（测试计量技术及仪器专业论文）用于乳腺扩散光学层析成像的多通道光子计数系统的设计.pdf

中文摘要 乳腺癌是危害中老年妇女健康的最常见恶性肿瘤，最近二十多年来，我国乳腺 癌的发病率和死亡率都表现出了持续的高速增长。因此，乳腺癌的早期诊断技术成 为目前乳腺癌研究的一个重点。 本文根据扩散光学层析成像( d o t ) 技术理论，采用连续光测量模式( c w ) ，基于 光子计数原理，设计了一套用于乳腺动态扩散光学层析成像的多通道光子计数系 统。本次设计的测量装置原机为八通道，采用可扩展p c 接口。 本文主要包括下列研究内容： 1 详细介绍了扩散光学层析成像系统的相关原理，包括组织光学特性参数、 乳腺检测图像重建理论基础，d o t 系统的三种测量模式，及常见微弱光检测技术。 2 根据使用范围，对本次测量装置各部分分析并提出解决方案。该装置包括 双波长稳态光源，l ：8 光开关，锥形乳房压缩形式，光电探测器、放大器、带门限 鉴别器、整形器，八通道计数系统和u s b 2 0 。 3 对装置中八通道计数系统和u s b 2 0 的自行完成硬件设计及软件编程。实现 了门宽t 五十微秒变化到十几秒，门数m 最大8 1 9 2 个，相应地，总测量时间跨度 会在几毫秒至几十秒。 系统预估：极限门宽1 7 m i n 在3 7 9 s ， c n m x 大概为4 5 分钟，最大电子计数率大约在 5 0 m h z ，脉宽最小分辨率在2 0 n s 左右，已经达到基本设计要求。 本文取得阶段性成果： 经过实验验证，u s b 2 0 与p c 机通信已经成功建立；对批量传输方式测速在 8 5 1 k b y t e s 。 关键词：扩散光学层析成像连续光光子计数u s b 2 0 乳腺癌 a b s t r a c t b r e a s tc a n c e ri so n eo ft h em o s td a n g e r o u sm a l i g n a n tt u m o r so fm i d d l e a g e da n d o l d e rw o m e ni nt h ew o r l d i nt h el a t e s tt w e n t yy e a r s ，t h ei n c i d e n c ea n dm o r t a l i t yo f b r e a s tc a n c e ri nc h i n ai n c r e a s er a p i d l y t e c h o l o g i e sf o re a r l yb r e a s tc a r l c e rd e t e c t i o n h a v eb e e ne a g e r l yd e s i r e df o ry e a r s am u l t i c h a n n e lp h o t o nc o u n t i n gs y s t e mi sd e s i g n e df o rb r e a s td y n a m i cd i f f u s e o p t i c a lt o m o g r a p h y ( d o t ) w h i c ha d o p t sc o n t i n u o u s - w a v e ( c 、聊，b a s e do np h o t o n c o u n t i n gm o d e o u rp r o t o t y p ei se i g h tc h a n n e l sa n da d o p t se x t e n d a b l ei n t e r f a c ew i t hp c t h er e s e a r c hw o r ki nt h ep a p e rm a i n l yi n c l u d e st h ef o l l o w i n gt h r e ep a r t s - 1 t h ep r i n c i p i u mo fd i f f u s eo p t i c a lt o m o g r a p h yi si n t r o d u c e di nd e t a i l ，i n c l u d i n g t h eo p t i c a lp r o p e r t i e so ft i s s u e ，t h et h e o r i e so fm a m m o g r a p h y , t h r e em e a s u r e m e n tm o d e s o fd o t s y s t e m ，a n dt h et e c h n o l o g i e sf o rf a i n tl i g h td e t e c t i n g 2 b a s e do nt h ed e l i b e r a t ea n a l y s i so ft h ed e t e c t i o ne q u i p m e n t , w ee s t a b l i s ht h e m e a s u r e m e n ts y s t e mw h i c hc