（化学工艺专业论文）2吡啶甲醇的合成研究.pdf

摘要 摘要 2 吡啶甲醇是很多重要药物的中间体。 本文以2 甲基吡啶为起始原料，经过氧化、酰化重排、水解等三步反应合 成2 吡啶甲醇。探索多种因素对产物得率等的影响，改进了传统工艺并获得的 较佳工艺路线及工艺条件，在较佳工艺条件下制备了三步反应产物。 合成2 吡啶氮氧化物的最佳工艺条件为：反应温度为7 0 ，反应时间为1 5 h ， 原料配比( 摩尔比) 为n ( 2 甲基吡啶) ：n ( 冰乙酸) ：n ( 双氧水) = 1 ：4 - 2 5 ，获得产物为无色透明油状液体，得率8 8 1 2 。 合成乙酸2 吡啶甲酯的最佳工艺条件为：反应时间4 h ，反应温为9 5 ，原 料配比( 摩尔比) 为n ( 2 甲基吡啶氮氧化物) ：n ( 醋酐) = 1 ：3 ，获得产物为 浅黄色油状液体，得率7 5 3 8 。 合成2 吡啶甲醇的最佳工艺条件为：反应时间6 h ，原料配比( 摩尔比) 为 n ( 乙酸2 吡啶甲酯) ：n ( 氢氧化钾) = 1 ：1 3 ，获得产物为无色透明油状液体， 得率6 5 7 2 。 各步合成的产物经熔点测定、红外光谱( 瓜) 、核磁共振( 1 心积) 、折光 率等分析方法表征，证明与目标产物一致。文章建立了高效液相色谱检测2 吡 啶甲醇的方法，并检测了最佳条件下目标产物2 吡啶甲醇的纯度为9 8 9 4 。 论文提出的2 吡啶甲醇合成工艺具有流程较简单、反应条件温和、得率高、 产物纯度高等特点。 关键词：2 甲基吡啶：吡啶氧化物；乙酸2 吡啶基甲酯；2 - 吡啶甲醇 a b s t r a c t s a b s t r a c t s 2 - p y r i d i n e m e t h a n o li si m p o r t a n ti n t e r m e d i a t eo fm a n yd r u g s t h i sp a p e rd e s c r i b e st h ep r o c e s sr o u t e s ，w h i c ht a k e s2 - m e t h y l p y r i d i n e 器t h e r a wm a t e r i a lf o rt h e p r e p a r a t i o n o f2 - p y r i d i n e m e t h a n o l t h r o u g ho x i d a t i o n 、 r e a r r a n g e m e n ta c y l a t i o n 、h y d r o l y s i s ，e t c e x p l o r eav a r i e t yo ff a c t o r sa b o u tt h ei m p a c t o fp r o d u c t sy i e l d ，i m p r o v et h ep r o c e s sa n dg e tt h eo p t i m u mp r o c e s sr o u t ea n dp r o c e s s c o n d i t i o n s ，u n d e rt h eo p t i m a lp r o c e s sc o n d i t i o n s ，t h et a r g e tp r o d u c tw a sp r e p a r e db y t h r e es t e p s t h eo p t i m a lc o n d i t i o n so fs y n t h e s i z e2 - p i c o l i n e - o x i d e ：r e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s 7 0 ，r e a c t i o nt i m ei s15 h ，m a t e r i a l sr a t i o ( m o l er a t i o ) i sn ( 2 - p i c o l i n e ) ：n ( a c e t i ca c i d ) ： n ( h y d r o g e np e r o x i d e ) = 1 ：4 ：2 5 t h ec o l o r l e s st r a n s p a r e n to i l yl i q u i dw a so b t a i n e d ， t h ey i e l do f 2 一m e t h y l p y r i d i n e - n - o x i d ei s8 8 1 2 t h eo p t i m a lc o n d i t i o n so fs y n t h e s i z ep y r i d i n - 2 一y l m e t h y la c e t a