ARDS和炎症.ppt

,急性呼吸窘迫综合征和炎症,定义,急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS）在多种原发疾病发展过程中继发的，以呼吸窘迫、顽固性低氧血症和非心源性肺水肿为特征的一种急性进行性呼吸困难，采用常规的吸氧治疗难以纠正其低氧血症，是临床常见的危重症之一，具有很高的死亡率。,我国对ALI/ARDS的定义,1999年中华医学会呼吸病学会昆明全国呼吸衰竭大会制定ALI/ARDS是由心源性以外的各种肺内外致病因素导致的急性、进行性呼吸衰竭。ALI和ARDS具有性质相同但程度不同的病理生理改变，严重的ALI或ALI的最终严重阶段被定义为ARDS。,ALI/ARDS的主要病理特征,为肺微血管通透性增高而导致的肺泡渗出液中富含蛋白质的肺水肿以及透明膜形成，并伴有肺间质纤维化。由中性粒细胞为主介导的肺脏局部炎症反应是形成肺毛细血管通透性增高性肺水肿的病理基础。,发病率与死亡率,发病率:美国NIH(1972年)75/10万英国5/10万死亡率:至今仍高达5060死亡原因主要为多系统脏器功能衰竭,ALI/ARDS发病危险因素,全身炎性反应综合征(SIRS)和代偿性抗炎反应综合征(CARS)二者失衡。1.局部炎症反应阶段：2.有限全身炎症反应阶段：介质入血3.SIRS/CARS失衡阶段：瀑布样释放、炎症扩散，失控；细胞因子，保护自身破坏。,ARDS发病的三个阶段,ALI/ARDS是全身性炎症反应所致的多器官功能障碍综合征在肺部的表现。直接因素:直接通过物理化学作用损伤肺上皮细胞和内皮细胞，引起肺毛细血管通透性增加；间接因素:通过一系列环节（SIRS、CARS、MODS、MOF）活化炎症效应细胞释放过量细胞因子和炎症介质，作用于肺泡毛细血管膜的特定靶位，从而导致通透性增高。,发病机制,发病机制,TheNormalAlveolusandtheInjuredAlveolusintheAcutePhaseofALIandARDS.(1)Intheacutephase,sloughingofboththebronchialandalveolarepithelialcells,theformationofprotein-richhyalinemembranesonthedenudedbasementmembrane.(2)Neutrophilsadheringtotheinjuredcapillaryendotheliumandmarginatingthroughtheinterstitiumintotheairspace.(3)Intheairspace,analveloarmacrophageissecretingcytokines,IL-1,6,8,10andTNF-a,whichactlocallytostimulatechemotaxisandactivateneutrophils.Macrophagesalsosecreteothercytokines,includingIL-1,6,10.IL-1canalsostimulatetheproductionofextracellularmatrixbyfibroblasts.(4)Neutrophilscanreleaseoxidants,proteases,LTs,andotherproinflammatorymolecules,suchasPAF.Anumberofantiinflammatorymediatorsarealsopresentinthealveolarmilieu,includingIL-1receptorantagonist,solubleTNFreceptor,autoantibodiesagainstIL-8,andcytokinessuchasIL-10and11(notshown).(5)Theinfluxofprotein-richedemafluidintothealveolushasledtotheinactivationofsurfactant.MIFdenotesmacrophageinhibitoryfactor.,发病机制,MechanismsintheResolutionofALIandARDS.(1)Ontheleftsideofthealveolus,thealveolarepitheliumisbeingrepopulatedbytheproliferationanddifferentiationofalveolartypeIIcells.(2)Resorptionofalveolaredemafluidisshownatthebaseofthealveolus,withsodiumandchloridebeingtransportedthroughtheapicalmembraneoftypeIIcells.Sodiumistakenupbytheepithelialsodiumchannel(ENaC)andthroughthebasolateralmembraneoftypeIIcellsbythesodiumpump(Na+/K+ATPase).Therelevantpathwaysforchloridetransportareunclear.(3)Waterisshownmovingthroughwaterchannels,theaquaporins,locatedprimarilyontypeIcells.Somewatermayalsocrossbyaparacellularroute.(4)Solubleproteinisprobablyclearedprimarilybyparacellulardiffusionandsecondarilybyendocytosisbyalveolarepithelialcells.(5)Macrophagesremoveinsolubleproteinandapoptoticneutrophilsbyphagocytosis.