o n t a i n ss t e a d yo p t i cs o u r c e ，1 ：8 o p t i c a ls w i t c h , t a p e r e d b r e a s t , o p t o e l e c t r o n i cd e t e c t o r , a m p l i f i e r , d i s c r i m i n a t o rw i t i lt h r e s h o l d , s h a p e r , e i g h t c h a n n e l sc o u n t e r ss y s t e ma n de x t e n d a b l ep ci n t e r f a c e 3 t h ed e s i g no fe i g h tc h a n n e l sc o u n t e r ss y s t e ma n dt h eu n i v e r s a ls e r i a lb u s ( u s b ) 2 0i s c o m p l e t e d , i n c l u d i n gt h e i rh a r d w a r ea n ds o f t w a r e t h ew i d t ho ft h em e a s u r e m e n tg a t e c a r lb ec h a n g e df r o m5 0m i c r o s e c o n d st oa b o u t10s e c o n d s ，a n dc o r r e s p o n d i n g l yt h et o t a l t e m p o r a ls p a no ft h em e a s u r e m e n tr a n g e sf r o ms e v e r a lm i l l i s e c o n d st om i n u t e t h e a m o u n to f g a t e s ( m ) i s1 - 8 1 9 2 p r e - e v a l u a t i o no f t h es y s t e m ： t h el i m i to fg a t ew i d t ht m i ni s3 7 9 s ，w h i l e 铀i sa b o u t4 5 m i n t h eh i g h e s t e l e c t r o n i cc o u n t i n gf r e q u e n c yi sa b o u t5 0 m h z t h el o w e s tr e s o l u t i o no fe l e c t r o n i cp u l s e i sa b o u t2 0 n s c o n c l u s i o n ： u s b 2 0c o m m u n i c a t i o ni st e s t e di no r d e rt ov e r i f yt h er e l i a b i l i t yo fd a t at r a n s f e r t h es p e e do f b u l kt r a n s m i s s i o ni s8 5 1k b y t e s k e yw o r d s ：d i f f u s eo p t i c a lt o m o g r a p h y , c o n t i n u o u s w a v e ，p h o t o nc o u n t i n g ， ，u s b 2 0 ，b r e a s tc a n s e r 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的形 究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他入已经发表或撰 写过的研究成果，也不包含为获得丞洼太堂或其他教育机构的学位或证书而侣 用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文- 串作了明形 的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名： 翮准 签字同期： 沙7 年月心同 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解丞洼太堂有关保留、使用学位论文的规定。 授权云洼太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索， 采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向圈家 关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名： 却伊 签字日期： 叼年月f r 导师签名：孑之弘、 签字嗍纱7 年月西j i 天津大学硕士学位论文 第一章绪论 1 1 乳腺癌概述 第一章绪论 乳腺癌是乳腺导管上皮细胞在各种内外致癌因素的作用下，细胞失去正常特性 而异常增生，以致超过自我修复的限度而发生癌变的疾病。