t e ：r e a c t i o nt i m ei s 4 h , r e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s9 5 ，m a t e r i a l sr a t i o ( m o l er a t i o ) i sn ( 2 一p i c o l i n e o x i d e ) ： n ( a c e t i ca n h y d r i d e ) = l ：3 t h el i g h ty e l l o wo i l y l i q u i dw a so b t a i n e d , t h ey i e l do f p y d d i n - 2 一y l m e t h y la c e t a t ei s7 5 3 8 t h eo p t i m a lc o n d i t i o n so fs y n t h e s i z e2 - p y r i d i n e m e t h a n o l ：r e a c t i o nt i m ei s6 h , m a t e r i a l sr a t i o ( m o l er a t i o ) i sn ( p y r i d i n 一2 - y i m e t h y l a c e t a t e ) ：n ( p o t a s s i u mh y d r o x i d e ) = 1 ：1 3 t h ec o l o r l e s st r a n s p a r e n to i l yl i q u i dw a so b t a i n e d ，t h ey i e l do f 2 m e t h y l p y r i d i n e - n o x i d ei s6 5 7 2 t h es y n t h e s i z e dp r o d u c t sw e r ec o n f i r m e db ym e l t i n gp o i n td e t e r m i n a t i o n 、 i n f r a r e ds p e c t r o s c o p y ( i r ) 、n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ( 1 h n m r ) 、r e f r a c t i v ei n d e x a n de l s ea n a l y s i sm e t h o d s t h e ya l eb a s i c a l l yc o n s i s t e n tw i n lt h et a r g e tp r o d u c t s t h e c o n d i t i o n so fd e t e c t i o no ft h et a r g e tp r o d u c tp u r i t yw e r ee s t a b l i s h e d 埘ml l i 曲 p e r f o r m a n c el i q u i dc h r o m a t o g r a p h y , t h ep u r i t yo f t h et a r g e tp r o d u c tp u r i t yi s9 8 9 4 t h ea b o v e - m e n t i o n e ds y n t h e s i sp r o c e s sa r es i m p l e ，m i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n s ， l l i g l ly i e l d s ，h i g hp u r i t ya n db e t t e rs u i t e dt oi n d u s t r i a lp r o d u c t i o na n ds oo i l k e yw o r d s ：2 - p i c o l i n e ；p y r i d i n e - n - o x i d e s ；2 - p y r i d ) r i c a r b i n o la c e t a t e ；2 - p y c o n o l i l 1 2 实验仪器与设备15 22 甲基吡啶氮氧化物的制备1 5 2 1 氧化方法选择。l5 2 2 工艺过程1 6 2 32 甲基吡啶氮氧化物的工艺过程图17 2 4 反应机理17 2 5 单因素分析与讨论18 2 5 1 双氧水补加的时间对反应的影响1 8 2 5 22 甲基吡啶与冰乙酸的配比对反应的影响1 8 2 5 32 甲基吡啶与双氧水的配比对反应的影响1 9 i i i 目录 2 5 4 反应温度对反应的影响2 0 2 5 5 反应时间对反应的影响2 1 2 6 正交试验与结果分析。