1停药后24周,长期随访研究2停药后48周,HBeAg阴性乙肝的流行因地区而不同-在地中海地区高达90%-在亚太地区约为3055%-在北欧约为3050%-在美国高达40%世界各地所占比例不同，但均在增长,1.Hadziyannis,Vassilopoulos.Hepatology2001;2.Funketal.JViralHepat2002,HBeAg阴性CHB的流行状况,HBeAg阳性CHB,肝硬化,失代偿,死亡,HBeAg阴性CHB,EASLConsensusGuidelines.JHepatol2003;LokandMcMahon.Hepatology2004(AASLDGuidelines),HCC,在中国大部分来自阳性乙肝，由于前C/G1896A点突变或基本C启动子变异预后较差对治疗的持续应答较差,长期随访特别重要,慢性HBV感染引起严重的长期后果,HBeAg阴性CHB较为难治,与HBeAg阳性CHB相比-HBVDNA水平较低-肝脏疾病更严重-极少发生自发性持续缓解,聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙肝疗效,59%,44%,患者(%),PEGASYS+安慰剂,PEGASYS+拉米夫定,拉米夫定,60%,n=177,n=179,n=181,P=0.004,治疗结束后24周ALT复常率,治疗结束后24周(第72周),Marcellinetal.NEngJMed2004,患者(%),n=177,n=179,n=181,43%,29%,44%,P=0.849,P=0.003,P=0.007,PEGASYS+安慰剂,PEGASYS+拉米夫定,拉米夫定,*应答：HBVDNA20,000cp/mL,治疗结束后24周HBVDNA应答*,治疗结束后24周(第72周),Marcellinetal.NEngJMed2004,P=0.030,P=0.007,P=0.029,治疗结束后24周(第72周)HBsAg阴转和血清转化,*亚洲人5/白种人2*亚洲人4/白种人1,Marcellinetal.NEngJMed2004,30/116,30,27,15,PEGASYS,PEGASYS+LAM,ModifiedITTanalysis,missingdata=nonresponse,n=315*P=0.019forPEGASYSLAMvsLAM,LAM,52/116,30/116,35,29,35,25,0,10,20,40,1year,2years,3years,41,34,40,29,20,24,12,14,Patients(%),停药后1、2、3年病毒学应答：HBVDNA20,000cp/mL(2,000IU/mL),30,35,31,13,*,n=116,n=114,n=85,ApprovedandEmergingAntiviralOptionsforCHB,拉米夫定Lamivudine(Zeffix,Epivir)阿德福韦Adefovir(Hepsera)恩替卡韦Entecavir(Baraclude)特比夫定Telbivudine(Sebivo)特诺福韦Tenofovir*(Viread)恩曲他滨Emtricitabine*(Emtriva)特诺福韦/恩曲他滨联合治疗tenofovirEmtricitabinecombine(Truvada)*克力夫定Clevudine*,*尚未批准用于HBV治疗*已经批准用于HIV但是尚未批准用于HBV治疗,左旋核苷类：可能产生交叉耐药拉米夫定恩曲他滨替比夫定克拉夫定核苷酸类似物（无环膦酸）阿德福韦替诺福韦环氧羟碳脱氧鸟苷（环化戊烯类）恩替卡韦,核苷（酸）类药物分类,拉米夫定,51/130M=60,42/140M=50,23/178M=12,32/143M=47,26/65M=25,13/83M=7,19/67M=23,9/15M=3,5/17M=1,6/14M=4,45/116M=74,34/63M=27,12/17M=1,29/58M=32,10/16M=2,O=24,O=18,O=5,HBeAg血清转换率随治疗时间延长而提高(所有患者中),患者比例(%),HBeAg血清转换=HBeAg阴性,HBeAb阳性,11thInternationalSymposiumonViralHepatitisandLiverDisease,2003,拉米夫定治疗中的累计HBeAg阴转率,H.Leeetal.57thAASLD2006.Abstract1002,拉米夫定单药治疗停药后的累计持续完全应答率*,H.Leeetal.57thAASLD2006.Abstract1002,阿德福韦酯,HBeAg阳性慢性乙肝患者采用阿德福韦酯治疗的长期疗效和安全性,阿德福韦437研究5年结果,P.Marcellinetal.57thAASLD,2006.Abstract969,48%的患者治疗5年实现HBeAg血清转换,周,HBeAg血清转换率,P.Marcellinetal.57thAASLD,2006.Abstract969,炎症坏死,纤维化,较基线改变的中位数,改善无变化恶化,(Ishak纤维化评分),67%的患者炎症坏死改善60%的患者纤维化改善,P.Marcellinetal.57thAASLD,2006.Abstract969,Knodell炎症坏死评分,发生率（%）,基因型改变：检测到与ADV耐药相关的病毒基因型改变A181V或N236T病毒学耐药：基因型改变+病毒反跳，即病毒载量与治疗最低值时相比上升1log10copies/ml或从未ULN,阿德福韦治疗5年的患者中仅8%的患者出现临床耐药,P.Marcellinetal.57thAASLD,2006.Abstract969,437研究5年结论,接受阿德福韦治疗的HBeAg阳性的慢性乙肝患者HBeAg血清转换率逐年提高，至240周时48%的患者实现了HBeAg血清转换。治疗基线和5年时的肝活检结果显示：绝大多数患者坏死炎症（67%）和纤维化（60%）都获得了改善。治疗5年，仅8%的患者出现临床耐药阿德福韦治疗耐受性良好,P.Marcellinetal.57thAASLD,2006.Abstract969,阿德福韦酯长期治疗HBeAg阴性慢性乙肝,HBeAg阴性患者接受阿德福韦持续治疗5年,68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者,%,血清HBVDNA50%有桥接纤维化或肝硬化的好转,阿德福韦治疗HBeAg阴性患者显著降低肝内cccDNA和HBVDNA水平,cccDNA中位数,3.3cp/cell,14倍下降,0.23cp/cell,2.5倍下降,0.09cp/cell,基线,第1年,45年,36倍下降,总DNA中位数,108cp/cell,1.2cp/cell,0.15cp/cell,90倍下降,8倍下降,720倍下降,S.J.Hadziyannisetal,EASL2007,Abstract60,阿德福韦酯长期治疗低耐药确保临床疗效逐步递增,M：检测到基因耐药变异VR：病毒学突破ALT：生化学突破*,发生率（%）,*ALT1ULN,Borroto-Esodsetal,EASL2006,Abstract483,阿德福韦是唯一与其他核苷类似物没有交叉耐药的药物,LAMETVLdTFTCADV,V173LL180MA181VA184GS202IM204IM204VN236TM250V,AASLD,2004,拉米夫定耐药患者再治疗耐药的发生率,%ofpatientswithresistancemutations,LamperticoetalAASLD2006;ColonnoetalAASLD2006,恩替卡韦,Entecavir(核苷类似物初治患者的基因耐药,Entecavir(拉米夫定耐药患者的基因耐药,Entecavir(拉米夫定耐药患者的基因耐药病毒反弹),累积发生率(%),ColonnoR,etal.AASLD2006.Abstract110.,耐药发生率,0.1,0.4,1.1,6,14,32,1,10,25,0,80,40,60,20,100,恩替卡韦治疗144周疗效,3年ETV队列研究（N=119，被确定为治疗的患者）通过144周治疗得到持续的病毒学获益144周应答率为：90%患者HBVDNA达到不可测水平（PCR法检测300拷贝/毫升）80%患者ALT复常（ALT1XULN）第3年33%患者HBeAg消失第3年16%患者HBeAg发生血清学转换ETV安全性仍然与以前报告的结果保持一致,替比夫定,替比夫定可迅速、强效地抑制HBVDNA复制,4周,24周,52周,-4.3log10,-6.4log10,-