它在临床上以乳腺肿块 为主要表现，是危害中年妇女身体健康的最常见的恶性肿瘤之一，具有发病隐匿、 愈后差等特剧。 乳腺癌的分类方法纷繁复杂，尚未有统一的体系，根据1 9 9 0 年中国肿瘤防治 办公室、中国抗癌协会合编的中国常见恶性肿瘤诊治规范第8 册中介绍的形态 学分类方法，主要包括三大类共l8 种种类【2 j ： 1 非浸润性癌( 原位癌) ：小叶原位癌、导管内癌、乳头派杰氏( p a g e t s ) 病。 2 早期浸润癌：早期浸润小叶癌、早期浸润导管癌。 3 浸润性癌：( a ) 浸润性非特殊型癌：单纯癌、硬癌、髓样癌、腺癌、大汗 腺癌、浸润性小叶癌( 小细胞癌) 、浸润性导管癌；( b ) 浸润性特殊型癌：乳头状癌、 粘液腺癌、湿疹样癌、小管癌( 高分化腺癌) 、鳞状细胞癌、腺样囊性癌。 其他还有一些罕见的乳腺癌种类，包括分泌性乳腺癌( 幼年性癌) 、富脂质癌( 脂 质分泌癌) 、印戒细胞癌、乳头状瘤病癌变、富糖原透明细胞癌、伴嗜银西北的乳腺 癌、腺纤维瘤病变、伴化生的癌等。 近3 0 年来随着世界范围内人们生活水平的提高，乳腺癌的发病率表现出持续 的高增长。在美国，专业机构和研究人员从1 9 7 3 年开始统计，女性乳腺癌发病率 每年都有上升，其中1 9 8 2 年到1 9 8 7 年间每年增加4 ，1 9 9 2 年起每年增加1 2 ， 到了1 9 9 8 年以后，这个数字又有提高。目前全世界每年约有1 2 0 万妇女罹患乳腺 癌，有5 0 万妇女死于乳腺癌。其中北美、北欧是乳腺癌的高发地区，其发病率约 为亚、非、拉美地区的4 倍，己成为欧美国家的沉重负担。大量的研究表明，乳腺 癌患者中只有3 到5 是属于遗传因素，一般认为导致乳腺癌高发病率的主要原因 是西方工业国家的生活方式，如高蛋白、高脂肪的过量摄入、环境的污染等。伴随 着全球工业化的发展，全球乳腺癌的发病率也在升高 3 , 4 1 。 传统认为我国是乳腺癌的低发地区，但近年乳腺癌的发病率正逐年上升，尤其 沪、京、津及沿海地区是我国乳腺癌的高发地区，以上海最高。根据上海市疾病预 防控制中心的统计，1 9 7 2 年上海的乳腺癌发病率为1 7 1 0 万，1 9 8 8 年则为每2 8 1 0 天津大学硕士学位论文第一章绪论 万，1 9 9 2 年为3 4 1 0 万，1 9 9 7 年则为4 6 1 0 万，2 0 0 0 年上升到5 6 1 0 万，在所有女 性恶性肿瘤中居首位。现在我国乳腺癌的发病率虽然还不及欧美等发达国家，但死 亡率却已经节节攀升，增长速度惊人：而欧美等发达国家在2 0 世纪9 0 年代之后， 其乳腺癌死亡率已经明显下降。这主要是因为跟欧美等发达国家相比，我国妇女预 防和检查乳腺癌的意识还比较落后，同时医疗卫生水平发展也不均衡，因此大力宣 传预防乳腺癌的知识、加强乳腺癌诊断与治疗工作，将成为我国接下去较长时期内 癌症防治的重要任务。同时在西方国家，乳腺癌的发病率随年龄增大而增大，曲线 呈坡形而无高峰，最高年龄达7 0 - 8 0 岁，而我国乳腺癌的发病率年龄曲线却呈现 高峰形，峰值在4 5 5 5 岁，可见我国妇女易患乳腺癌的年龄通常比欧美妇女早1 0 1 5 年，检测筛查的开始年龄也必须相应提前。 1 2 乳腺癌的诊断方法 1 2 1 乳腺癌的临床诊断方法 目前，乳腺癌的临床诊断方法主要分为触摸式诊断、组织学诊断、细胞学诊断 和影像学诊断四大类【5 】。 触摸式诊断是通过医生在疑似病变部位的触摸来判断诊测乳腺癌的方法。它的 准确性只有6 0 - 7 0 ，而且对医生的要求很高，一般要有多年临床专业诊断经验 的老医生、老专家方可，且极易出现误诊或漏诊。 组织学诊断是通过从人体内部提取肿瘤组织，进行活体检查，以便探明其性质 并进行相应治疗的方法。它的准确性最高，但在检查过程中会对乳房造成创伤，因 此通常只在怀疑已经患上乳腺癌而其他检查方法又无法确定时，或者肿瘤切除手术 后验证时使用，多用于中晚期乳腺癌。常用方法有：切除活检、穿刺活检( 用于少数 晚期不能手术的病例) 、乳腺x 线立体定位穿刺( 对x 线摄影中发现的可疑恶性病变 区进行定点穿刺) 和冰冻切片检查等。 细胞学诊断包括针吸检查和涂片检查。其中，针吸检查相当于活检，且创伤轻 微，准确率高，目前已经成为世界各国术前病理诊断的重要手段。但针吸技术的操 作熟练程度、肿块的大小、癌组织的类型、组织的坏死和涂片质量的好坏都会影响 针吸检查的准确性：同时，针吸检查会导致组织内出血而肿胀，影响即时诊断。而 涂片检查一般是针对乳头溢液性乳腺疾病的检查。 影像学诊断则是利用医学影像学的透视技术，直接检测乳房内部的乳腺疾病征 象与病灶的方法。它既方便又无创，应用范围最广，而且对于早期隐匿性乳腺癌也 有诊测能力，非常适合用于适龄妇女的乳腺癌早期普查。 天津大学硕士学位论文第一章绪论 1 2 2 乳腺癌的早期诊断 乳腺癌与其他癌症类似，由于其最终的致病原因还未完全揭晓，目前预防与治 疗关键也还在于“早发现，早诊断，早治疗。世界卫生组织已经确认乳腺癌是有 明确普查效果的两种恶性肿瘤之一。有报道指出，早期乳腺癌9 0 可以治愈，而中、 晚期患者5 年生存率只有7 0 和4 0 6 j 。