2 2 2 7 产物分析测试2 4 2 7 1 熔点测定2 4 2 7 2 折光率测定2 4 2 7 3 红外光谱( 瓜) 检测2 5 2 7 4 核磁共振氢谱( 1 h 】心压r ) 检测2 5 3 乙酸- 2 吡啶甲酯的制备2 5 3 1 工艺过程。2 5 3 2 乙酸2 吡啶甲酯的工艺流程图2 6 3 3 工艺改进。2 6 3 4 反应机理2 6 3 5 工艺条件的分析与讨论2 8 3 5 1 反应温度与反应时间的选择2 8 3 5 2 反应时间对反应的影响2 8 3 5 3 醋酐用量对反应的影响2 9 3 6 产物分析测试。3 0 3 6 1 折光率测定3 0 3 6 2 其他检测3 0 42 吡啶甲醇的制备3 1 4 1 合成方法的选择3l 4 2 工艺过程3l 4 32 吡啶甲醇的工艺流程图3 2 4 4 反应机理3 2 4 5 工艺条件的分析与讨论3 2 4 5 1 反应时间对反应的影响3 2 4 5 2 氢氧化钾用量对反应的影响3 3 4 6 产物分析测试3 4 i v 目录 4 6 1 折光率测定3 4 4 6 2 红外光谱( i r ) 检测3 4 4 6 3 核磁共振氢谱( 1 h n m r ) 检测。3 5 4 6 4 高效液相纯度( h p l c ) 检测3 6 第三部分结论与展望4 2 致谢4 4 参考文献4 5 攻读学位期间的研究成果4 8 v 第一部分文献综述 第一部分文献综述 j - - 一 l 刖舌 2 吡啶甲醇，又名2 羟甲基吡啶，英文名称2 - p y r i d i n e m e t h a n o l 。它的分子 式为c 6 h 7 n o ，分子量为1 0 9 1 2 5 8 8 ，外观呈微黄色澄清液体，溶于水及有机溶 剂，易溶于氯仿和二氯甲烷。它的相对密度为1 1 3 1 ，熔点为5 ，沸点为2 2 0 ， 闪点为1 1 7 ，储存条件为2 8 。在2 0 时其折射率为1 5 4 1 1 5 4 4 。 目前，非甾体抗炎药是全球使用最多的药物种类之一，全世界大约每天有 3 0 0 0 万人在使用，需求量很大。如布洛芬【化学名称为q 甲基4 ( 2 甲基丙基) 苯乙酸或异丁苯丙酸】是有效的p g 合成酶抑制剂，具有解热、镇痛及抗炎的作 用，可用于减轻中度疼痛，如关节痛、肌肉痛、偏头痛等，也可用于减轻普通 感冒或流行性感冒引起的发热；比沙可啶【化学名称为4 ，47 ( 2 吡啶亚甲基) 二 苯酚二乙酸酯】是国内外广泛使用的优良缓泻药。2 吡啶甲醇作为非甾体抗炎药 吡啶甲醇布洛芬酯，缓泻药比沙可啶等的中间体【1 , 2 】，和一种新开发的治疗心血 管疾病药物中间体，具有巨大的发展潜力。目前，我国有关研发2 吡啶甲醇的 文献报道比较少，大都是参考国外成熟技术进行研究生产。国内部分生产该产 物的厂家也只是小规模生产，产品纯度不高，产物主要从欧美等发达国家进口， 年需求量在1 0 0 0 吨左右，产物供不应求，具有良好的市场前景。 22 吡啶甲醇的合成方法 2 1 卤代法 文献【3 1 描述：2 甲基吡啶- n 氧化物与p o c l 3 或对甲苯磺酰氯的反应发生在侧 链上，生成高选择性的反应产物2 氯甲基吡啶，2 氯甲基吡啶再用氢氧化钠水解， 就可以得到2 吡啶甲醇。反应式为： o e t 3 n p o c i 气 c h 3 。 9 0 c h 2 c i 第一部分文献综述 卤代反应条件苛刻，不易控制。其中p o c l 3 是无味无色透明的带刺激性臭味 的液体，在潮湿空气中剧烈发烟，水解成磷酸和氯化氢。 2 2 催化加氢法 文献【4 1 描述：用r u s n b s i 0 2 作为催化剂，在一定的压力和氢气的条件下， 可以将羰基转换为羟基。如2 吡啶甲醛制备2 吡啶甲醇，反应式为： h 2 ，t h f ，r u - s n - b s i 0 2 c h o 6 0 h ，6 0 ，l a t m o h 该方法采用的，反应压力高，催化剂用量大，反应时间长，在6 0 c 时，产 率只有为4 7 。但反应的得率随着温度的提高而增加。 2 3 多相催化法 文献1 5 】描述：2 吡啶甲醛在四氢呋喃和水的体系中，用p d 作为催化剂，可 以生成2 吡啶甲醇。反应式为： 第一部分文献综述 h 2 s 0 4 ，y - r a y s h 2 m e 2 c h o h 此类方法产率很低，只能用作试验检测用。 2 5 氧化法 文献【8 】描述：2 吡啶乙烯在甲醇中，在惰性气体的保护下，用臭氧可以把 2 吡啶乙烯氧化成2 吡啶甲醇，反应式为： 0 3 ，m e o h h 2 1 8 h ，- 2 5 ，2 b a r o h 该法条件比较苛刻，反应温度低，需加压，产率为7 8 。 2 6 常用法 以上方法为研究文献报道的方法，成功工业化吡啶甲醇的制备方法是先把 吡啶类化合物氧化成吡啶系氮氧化物。