(6)Ontherightsideofthealveolus,thegradualremodelingandresolutionofintraalveolarandinterstitialgranulationtissueandfibrosisareshown.,发病机制,1、内皮和上皮损伤:现已充分认识到ALI和ARDS急性期的特征是由肺泡毛细血管屏障通透性增加后使富含蛋白的水肿液流入肺泡，也发现上皮损伤对预后的影响及其与修复的重要意义。,1、内皮和上皮损伤,上皮完整性破坏的后果:上皮完整性丢失和II型细胞损害会破坏正常的肺泡上皮液体转运功能，影响水肿液体从肺泡腔内清除；II型细胞损伤后也会减少表面活性物质产生，加重特征性表明活性物质异常；上皮屏障的丢失也能导致细菌性肺炎，诱发脓毒血症休克；如肺泡上皮损伤相当严重，会出现无组织的或不充分的上皮修复，导致纤维化。,2、中性粒细胞依赖性肺损伤,实验和临床研究均为ALI和ARDS时发生的中性粒细胞介导提供了充分证据。对受累患者肺水肿液体或BALF分析也发现中性粒细胞占优势。很多ALI动物模型也是中性粒细胞依赖。但中性粒细胞性炎症并不一定是肺损伤的唯一原因。ALI和ARDS也可发生在重度粒细胞减少患者。某些急性肺损伤动物模型也并非中性粒细胞依赖。给重度肺炎患者应用粒细胞集落刺激因子以增加循环中性粒细胞数量并没有增加肺损伤发病率。,中性粒细胞凋亡在ARDS中的调控作用,ARDS病人支气管肺泡灌注液中PMN凋亡延迟GM-CSF,G-CSF,TNF-a,IL-1,IL-6抑制PMN凋亡:延长PMN生命周期维持了PMN多种功能,中性粒细胞凋亡在ARDS中的调控作用,中性粒细胞(PMN)对于机体抵御早期感染或损伤具有重要作用;PMN(生活周期8小时)凋亡是炎症过程中调节其数目和反应性的有效措施;凋亡延迟或抑制可使PMN存活时间延长，毒性产物和氧自由基产生增多，引起炎症部位损伤加重。,中性粒细胞流变学特性改变在ARDS中的作用,PMN在炎性介质作用下，流变学特性发生改变:变形性降低（硬化）体积增加肺循环低灌注压、大流量、分枝减少:中性粒细胞在肺内大量聚集导致组织损伤,3、其它的前炎症机制,(1)细胞因子：巨噬细胞抑制因子(MIF),IL-8,TNF-a;IL-1受体拮抗剂、可溶性TNF-a受体,抗IL-8的自身抗体和抗炎症细胞因子，如IL-10和IL-11(2)炎症介质:PAF、氧自由基、补体、粘附分子、花生四烯酸代谢产物,数目众多，且错综存在，相互调节和作用。TNF-:ARDS炎症反应中最早释放的重要细胞因子之一，适量的TNF-可以提高巨噬细胞、PMNs吞噬清除能力，有助于病原体清除和组织修复；过量的TNF-对机体有强烈毒性。TNF-可通过刺激其他炎性介质释放参与炎性过程，是导致肺顺应性降低的重要介质，是ARDS的启动因子之一。IL-1、IL-8:主要由巨噬细胞释放，具有强烈的趋化活性，是炎症反应启动和放大的重要组成部分。PAF:引起肺泡-毛细血管膜通透性增加，并激活PMNs释放氧自由基等氧自由基:直接损伤血管内皮，使血管通透性增加，还参与对膜脂质的氧化、蛋白质和核酸的破坏等，对机体有极大的危害。,参与ARDS的重要细胞因子和炎性介质,3、其它的前炎症机制,(3)呼吸机诱导肺损伤:高容量和高压力机械通气可损伤肺。最初解释:肺泡过度膨胀导致毛细血管应激衰竭。,呼吸机诱导肺损伤,Lunglavagecytokinesafter2hofmechanicalventilationinanexvivo,nonperfusedratlungmodel.Eachpanelrepresentstheresultsforadifferentcytokine.TheX-axisineachpanelrepresentstheventilatorystrategyused(C=control:VT=7mL/kg;PEEP=3cmH2O;MVHP=mediumvolume,highPEEP:VT=15mL/kg,PEEP=10cmH2O;MVZP=mediumvolume,zeroPEEP:VT=15mL/kg,PEEP=0;HVZP=highvolume,zeroPEEP:VT=40mL/kg,PEEP=0).,呼吸机诱导肺损伤,机械通气时周期性开放和关闭不张的肺泡也可独立引起肺泡过度膨胀和ALI。重复性肺泡过度膨胀和陷闭与重新开放，均能始动前炎症细胞因子瀑布，即所谓的“生物伤”。在ALI和ARDS患者机械通气时，传统潮气量（1015ml/kg）可过度膨胀未损伤的肺泡，可能诱发进一步的ALI，影响其病变的消散并促进多脏器功能衰竭。,(4)纤维化肺泡炎：,部分患者患者可呈现进行性纤维化性肺损伤(发病后57天)。发现纤维性肺泡炎与增加的死亡风险相关。纤维化性肺泡炎过程在疾患早期即出现，且可被早期炎症介质（如IL-1）促进。胶原合成的前体前胶原III肽水平在很早阶段甚至在插管和开始机械通气时即已升高，并与高死亡率相关。,ARDS早期预测,1.血清表面活性蛋白-A:ARDS病人BALF中SP-A水平降低，而血清水平明显增高,血清SP-A可作为预测ARDS发生的高危因素。2.抗IL-8/IL-8复合物:具ARDS高危因素病人,BALF抗IL-8/IL-8复合物含量越高，发生ARDS几率越大，死亡率越高。与肺泡中PMN浓度正相关。3.I型肺泡上皮细胞膜蛋白成分-HT156:ALI病人肺水肿液及血浆中含量数倍于正常人，HT156可以作为肺泡上皮损伤标记物，用于预测ALI发生。,基于对发病机制的了解，目前治疗包括两个方面：1.急性呼吸衰竭的处理：目标-重建完整的呼吸屏障；2.全身炎性反应综合征的处理：目标-为纠正原发病，减少继发性全身损害。,ARDS的治疗,小潮气量:小潮气量（58ml/kg）平台压35cmH2O加用适当的PEEP以保持肺泡开放，让萎陷的肺泡复张。,肺保护性通气策略,1.抗内毒素抗体:单克隆抗体IgM2.细胞因子抗体及拮抗剂:TNF-、IL-1、IL-6、IL-83.效应细胞抑制剂:白细胞粘附抗体CD11/CD18单克隆抗体,ARDS的免疫疗法,(1)糖皮质激素