因此必须提高对早期乳腺癌的认识，认真 开展自查和严密的普查。普查发现的早期乳腺癌患者，不但治疗效果好，生活质量 也大为提高。一方面部分早期病例可以免于化疗甚至放疗带来的痛苦；另一方面， 多数早期病例可以缩小手术范围，使乳房得以保留，这将给患者带来难以形容的心 理安慰，使她们的生活质量提高一个层次。对部分现代女性而言，保留乳房不亚于 赋予第二次生命。 目前临床上对早期乳腺癌的概念表述不一7 1 ，一般将l 期乳腺癌或尚未发生腋淋 巴结转移的i i 期乳腺癌视为早期，但从二级预防角度还不能定为早期，因为还有2 0 3 0 的治疗失败率。从生物学角度来说真正的早期乳腺癌应指那些尚未有邻近 组织浸润和未发生转移，病理证实为非浸润癌，原位癌直径o 5 c m 而无淋巴结转 移的浸润癌。而肿块2 0 - - - 3 o c m 尚未发生转移者亦属于早期之列。现代对早期乳腺 癌的定义为微小无转移，经手术治疗能获得长期治愈的病变。当乳腺癌发展到临床 可以做出诊断时，癌体已 1 o c m ，且有大于3 年的生长期。然而大多数在肿块 2 o c m 时被患者发现而就医，此时半数以上已发生转移。 早期乳腺癌诊断的关键是病理检查，而病理检查的关键是病灶取材，病灶取材 的关键是影像学定位引导病理取材【_ 丌。 目前常见的用于早期乳腺癌的影像学检测方法有：乳腺x 线摄影，计算机断层 摄影术，超声波影像技术，核磁共振成像技术，正电子放射性断层摄影术，热图像 检查，扩散光学层析成像。以下分别介绍各方法的成像原理及特点： 1 乳腺x 线摄影瞄1 ( x - r a ym a m m o g r a p h y ) 用乳腺x 线摄影技术诊断乳腺病变，被公认为是诊断乳腺癌的最有效、最可靠 的方法，其正确率可达9 0 ，目前是美国癌症协会( a m e r i c a nc a n c e rs o c i e t y ) 首推的 早期乳腺癌常规检测技术，这也是在全球最为常用的乳腺癌常规检测技术。x 射线 之所以能使乳房在荧屏上或胶片上形成影像，一方面是基于x 射线的特性，即穿透 性、荧光效应和摄影效应；另一方面是基于正常乳房组织和肿瘤组织有密度的差异。 由于存在这种差别，当x 光透过乳房中各种不同组织结构时，它被吸收的程度不同， 所以到达荧屏或胶片上的x 射线量即有差异。这样，在荧屏或胶片上就形成黑白对 比不同的影像博j 。 长期的临床表明，常规乳房x 线摄影的推广使5 0 岁7 0 岁这一年龄段妇女乳 天津大学硕士学位论文第一章绪论 腺癌患者的死亡率下降了2 5 到3 0 。但是，乳房x 线摄影固有的缺点使得它用于 早期乳腺癌的检测效果不很理想，主要表现在检测错误概率较高( 假阴性4 3 4 ) ，甚至检测不到有些种类( 约1 0 一- 3 0 ) 的癌变组织。对于早期癌症，由于癌 变组织较小( 直径在1 0 毫米以下) ，检测十分困难。而多次反复接受x 光照射会导致 电离放射线在体内积累，而电离放射线积累达到一定程度时可导致乳腺癌，因此常 规乳房x 光检查须有一定的周期( 通常为一年) ，这使得对于早期发展较快的恶性乳 腺肿瘤容易失去最佳治疗时机。鉴于对x 光照射副作用的顾虑，一般对于4 0 岁以下 的女性不推荐使用。而且乳房x 线摄影在操作中需要用两块塑料板夹住乳房，使受 检者很不舒服，甚至会有一定的伤害【9 l o 】。 2 计算机断层摄影术 s j ( c t ) 计算机断层摄影术，是在图形轨道上小型x 光源产生非常细微的连续x 光束绕 病患旋转照射，依照所穿透的组织不同而有不同程度的信号衰减，另一侧的探测器 接收到信号后重组成影像。与x 光不同的是，c t 采用计算机重构人体组织的图像【s 】， 打破了传统的胶片感光成像模式，使图像从二维走向三维。断层检查技术可排除相 邻结构对病灶的干扰，特别是对致密型乳腺或明显腺体增生者，更宜作c 1 检查。此 外，c t 还可清晰显示乳腺癌患者有无腋下淋巴结肿大，判断有无内乳淋巴结转移。 但是受检者同样有电磁辐射的忧虑，而且该方法设备及操作复杂，费用昂贵，故难 以成为常规检测手段。 3 超声波影像技术1 11 , 1 2 ( u l t r a s o n i ci m a g i n g ) 由于乳房内部良性组织与恶性肿瘤的密度与硬度不同，所以其各自拥有不同的 声波阻抗。超声波影像技术是利用高频探头产生频率大于2 0 0 0 0 h z 以上的声波，当 声波在人体内传递时，不同组织与组织之间相交的介面，由于彼此声阻抗的差异， 会造成入射声波不同程度的反射和散射，再由传感器将这些反射和散射声波收集处 理，经过处理即可形成不同物质、组织或器官的灰度影像对比分布图。超声波影像 检测技术的对比度取决于不同组织声阻抗的差异，正常乳房组织的声阻抗为约为 1 4 1 0 ( 1 0 5 k g m 2 曲，而肌肉的声阻抗约为1 6 8 4 ( 1 0 5k g m 2 s ) ，二者的差异8 1 曼d , ，因 而成像结果对比度较差，不是一种理想的早期乳腺癌检测技术。 4 核磁共振成像( m r i ) 随着对早期乳腺癌检测的日益重视，m r i ( m a g n c t i cr e s o n a n c ei m a g i n g ) 等技术 也被尝试用于乳腺癌检测，并取得了一定的成功。