吡啶系氮氧化物比吡啶化合物活性强， 进行亲电取代反应比较容易，反应可以在a 位和丫位发生，但主要在丫位。吡啶 系氧化物发生亲电取代反应后，用三氯化磷处理后，可以还原为吡啶化合物， 故吡啶系氮氧化物是用来活化吡啶化合物的，以利于进行取代反应。2 ，4 ，6 位 烷基吡啶的侧链q h 比苯环a h 活泼，从这种意义上来说，烷基的吡啶仅h 是 酸性的，其酸性与甲基酮的a h 相似，在强碱催化下可进行缩合反应。把甲基 吡啶氮氧化物用酸酐经过酰化重排反应得到酸酐吡啶甲酯，再经过水解就得到 了的的吡啶甲醇。 2 6 12 甲基吡啶氧化物的合成 吡啶甲醇的制备先要把吡啶氧化成吡啶氮氧化物，吡啶分子中的环氮原子 有未成键电子对，氮电负性很强，易发生亲电氧转移反应生成吡啶n 氧化物。 根据反应机理的不同，其合成方法有以下两种【9 】： ( 1 ) 直接氧化法 直接氧化法就是在一定介质中和一定温度下，用吡啶系列化合物和氧化剂 发生反应制备其吡啶氧化物的方法，该方法概括起来大致有使用几类氧化剂： 3 第一部分文献综述 a 过氧化物氧化法 以过氧化物作为氧化剂制备吡啶系列氧化物的文献报道较多【1 m 1 3 1 ，氧化剂 一般为双氧水、间氯过氧化苯甲酸、过氧乙酸、过氧化苯二甲酸、过硼酸钠等。 如徐宝财【1 1 】介绍以2 ，3 二甲基吡啶为起始原料，用冰乙酸做溶剂，经过氧化氢 氧化合成2 ，3 二甲基- n 氧化吡啶，在8 5 的条件下，反应2 5h ，产物产率达 到9 7 。该方法用双氧水作氧化剂，对环境污染小，且双氧水能得到充分利用。 战佩英【1 2 】等对此氧化反应进行了研究，认为加料顺序对反应的影响很大有，应 以冰乙酸、双氧水、吡啶化合物排列为先后加料次序。如果先加双氧水，产物 的得率会明显下降。分批加入并滴加双氧水对反应有利，但双氧水首次加入量 不得少于1 2 ，且浓度不得低于3 0 ，浓度越高越好。因为冰乙酸与双氧水反应 部分生成过氧乙酸，再与吡啶化合物发生氧化反应。 此类方法最大优点是工艺简单、得率高、条件温和。其缺点是作为溶剂 和试剂的冰乙酸用量大不( 一般为吡啶化合物用量的1 0 倍左右) ，不能充分得 到利用且在反应结束时需减蒸除去，并需加入大量的碱中和乙酸反应时间太 长，一般要1 2 小时以上。 过氧乙酸法解决了冰乙酸用量大和反应时间过长的缺点，但却带来新的问 题：过氧乙酸的稳定性差，易发生爆炸，且浓度低。因此，过氧乙酸氧化法一 般只可作术研究而无实际生产价值。 b 次氯酸钠氧化法【1 4 】 n e o h + n a o c i _ c h 气u i i o c h 3 此方法只需将吡啶类化合物、次氯酸钠、氢氧化钠按一定的比例加入到反应 釜中，在1 0 0 。c 的条件下，反应1 5 h ，产率为6 6 。此方法原料简单易得，反 应时间短，是一种工艺简单的制备方法，但产率较低。 c 过硼酸钠氧化法【1 2 】 n a b 0 3 ，c h 3 c o o h 7 0 8 0 4 o 第一部分文献综述 过硼酸钠是一种稳定的白色颗粒或结晶性粉末，具有抗冲击、使用安全、 易于处理、价格便宜等特点，由于具有较高的氧化活性，本身及还原产物没有毒 害因此被广泛应用于氧化剂、杀菌剂、脱臭剂、漂白剂等。近年来，由于过硼 酸钠作为一种安全、温和、廉价、环境友好的氧化剂，广泛应用于机合成中， 常用来代替有机氧化剂。 例如：在反应釜中加入2 0 0 m l 乙酸和吡啶4 0 9 ，在搅拌的条件下，先加入过 硼酸钠6 6 9 和1 滴氯化铁溶液，在7 5 c 条件下反应1 5 h ，再逐渐加入4 1 4 9 过 硼酸钠，继续反应3 h ，用薄层色谱法控制反应终点，减压除去冰乙酸，浓缩混 合物至1 0 0 m l ，再加水1 0 0 m l 稀释，再旋蒸除去水，再用无水碳酸钠中和至p h 为9 1 0 ，用氯2 0 0 m l 萃取，过滤，用无水硫酸钠干燥，静置过夜，过滤，旋蒸除 去氯仿，减压得到红棕色油状液体。 d 环己基二氧丙烷氧化法【1 4 l 在环己烷溶剂中加入吡啶化合物，并把混合液冷却至2 0 ，在搅拌条件下 滴加环己烷和环己基二氧丙烷的混合溶液，滴加完后继续搅拌反应，约1 0 m i n 后即到达反应终点。产率接近l o o ，该方法产率高，反应速率快，但氧化剂价 格高，是一种较理想的制取吡啶氮氧化物的方法。 ( 2 ) 催化氧化法 a 催化剂过氧化氢体系 直接氧化法中需要大量的过氧化氢或冰乙酸，反应试剂利用率不高，且反 应时间长。而催化氧化法可以减少反应试剂的用量，加快反应速率。如分子筛、 单过氧马来酸酐、单过氧苯二酸酐或富马酸酐、浓硫酸硫酸氢钠、阳离子交 换树脂、邻苯二甲酸酐、钨酸钠、m o c l 6 或m o ( c o ) 6 、甲基三氧化铼( m t o ) 、稀 土杂多酸等催化剂【1 5 - 2 2 等催化剂，可以增加氧化剂的活性，提高吡啶系氮氧化 物的得率。如王长守【l5 】介绍用阳离子交换树脂、单过氧马来酸酐、单过氧苯二 酸酐或富马酸酐，浓硫酸硫酸氢钠4 种催化体系作为2 氯吡啶氧化催化剂，认 为浓硫酸硫酸氢钠催化氧化体系最好。优点在于：解决了直接氧化法中冰乙 酸用量过大和反应时间过长的缺点，2 氯吡啶与冰乙酸的摩尔比仅为1 ：1 1 ： 1 5 ，反应时间只需4h ；同其他催化剂相比，浓硫酸硫酸氢钠，比较常见、容 易获得且价格要低得多；后处理简单，无需分离即可进行下一步反应，不会 影响反应产物的性能。杨汉民【捌介绍采用稀土杂多酸作为吡啶氧化催化剂，因 杂多酸具有酸的性质，所以反应不需要大量乙酸，也就不需要大量的碱来中和乙 5 第一部分文献综述 酸，更无需后处理，用氯仿萃取吡啶氧化物后，直接减压蒸馏出产物，该方法大 大节省了物耗，产率达到9 3 。 b 铼化合物双三甲基硅过氧化物( b t s p ) 体系 铼的化合物便宜易得，对环境无危害，催化范围广泛。以无机铼化合物如 r e 0 3 、r e 2 0 7 、h o r e 0 3 等为催化剂，b t s p 氧化吡啶化合物的产率很高( 产率 为9 0 9 8 ) 。如c h r i s t o p h e l 2 3 】等把2 甲基吡啶( 2 0 m m 0 1 ) ，r e 0 3 ( 1 m 0 1 ) 和 b t s p ( 6 m 1 ) 加到1 0 m l 二氯甲烷中，反应2 4 h ，产率达到9 3 。此类反应中水 的用量也是至关重要的，过多或过少对反应都是不利的。这种制备吡啶- n 氧化 物的方法是简单而有效的。 c 钌化合物分子氧体系 钌化合物是一种多功能的催化剂，并已用于烯烃环，烷烃和醇等的氧化， 以钌化合物如r u c l 3 n h 2 0 ，r u c l 2 ( p p h 3 ) 3 ，r u h 2 ( c o ) ( p p h 3 ) 3 作为催化剂，用氧 气可氧化吡啶系列化合物。如s u m a nl t 2 4 1 等把2 甲基吡啶( 1 0 m m 0 1 ) 和r u c l 3 n h 2 0 ( 5 m 0 1 ) 加入二氯甲烷( 1 0 m 1 ) 中，通入氧气，在2 0 下，反应6 小时，转 化率达到9 4 。该方法工艺简单，反应速率快，产率高，比较适于工业生产。 d2 甲基丙醛分子氧体系 。 r a j e n d r as 2 5 1 等采用分子氧2 甲基丙醛体系，把2 甲基丙醛( 3 5 r e t 0 0 1 ) 溶于二 氯乙烷( 3 0m 1 ) 中，通入氧气，在3 0 下，搅拌反应1h ，反应完冷到1 0 ， 加入2 甲基吡啶( 1 0 m m 0 1 ) 搅拌反应1 7h ，产率达到8 5 ，反应不需要催化剂。 该方法反应时间长，产率不是很高，只适于学术研究。 此类方法最大优点：是大大减少了冰乙酸用量( 一般为吡啶化合物用量 的1 3 倍或者不用冰乙酸) 反应速率快，加快了生产效益，且条件温和，后处 理简单。因此，催化氧化法有很大的生产价值。 2 6 2 乙酸- 2 吡啶甲酯的合成 ( 1 ) 反应机理 文献【2 6 】：根据2 甲基吡啶氮氧化物和乙酸酐制备出乙酸2 吡啶基甲酯，提 出了自由基和离子基两种反应机理。试验证明在反应混合物中存在自由基团， 但这些自由基团并不参与反应。因此用离子反应机理来解释，可能在反应中酸 酐离子发生了分子内重排。 近年来，一些文献研究了杂环氮氧化物和酸酐的反应。文献【2 7 】提到，用吡 啶氮氧化物或者3 甲基吡啶氮氧化物和乙酸酐进行反应，在吡啶环的q 位上引 6 第一部分文献综述 入一个乙酰基团。文献【2 8 3 3 】提到，用2 和4 烷基吡啶氮氧化物与乙酸酐进行反 应时，发现反应有选择性，相应生成2 和4 ( a 乙酰氧基烷基) 吡啶。文献i 弱j 提到 由2 甲基吡啶氮氧化物与酸酐的反应可能可用于阐明这种反应的机理。这个相 似的反应也在喹啉【姗7 1 和异喹啉系列衍生物【3 8 】中报道过。 用离子和自由基两种理论来解释这个反应的机理；每个机理都是从形成1 乙酰氧基2 甲基吡啶正离子( i ) 开始的。p a c h t e r 3 6 】报到过用离子理论来解释喹 哪啶氮氧化物中类似的重排反应，后来有人把这个理论用在吡啶衍生物上 1 0 , 2 9 , 3 0 。这个进程是以i i 为起始反应物的，而该物质是在2 甲基吡啶醋酸盐正 离子( i ) 中通过醋酸盐阴离子提取酸性氢得到的。有两个方法可以把i i 转化成 醋酸2 吡啶甲酯( i i i ) ：( a ) 通过分子内部的循环重排，( b ) 通过醋酸盐阴 离子在亚甲基碳上进行亲核取代。 i | o 呲+ 邺儿。