m 刚的原理是病患躺在一个巨大 的环柱状的磁铁里，正常情况下身体原子的原子核会随意的朝不同方向，然而在磁 场内会平行排列。若原子回到原位时就会发出一种无线电波核磁共振信号( n u c l e a r m a g n e t i cr e s o n a n c e ，n m r ) ，影像化后就是m r 瞵】。通常在m r 造影上是以氢原子为 对象来进行检查，因为水分占人体比例7 0 且信号强度高。而正常乳房组织和癌变 天津大学硕士学位论文第一章绪论 组织的含水量不同，故可以用m r i 来探测乳房内部是否存在肿瘤。m r i 的优点是无 放射性、影像的对比度，解剖组织构造比c t 清楚。m r i 的无游离辐射及非入侵性的 检查特性，能特别针对肿瘤等疾病做出精确扫描，是临床诊断的利器。但是由于 m r i 的高灵敏度，很有可能将实际并不存在肿瘤的“疑似”区域判断为肿瘤区域， 反而使得误判率增加i l 引，此外m 黜成像时间长、花费高，作为乳腺癌的常规检测手 段有一定的弊端，难以普及和推广【9 , 1 0 】。 5 正电子放射性断层摄影术( p e t ) 正电子放射性断层摄影术利用人体中正子放射和电脑断层的原理，可以研究人 体内的新陈代谢现象，提供活体的生化造影给医生作为进一步诊断的参考。由于收 集到的正子放射现象和人体中的生化现象是间接的关系，必须逆推回去才能重建人 体内的生化造影i l4 】。p e t 的优点是容易找出功能性与生理病理异常处，缺点是空间 位置不清楚，且费用较高。和m i u 一样不适合作为乳腺癌的常规检测手段。 6 热图像检查 顾名思义就是应用图像显示体表温度分布，来进行诊断【8 】。热图像检查又分为 两种：( 1 ) 液晶热图：利用液晶具有灵敏温度效应的原理，检测皮肤温度的分布( 肿 瘤局部温度比较高) ，帮助诊断，目前多采用微胶囊液晶膜。此法价格低廉且操作简 便，诊断快速，缺点是漏检率比较高，因此多用于普查筛选。( 2 ) 红外线热图：可测 示乳腺皮肤不同温度的分布，如肿瘤局部皮温高出0 8 1 5 ，就有恶性可能。但 因缺乏分辨图像的精确标准，以致同一图像可得出不同的诊断结果；且热异常的部 位常不相应于肿瘤位置，尤其对于小癌灶的诊断正确率尚不理想。 7 扩散光学层析成像( d i f f u s eo p t i c a lt o m o g r a p h y , d o t ) 以上几种方法用于乳腺癌检测虽各有优势，但亦有各自的缺憾。对于乳腺癌这 种高发病率的恶性肿瘤，研究一种对人体无伤害、价格低廉、便于推广的早期检测 技术是十分必要和迫切的。扩散光学层析成像( d o t ) 这种新兴的光子生物医学诊断 技术就具有这种潜力i 】。 光子生物医学诊断技术粗略地分为谱诊断和光学成像诊断。谱( s p e c t r o s c o p y ) 诊 断技术一般指为得到组织体在某些感兴趣光波段的整个谱所进行的单点测量，而成 像方法旨在纪录被测目标在某个光波长下的二维甚至三维图像，可分为拓扑 ( t o p o g r a p h y ) 和层析( t o m o g r a p h y ) 成像方法。所谓拓扑成像是指在组织体表面利用反 射测量给出组织体表面下的光学参数的二维变化，而层析成像，是要重建组织体的 某一个横断面甚至整个三维的图像。 由于癌变组织所在部位血液供应增多具有明显的血管化特征，该部位对光子的 吸收增多，从而相对正常组织呈现较强的光吸收特性1 1 6 1 。扩散光学层析成像( d o t ) 就是利用组织体的光学参数与其生理指标密切而灵敏的联系，通过近红外光( 6 7 0 天津大学硕士学位论文第一章绪论 9 7 0n m ) 照射组织体由光电探铡阵列采集漫射( 扩散) 光井采取相关算法反推其光学 参数三维空间分布进而反映关联生理变化。如图l - l 所示，( 曲乳房d o t 吸收系 数重建图像c o ) 相应的删图像。该病人右侧乳房具有一个恶性肿块光学图像 和m i l l 图像显示了大致相同的病变部位。 o 图l - l ：( 曲乳房d o t 吸收系数重建图像 虽然目前d o t 系统的空间分辨率 较低( 5 m m ) ，但越来越多的研究表明， 癌变组织较良性组织所呈现的相对低的 氧饱和度也不仅有助于检测恶性肿瘤， 而且有潜力区分未发生浸润前的良性和 恶性病变及甄别病变发展的程度，同时， 由于乳房组织相对均匀的低吸收特性， 近红外光较易穿透( 5 2 0 c m ) 。这些特点 都使得d o t 技术有望最先成为早期乳 腺癌检测的临床应用领域。美国国立 图i - l m ) 相应m r | 图像 图1 2 ：d o t 技术l 临床实验装置 卫生研究院( n i h ) 己在过去的五年中对 美国和世界从事光学乳房成像术研究的几个主要研究实验室进行了连续高强度的 资助；欧盟则赞助推出了一个称为“o p t h m a m ”的光学乳房成像术研究联盟，已 开展了超过3 0 0 例的临床实验。如图卜2 所示。 1 3 本文主要工作 发展一套用于临床早期乳腺癌检测的扩散光学层析成像系统，它以八通道为基 础原机，基于光子计数原理采用连续光测量模式通过测量稳态近红外光照射下 组织体输出光流的空间变化，将数据利用u s b 20 接口传输到计算机里面。本文实 现了该成像系统测量装置的措建，确定了各个部分的解决方案。包括待测体压缩形 式、光源、光电探测阵列、八通道计数系统和可扩展p c 接口。对其中的八通道计 天津大学硕士学位论文第一章绪论 数系统和u s b 2 0 接口实现了自行设计，制作出了p c b 板并完成了相关软件编程。 全文分为七章，安排如下： 第一章绪论。首先介绍了乳腺癌的定义、分类及在我国的流行趋势，然后介 绍其临床诊断方法，接着重点介绍了目前可用于早期乳腺癌检测的手段、各自的比 较优势，最终确定为扩散光学层析成像为我们的主要研究对象。 第二章扩散光学层析成像( d o t ) 。首先介绍了d o t 相关理论，包括常见组织 体光学特性参数和图像重建相关理论概述，然后介绍了d o t 的三种测量模式，最 后介绍了极微弱光检测的手段，特别重点介绍了光子计数方法。 第三章用于早期乳腺癌检测系统的分析及解决方案。首先根据系统的整体需 求分析，然后是装置各部分的组成，最终提出了用于乳腺癌检测的可扩展的多通道 扩散光学层析系统的总体框图。 第四章八通道计数系统和u s b 2 0 接口的硬件设计。首先介绍计数系统部分， 包括可编程分频器、八组双计数器和缓存单元的设计，然后是u s b 2 0 的接口，包 括芯片选择、与5 1 单片机的接口、和传输模式等。 第五章八通道计数系统和u s b 2 0 接口的软件设计。主要包括测量程序设计， 和u s b 2 0 的固件及采用l a b v i e w 编写应用软件。 第六章u s b 2 0 通信接口的调试和系统预估。 第七章总结展望。 天津大学硕士学位论文第二章扩散光学层析成像系统 2 1 相关理论基础 第二章扩散光学层析成像 2 1 1 组织光学特性参数概述 在可见光与近红外波段，生物组织 通常表现出不透明的光学特性，这是因 为生物组织是由不同大小、不同成分的 细胞和细胞间质组成的，在光学上我们 通常把它称为混浊介质 1 7 , 1 8 ，图2 1 为 光子在组织中的传输示意图。光子入射 到生物组织中，其经历伴随有反射、吸 收、散射和透射等过程。 近年来，描述光子在组织中的传输 大多是基于传输理论【1 弘埘1 。在传输理论 中，主要采用吸收系数、散射系数、各 向异性因子等来描述组织的光学特性。 这些特性参数定量地描述了组织的光学 效应，如用吸收系数和散射系数来描述 组织体对入射光的吸收和散射能力的大 小，用有效透射深度表示光在组织中的 穿透能力等。这些组织光学特性参数是 激光诊断、激光治疗、光剂量学等理论 和临床实践的基础。下面我们将对几个 常见的组织光学特性参数加以概述。 1 吸收系数：光在组织中的吸 收主要是由于血红蛋白及肌红蛋白的原 红血素、胆红素、线粒体呼吸链中的细 艋苗絮艋l 咖。冒 黼 i 、柑_ 印妇 喇。扣 枷嘲 蛐 图2 - 1 ：光子在组织中的传输示意图 图2 - 2 ：含氧血红蛋白( o x yh b ) 、去氧血红蛋白 ( d e o x yw o ) 及水的近红外吸收谱 胞色素、黑色素、以及光动力治疗期间所加入的光敏染料等发色团所引起的。在近 红外区域( 即波长为6 0 0 - 1 3 0 0 r i m ) ，光吸收相对较低而散射相对较强，因而有较强的 散射光从组织中渗透出来成为可被探测到的光，因此该区域通常被称为“治疗窗 奠暑_誊og蝴墨z羞譬9墨t 天津大学硕士学位论文第二章扩散光学层析成像系统 口，此刻，对大多数软组织来说，其吸收最小。 光的吸收可用吸收系数【l l 体】来表示，它描述了光子在单位无限小自由程传输 中被吸收的概率。组织的吸收系数通常随波长的变化而明显变化，这主要是组织中 血的含量、以及血氧化状态、水和其他色素的影响造成的。如图2 2 表示的是含氧 血红蛋f l ( o x yh b ) 、去氧血红蛋白( d e o x yh b ) 及水的近红外吸收谱1 15 1 。从中可以看 出血液氧化状态与脱氧状态的吸收光学特性存在很大的区别。在治疗窗口内，大多 数生物组织的吸收系数在0 0 1 l m m 。1 的范围内。 2 散射系数i i 7 。l s 它描述了光子在单位长度中被散射的概率。散射是由于 在显微水平上组织折射率不均匀造成的。如包围每个细胞以及某个细胞内部的水样 类脂膜界面、细胞间质中的胶样原纤维等都具有不同的折射率。大多数生物组织散 射系数的典型值是l o - - - l o o m m 一。 3 各向异性因子g ：当散射事件发生时，光子的轨迹会偏转一个角度0 ，0 是 发生单次散射后光子的偏转角，这种偏转是随机的，它可以用散射角度分布函数( 相 函数) p w ) 来表示，代表散射事件发生时光子偏转角的概率分布。定义为散射角余 弦的平均值：g2 0 0 万。在“治疗窗口”内，对大多数组织而言，g 的 值通常在0 7 - 0 9 9 之间，也就是说，相应的散射角大多数在8 。到4 5 。之间。 红光和近红外光能穿透较厚的组织是因为：在“治疗窗口”内，大多数光子发 生的是散射事件而不是吸收事件，而且大多数散射事件是前向散射，光子仍然能够 穿透一定厚度的组织投射出来。 4 约化散射系数a ：= 段l g ，又称为等效各向同性散射系数。在各向 异性散射的浑浊介质中，：常常只有的1 5 - - 1 1 0 0 。 