儿呲一 c h ， + h o a c i o 叱c 飞 泽_ c “ o 丫o o 洲3 i 7 呲 2 c h 2 0 a c v c h 2 第一部分文献综述 v c h 2 o 丫o i c h 3 i i t i c h 2 0 a c + + c h 31 j 图1 12 一甲基吡啶氮氧化物和乙酸酐反应机理 f i g u r e1 1t h em e c h a n i s mo f t h er e a c t i o no f 2 - p i c o l i n en - o x i d ew i t ha c e t i ca n h y d r i d e b o e k e l h e i d e 和h a r r i n g t o n l s l 3 9 】提出自由基理论， 解释是由于i 的氮氧键的 均裂产生自由基离子和乙酰氧基自由基，醋酸阴离子夺走的2 甲基基团 上的一个质子生成v ，v 和i 发生碰撞反应生成化合物i i i 和重新生成自由基团 代o b o e k e l h e i d e 通过试验证明了自由基理论。在苯乙烯体系下，通过孤立聚苯 乙烯来证明自由基团的存在。实验把2 甲基吡啶氮氧化物( 2 1 8 9 ) ，乙酸酐( 2 1 9 ) 和苯乙烯( 1 4 9 ) ，在乙酸( 2 0 9 ) 溶液中进行反应，分离得到以下产物：8 3 9 ( 6 0 ) 的聚苯乙烯，2 1 9 ( 1 5 ) 的苯乙烯和2 3 9 ( 7 5 ) 乙酸2 吡啶基甲酯。 一些控制实验证明：苯乙烯在乙酸酐存在的条件下，会发生自由基催化聚合， 对苯醌可以抑制这种聚合。从苯乙烯和乙酸酐混合溶液中，只得到4 聚苯乙 烯，而2 甲基吡啶氮氧化物和苯乙烯的反应转化率不到聚苯乙烯的1 ，这些结 果和b o e k e l h e i d e 的理论是一致，可以证明自由基团的存在。 自由基理论的另一个证据是通过分析2 甲基吡啶氮氧化物和醋酐反应产生 的气体得来的。在氮气体系中，2 甲基吡啶氮氧化物和醋酐进行反应。得到以下 产物：醋酸2 吡啶甲酯( 8 7 ) ，2 甲基吡啶( o 1 4 ) 。通过它们的苦味酸检测， 得到熔点：1 6 3 1 6 4 ，这和文献值一致( 文献值【删，熔点1 6 4 ) ，红外光谱 也是一致的。通过质谱分析3 7 0 m l 这样的气体，检测到主要成分是二氧化碳和 甲烷。在质量数( m e ) 4 4 处强峰是二氧化碳，用化学方法也能证明二氧化碳的 存在：在氢氧化钡溶液充入上述气体混合物，发现有碳酸钡沉淀生成。在氮气 和二氧化碳体系中，用质谱可以从混合物检测到甲烷，由检测到的质量数显示， 在微量组分有空气存在( 质量数3 2 是氧气和质量数4 0 是氩气) ，乙酸( 质量 数6 0 ) 和醋酸甲酯( 质量数4 3 ) 。用常用的计算方法f 4 l 】计算这六个组分百分 数，分析结果显示，在用于计算的质量数和其它的质量数中没有残余峰。检测 8 第一部分文献综述 的结果列于表1 1 。 表1 12 甲基吡啶氮氧化物和乙酸酐反应气体产物的质谱分析 t a b l e1 1m a s ss p e c t r u ma n a l y s i so f t h eg a sf r o m2 - p i c o l i n e - o x i d ea n da c e t i ca n h d r i d r er e a c t i o n 。以上数据是以标况下的体积为基础的；h m e = 质量数，纯物质为1 0 0 ；混合物是峰高；出h 蛾组分的峰 值；。p = 各个组分的分压力，c a l c d - - 2 2 3 0 ，p o b a d = 2 2 8 1 用二氧化碳和甲烷的存在可以合理解释乙酰氧基自由基的存在，这与 b o e k e l h e i d e 所提到的i 的均裂或可能是i i 的均裂是一致的。由于在反应物或者 产物中不能分离氢原子，可以证明乙酰氧基自由基分解成了二氧化碳和和甲烷， 用同样的方式可以解释2 甲基吡啶来源于2 吡啶甲酯自由基。在这种条件下， 二氧化碳、甲烷、2 甲基吡啶，苯乙烯的聚合等的存在，都证明了在反应进程中 形成了自由基。 还有一个问题，自由基是否由生成主要产物i i i 时产生。通过试验：在反应 混合物中加入自由基清除试剂，会对乙酸2 吡啶甲酯、聚苯乙烯、甲烷等收率 产生影响。在苯乙烯存在条件下，在2 甲基吡啶氮氧化物与乙酸酐反应中，加 入抑制剂对苯醌和间二硝基苯会对该反应的产生影响，结果如表1 2 所示。 表1 2 在苯乙烯中2 甲基吡啶氮氧化物与乙酸酐的反应 t a b l e1 2r e a c t i o no f2 p i c o l i n e o x i d ea n da c e t i ca n h d r i d r e 因为抑制剂可以有效除去自由基，从而可以减少或者阻止苯乙烯的聚合， 如果没有自由基接受剂的影响，形成i i i 的自由基链的机理不可能发生的。另有 9 第一部分文献综述 试验研究一间二硝基苯用量的不同会对2 吡啶甲酸盐和甲烷收率的产生影响。 试验表明：增加抑制剂的用量，甲烷的收率急剧下降，而产物i i i 的收率不变。 