5 平均自由程7 吻：7 叻21 u o + 从，它表示光子在吸收和散射发生之前所 走过的距离，它的值在1 f f - - - 1 0 0 i a n 之间。 6 传输平均自由程啦：m y p 鸬+ 1 心 = _ 一= 以1 一g + z o 。 7 衰减系数万：够= 3 儿扛。+ ：j ，表示光穿透组织的能力。 除了上述常用的一些组织光学特性参数以外，通常用于医学物理学领域的吸收 漫射辐射a k m ( m 。1 ) 和散射漫射辐射s k m ( m 。1 ) 系到1 7 , 1 8 1 ，是i ：h k u b e l k a - m u n k 理论所得 到组织光学特性参数，a k m 和s r , m 是该理论中的吸收系数和散射系数。 2 1 2 乳腺检测图像重建的相关理论概述 我们知道，用于描述光在组织体内传输规律的数学模型被称为正问题，即已知 光源在组织体表面的分布以及组织体内的光学参数的分布，预测组织体表面的可探 测量的过程。相应地，图象重建即为逆问题( i n v e r s ep r o b l e m ) 。 天津大学硕士学位论文第二章扩散光学层析成像系统 逆问题的正式定义为：给定组织体表面光源分布g = 【g 饶) g 皓：)口) 】 光学参数三维分布p ( ，) = k 。( ，) ：( ，) 力p ) j 。逆问题的数学表示为歹= f - 1 ) ，这里 常用的方法是将辐射传输方程进行一阶求谐展开近似得到扩散方程【2 6 】，从而求解组 织的漫射( 反射) 光和光学特性参数之间的关系，该方法对强散射介质( h s 0 来讲是 三掣一d v 2 加) + 加) ：s 胪) ( 2 - 1 ) 式中，妒扩，) 是光子能量密度函数；以为吸收系数；d = 13 【儿+ l g 段】是 扩散系数，c = c o n 是折射率为n 的高散射介质中光的传播速度；s 扩，) 是光源的 在乳腺检测中，通常可以将待测体视为半无限均匀介质，采用外推边界条件鲫， 妒烈物+ 书字如仡6 沁匀爿 = z 0 2 + p 2，2 = z o + 2 2 62 + 尸2 l = l o + p l弘移= 1 3 , o u o + j l l s 、) = 0 3 p o l 其中：i o 是初始光源强度，r ( p ) 漫射( 反射) 光强度，p 光源探测器距离，z o ， z b ，f f ，r l ，r 2 都是，肛s7 的函到引j 。 由于乳房组织相对均匀，其约化散射系数p 。7 通常可视为常数( 1 ) ，这样就可以 通过测量漫反射光强度并基于扩散方程模型的图像重建算法反推出吸收系统的空 间分布。根据公式2 3 , - - - 2 - 5 ，我们可以看到与组织体含氧血红蛋白浓度( i b 0 2 】) 和去氧血红蛋白浓度( f h b ) 符合消光系数加权的线性组合关系，及和氧饱和度 ( 【s 0 2 】) 的关系： 天津大学硕士学位论文第二章扩散光学层析成像系统 阱萋一 胁q 】= 甚糍o h b 饶o h bo h b 仅6 h b 觋= 网 h 雨b 0 2 网 2 2 扩散光学层析成像系统 2 2 i 扩散光学层析成像原理简述 ( 2 3 ) ( 2 - 4 ) ( 2 - 5 ) 对高散射的厚层组织，要探测厘米级的器官组织不得不利用漫散光承载的信 息，为此发展出了漫射光学层析成像( d i f f u s eo p t i c a lt o m o g r a p h y , d o t ) 技术，俗称 光c l 这项技术可被视为发展己相对成熟的组织漫射光谱技术( d i f f u s eo p t i c a l s p e c t r o s c o p y , d o s ) 的一个重要扩展。 组织体的光吸收在近红外光波段具有窗口效应且其主要发色团具有不相关的 光谱特性，因此采用适当的技术检测经组织多次散射的近红外漫射光并与适用的光 传输模型相匹配，即能够定量探测几厘米甚至十几厘米深度范围的组织体光学参数 ( 吸收系数，散射系数和各向异性系数g ) 的空间变化。在近红外光波段内，可认 为含氧血红蛋白( h b 0 2 ) 和去氧血红蛋白( h b ) 为组织体内主要的发色团，吸收系数 和发色团浓度之间的关系符合消光系数加权的线性组合( 公式2 3 2 5 ) ，因此当采用 两个以上光波长进行激励时，至少可以根据吸收系数获得与病理过程相关的含氧 血红蛋白和去氧血红蛋白浓度( 【i b 0 2 】、【 i b j ) 以及氧饱和度( s 0 2 ) 分布，如果再辅以 与组织体分化形态有关的散射系数的检测，就能达到病变的分级以及监测癌变组织 对治疗的反应的目的1 2 8 1 。 d o t 所需测量的溢出光流及其系统构成随光辐照类型的不同而变化，根据测量 时激励光源的不同可分为下列三种模式1 2 9 j ：时间分辨测量、频域测量和连续光测量。 