这两种结果表明两种反应都发生了，次要路径产生自由基，主要路径产生酯i i i 。 结果如表1 3 所示。 表1 3 间二硝基苯对2 甲基吡啶氮氧化物与乙酸酐的反应的影响 、 t a b l e1 2e f f e c to fm - d i n i t r o b b n z e n er e a c t i o no f2 - p i c o l i n en - o x i d ea n da c e t i ca n h y d r i d e 这个证据说明用离子机理来解释是最合理的。两种反应模式都存在，一种 是分子内进程( 路径a ) ，另种是双分子攻击i i 的环外亚甲基阴离子( 路径b ) 。 通过在反应中加入外来阴离子，对产物进行分析证明路径b 可能发生。两种实 验对这个机理进行了研究。第一个实验：在加入氯化锂的吡啶体系中，2 甲基 吡啶氮氧化物与乙酸酐进行反应。反应结束后，从反应溶液中只得到i l l ( 5 3 ) 和氯化锂( 9 9 ) 。这个实验对排除路径b 有些怀疑，因为氯离子和醋酸盐离子 的亲核性质的不同。第二个实验：在乙酸钠存在的条件下，2 甲基吡啶氮氧化物 与丁酸酐进行反应。m i c h a e l 和h a r t m a n n l 4 2 1 在1 0 0 1 5 0 ( 远高于反应温度) 的条件下，在反应混合液中没有发现乙酸酐和丁酸钠，但有丁酸酐和醋酸钠。 乙酸酐的存在不会生成乙酸2 吡啶甲酯，因为只有2 甲基吡啶氮氧化物和乙酸 酐反应会生成i i i ，但可以用路径b 来解释：通过攻击醋酸阴离子的理论。从2 甲基吡啶氮氧化物与丁酸酐的反应溶液只分离得到丁酸2 吡啶基甲酯( 6 9 ) 。 以前的试验在2 甲基吡啶氮氧化物与丁酸酐的反应中加入乙酸钠，会得到丁酸 2 吡啶基甲酯( 6 4 ) ，可以通过水解丁酸2 吡啶基甲酯产生2 吡啶基甲醇和用 丁酸做相应的衍生物来分析确定其结构。 最后两个实验的结果都证明了分子内进程理论。根据路径a 的解释，这个进 程是i i 中的电子对的转移：然而，这两种路径都包括：首先是氮氧键的断裂， 1 0 第一部分文献综述 然后均裂产生电子对和异裂产生离子对共同进行重新组合产生酯i i i 。 ( 2 ) 试剂对反应选择性的影响 由于b o e k e l h e i d e 反应的关键一步是通过重排完成的，在重排时，除了生成 主要产物1 外，还生成副产物2 、3 等，因此重排反应时的反应条件及试剂对反 应选择性有较大的影响。 i i o c q 呲+ 可呲一 。丫洲3 + c h 2 0 a c o a c a c o + c h 3 + y 洲3 o c h 3 图1 2b o e k e l h e i d e 反应机理 f i g u r e1 1t h e m e c h a n i s mo ft h er e a c t i o no fb o e k e l h e i d e ( 3 ) 反应温度对反应选择性及速率的影响 在有机合成反应中，反应温度对反应选择性及反应速率有较大的影响。 m c k i l l o p 4 3 】等人研究发现。当以乙酸酐为酰化试剂时，发现最佳反应温度为7 0 ，再升高温度，产物的相对产率几乎不变。当温度低于7 0 时，反应要1 0 h 以上，反应速率低，且选择性差，副产物相对产率增加。g o r ok o b a y a s h i1 4 4 等人 通过试验证明酰化重排反应随着温度的升高，反应速率加快。当反应温度为1 0 0 ，1 h 可以反应完。再升高反应温度，酰化产物的产率和反应完成时间几乎不 变。当温度低于1 0 0 时，反应完成时间最低需要6 h 。 ( 4 ) 反应溶剂反应选择性及速率的影响 t h e o d o r ec o h e n 4 5 】等人研究了在温度为1 0 0 时，2 甲基吡啶氧化物和乙酸 酐在不同的溶剂乙酸，苯甲醚，苯甲精中反应6h 。发现用乙酸作为溶剂，产物 的产率达到9 0 ，而在其他的溶剂中，产率会降低。k o n n ok 【删等人研究发现以 乙酸酐为酰化试剂，二氯甲烷、四氢呋哺、乙腈三种溶剂对酰化重排反应的产 率影响不大，但是极性非质子溶剂二甲基甲酰胺( m d f ) 能够将乙酸2 吡啶甲酯 第一部分文献综述 的产率从6 4 6 提高到7 5 。在反应体系内加入极性溶剂m d f ，加快了反应速 度，但其对产物的相对产率的影响因反应温度而异，常温反应时，产物产率大 大提高。而当反应温度为6 0 时，产率反而会降低1 4 3 】。这是因为低温时，由于 反应较慢，加入m d f 能加快反应速率，提高反应转化率，同时生成的产物选择 性好、也较稳定。而当温度升高时，由于副反应的增加，选择性差，降低了产 物的得率 ( 5 ) 酰化试剂对反应选择性及速率的影响 m c k i l l o p l 4 3 】等人发现：在7 0 ，用乙酸钠与乙酸酐一起作为酰化试剂时， 乙酸2 吡啶甲酯的相对产率会降低。当用乙酰氯与乙酸酐一起作为酰化试剂时， 产物的相对产率会增加，副产物减少。这说明最初的乙酰化的平衡反应对控制 整个反应的速率很重要，由于产物的选择性依靠n o 的分裂及随后分子内重组， 可能是乙酰氯提供了酰基对这一步骤有利。这一结论与o a e 【4 7 】等人的研究结论 是一致。 。 m c 虹l l o p 【删等人研究了乙酸酐、丙酸酐、反式丁烯酸酐、正丁酸酐、反2 甲基2 丁烯酸酐五种不同酸酐对反应选择性的影响，发现不同酸酐对反应选择 性的影响较大。以正丁酸酐和反2 甲基2 丁烯酸酐作酰化试剂时，反应选择性 较高，相对产率分别为8 8 4 和8 2 7 ，没有副产物3 乙酰氧基2 甲基吡啶生成。 f o n t e n a sc 【4 8 】等人用三氟乙酸酐作酰化试剂时，用二氯甲烷为反应溶剂，在室温 搅拌反应1 - 4 h ，反应速率快，反应选择性较高，乙酸2 吡啶甲酯得率可达9 5 以上。而用大量的醋酐，在1 2 0 的条件下反应4 h ，产率为7 1 。由于各酸酐 的价格相差较大，对那些需要进行工业化生产的项目，应该考虑生产成本、反 应物的稳定性及反应的得率等因素，选择合适的酰化试剂。 2 6 32 吡啶甲醇合成 碱 c h 2 0 a c o h 2 吡啶甲醇的制备是通过乙酸2 吡啶甲酯的水解或醇解得到。 ( 1 ) 二氯甲烷体系 f o n t e n a sc 提到在二氯甲烷的体系下，用碳酸钾或者氢氧化锂做催化剂进 行皂化反应，反应的温度比较温和，在室温的条件下，反应速度也很快，1 4 小 时就可以反应完全，产率比较高，达到9 5 。 1 2 第一部分文献综述 ( 2 ) 甲醇体系 s h i g e r u t 4 9 】提到，2 乙酰氧基甲基吡啶和氢氧化钾在甲醇体系中加热回流2 h 后，除去甲醇后，用氯仿萃取，然后用无水硫酸钠干燥，减蒸后得到2 吡啶甲 醇，产率为5 7 。 ( 3 ) 水体系 在酸或碱的催化下，酯在水体系中可以发生水解生成相应的醇，这方面的 研究报道比较多，如左金福【5 0 】等人把乙酸2 吡啶甲酯溶于1 0 的氢氧化钠水溶 液中，在9 0 下水解6 h ，减蒸得到2 吡啶甲醇，产率为6 8 。 以上三种体系中，二氯甲烷体系条件温和、产率高、但二氯甲烷价格高、 毒性大；同样的，甲醇体系反应时间短、但甲醇价格高、有毒性；水体系的碱 解，反应的比较完全、没有毒性、操作方便、适于工业生产。 。 3 本课题的研究内容 本课题是以2 甲基吡啶为原料，经过氧化、酰化重排、水解等步骤合成2 吡啶甲醇，主要研究内容有： 1 、2 甲基吡啶氮氧化物的合成研究； 2 、乙酸2 吡啶甲酯的合成研究； 3 、2 吡啶甲醇的合成研究； 4 、工艺条件的优化研究；。 创新点有： l 对氧化，酰化重排，水解的反应条件进行了优化，得出了该工艺路线的 较佳工艺参数。 2 简化了酰化产物的传统后处理工艺，酰化产物采用中和工艺代替原醇减蒸 置换工艺，简化流程、节省能耗。 3 得到目标产物2 吡啶甲醇纯度 9 8 。为文献介绍的先进水平。 4 建立了高效液相检测2 吡啶甲醇纯度的方法和条件。 1 3 第二部分实验与结果分析 第二部分实验与结果分析 1 实验试剂与设备 1 1 主要实验试剂 实验试剂一览表 l i s to fe x p e r i m e n t a ld r u g s 1 4 第二部分实验与结果分析 超级恒温水浴锅 旋转蒸发器 电动搅拌机 r e 5 2 u 1 上海实验仪器厂有限公司 上海亚荣生化仪器厂 常州国华电器有限公司 数显鼓风干燥箱 g z x 9 1 4 0 m b e 上海博讯实业有限公司设备厂 循环水式真空泵 s h z - d 巩义市英峪予华仪器厂 数显超声波清洗器k q - 6 0 0 d b 昆山市超声仪器有服公司 调压变压器 双层铁皮电炉 旋片式真空油泵 电子天平 l c 1 0 a t 岛津高效液相色谱仪 阿贝折光仪 w r s 1 型数字熔点测定仪 f t - l r 3 6 0 红外光谱仪 超导核磁共振光谱仪 彳溺n c e 4 0 0 a a 2 x 2 _ 2 江西赣新电器有限公司 上海申航五金电器厂丹阳分厂 上海沪冈真空泵制造有限公司 北京赛多利斯天平有限公司 日本岛津公司 上海光学仪器厂 上海物理光学仪器厂 美国n i c o l e t 公司 瑞士b r u k e r 公司 22 甲基吡啶氮氧化物的制备 2 1 氧化方法选择 对于2 甲基吡啶的氧化，比较常见的方法有：( 1 ) 间氯过氧苯甲酸( m - c p b a ) 1 5 第二部分实验与结果分析 法；( 2 ) 过氧乙酸法；( 3 ) 冰醋酸过氧化氢法；( 4 ) 催化氧化法。间氯过氧苯甲酸法 反应速度快，时间短、温度最低，产率高，但反应的副产物多，后处理复杂， 产物纯度低，且氧化剂间氯过氧苯甲酸需进口，价格比较昂贵，且需要在低温 条件下储存，成本较高；过氧乙酸法后处理简单，