2 2 2d o t 的测量模式 2 2 2 1 时间分辨测量模式( t i m ec o r r e l a t e ds i n g l ep h o t o nc o u n t i n g ，t c s p c ) 在这个模式中，采用1 0 1 0 lo 1 2 s 的超短激光脉冲( 皮秒飞秒) 照射组织，并在 与入射点一定距离处利用高速扫描相机( s t e a kc a m e r a ) 或时间相关单光子计数器等 天津大学硕士学位论文第二章扩散光学层析成像系统 具有皮秒分辨率的高速探测器测得出射光强随时间变化关系，探测出射光强的时间 点扩展函数t p s f ( t e m p o r a lp o ns p r e a df u n c t i o n ) 。t p s f 实际上就是组织的冲激响 应，结合光在组织体中的传输模型并采用适当的拟舍优化算法就可由测得的t p s f 反推出被测组织的光学特性参数p “。由于需要超短脉冲光源多为实验用系统这样 就限制了普通半导体激光嚣、染料和固体激光器等单波长光源在该模式下的应用， 增加了成本，碓以真正投入临床使用。同时，由于积分时间的影响，使得时问分辨 测量模式在快生理信号变换监铡方面没有优势。图2 - 3 给出了m o n t c e l 等人所设计的 时间分辨测量实验装置示意图”。 t c s p cc a r d s 圈2 3 ：时间分辨测量模式实验装置示意圈 2 22 2 频域测量模式( f r e q u c n c y d o m a i n ，f d ) 频域测量模式采用射频正弦幅度调制( 调制频率一般为5 0 1 0 0 0 m h z ) 光源，强 度调制光在组织内传播形成光子密度波( p h o 们nd e n s i h w a v e ，v d w ) ，通过测量漫 反射出射p d w 的幅度、相位和调制深度( m o d u l a t i o nd e p t h ) 提取关于组织光学特性的 有用信息 “。实际上，频域分辨漫反射信号p d w 与时域t p s f 互为f o u r i e r 变换，即 通过测量p d w ，利用f o u r i e r 反变换即可获得时垣 t p s f 信号。由于该技术涉及设计 高灵敏度的鉴相检测电路，增加了系统电路复杂性，不易于仪器小型化和便携式 且成本相对较高。图2 4 给出了以a p d 为探测器的频域外差测量系统框图。 天津大学硕士学位论文 第二章扩散光学层析成像系统 图2 - 4 ：以a id 为探测器的频域外差测量系统框图 2 2 2 3 连续光测量模式( c o n t i n u o u sw a v e 。c w ) 连续光法是利用未经调制的稳态光源对组织照射，通过在组织表面多个距离点 处用光电探测器或直接用c c d 相机测量组织表面一定空间范围内的漫射( 反射) 光 强度，通过光强的变化来确定被测组织的光学特性参数。与时域或频域测量技术相 比，该技术相对简单、设备便宜且易于小型化，是目前最具临床应用前景的组织光 学特性无创检测技术之一。图2 5 给出了s i e g e l 等人设计的连续光测量系统框图 【3 2 1 。 图2 5 ：连续光测量系统框图 天津大学硕士学位论文 第二章扩散光学层析成像系统 2 3 微弱光信号的电检测技术 在对组织体光学信号提取的过程中，光电检测系统的主要部分为光电检测器和 后续信号处理电路。在后续电路中，弱光检测特别是适应于生物医学特殊情况的弱 光检测技术是个非常重要的问题，这是因为生物医学光学测量中能够检测的信号通 常十分微弱的，其原因主要有： ( 1 ) 尽管大功率的激光器已经很容易获得，但由于生物组织体的特殊性，用于生 物医学检测尤其是活体检测的光能量却是有限制的。( 2 ) 生物组织体是高散射体，而 目前所需要检测的往往是由于吸收变化所产生的微弱信号，所以我们面临的问题是 如何从一个大的背景内提取微弱的变化信息。( 3 ) 待测信号是淹没在噪声中的，该噪 声一方面来源于测量系统，另一方面来源于人体其它生理参数的变化将对所感兴趣 的信号的干扰。为了进行稳定和精确的测量，需要有从噪声中提取、恢复和增强被 测信号的技术。 2 3 1 常用的弱光检测技术 1 传统放大器【3 3 1 ，适用于光强较强场合，结构简单，但是动态范围小，噪声 极大。 2 锁相放大器( l o c k i na m p l i f i e r ) m 】，基于相干检测原理，通过相关与互相关 运算达到滤去噪声的效果，主要用于脑功能检测，速度快、精度高。 3 取样积分器0 3 0 x c a r ) p 0 1 ，利用同步取样累积对信号的每个周期的同一相位 处多次采集波形上的某点数值，信号随取样的次数增加而正比增加，但累加之后的 噪声增加只是正比于取样数的平方根，所以经多次取样之后可以改善信噪比，主要 用于周期信号的检测。 4 时间相关的单光子计数( t c s p c ) 3 0 l ，主要用于d o t 的时域测量系统。 5 频域技术( f d ) 1 3 0 l ，主要用于d o t 的频域测量系统。 6 光子计数法o a o t o nc o u n t i n g ) ! ”】，将由微弱光探测器输出的离散电流脉冲放 大，并对其中一定电压以上的脉冲( 该电压以下视为噪声) 进行计数，它是目前信噪 比最高动态范围最大p o j 的技术，虽然受积分时间影响不能对短时生理变化进行监 测，但是在慢生理信号检测方面有极大优势。下面做详细的介绍。 2 3 2 光子计数法 在光功率为1 0 。1 6 1 0 加w 或更微弱时，通常的