（应用化学专业论文）除草剂中间体R24羟基苯氧基丙酸甲酯的合成.pdf

摘要除草剂中间体熙( + ) - 2 - ( 4 羟基苯氧基) 丙酸甲酯的合成 摘要 本次论文的主要任务是充分调研文献资料，在此基础上设计新的a p p 类除草剂的 结构，同时对已有的合成路线进行技术革新。 尺( + ) 2 ( 4 羟基苯氧基) 丙酸酯是合成a p p 类高效除草剂的重要中间体。r 体除草剂 的除草活性比s 体要高几百倍。因此本文报道了一种合成r ( + ) 2 ( 4 羟基苯氧基) 丙酸甲 酯的新方法，以乳酸甲酯为起始原料，与对甲苯磺酰氯反应制备孓对甲苯磺酰乳酸 甲酯。再与对苯二酚单苄醚反应获得r ( + ) 2 ( 4 苄氧基苯氧基) 丙酸甲酯，收率5 4 ， 最后脱苄得产品r ( + ) 2 ( 4 羟基苯氧基) 丙酸酯。同时，探索了以孓对甲苯磺酰乳酸甲 酯与对苯二酚单酯合成再水解的反应路线；探索了在有或无n 2 保护的情况下，以对 甲苯磺酰乳酸甲酯直接与对苯二酚反应的路线。 本次论文对合成路线进行了创新，对合成对苯二酚单苄醚进行了优化，对合成孓 对甲苯磺酰乳酸甲酯的后处理进行了简化。 因此，本次研究提高了效率，用更简单的方法合成了目标产物。对于保护环境、农 业增产来说，推广光学活性除草剂具有特殊重要的意义。 关键词：除草剂，d 乳酸甲酯，对甲苯磺酰氯，r ( + ) 2 ( 4 羟基苯氧基) 丙酸甲酯 硕士论文 a b s t r a c t t h em a i np u r p o s eo ft h j sa r t i c l ew a st oc o l l e c ta n ds t u d yt h ed o c u m e n t ss u f f i c i e n t l y , e s p e c i a l l yt h ep a t e n t sa b o u t a f ph e r b i c i d e sf r o mt h el a t e rl a s tc e n t u r y t h e nt h en e ws t r u c t u r e o fa p ph e r b i c i d e sw a st ob ed e s i g n e da n dt h en e w t e c h n o l o g yt os y n t h e s i si tm o r ee c o n o m i c a n dm o r es i m p l yw a se s t a b l i s h e d r - ( + ) 一2 ( 4 一h y d r o x y p h e n o x y ) p r o p i o n a t ei sa ni m p o r t a n ti n t e r m e d i a t eo fa p p h e r b i c i d e s an e wm e t h o df o rs y n t h e s i z i n gm e t h y lr 一( + ) - 2 ( 4 h y d r o x y p h e n o x y ) p r o p i o n a t ew a sr e p o r t e d t h i sp r o c e s sb e g a n 谢1s - m e t h y ll a c t a t e ，w h i c hw a se s t e r i f i e d 谢t hp - t o l u e n e s u l f o n y l c h l o r i d et og i v es - m e t h y lp t o l u e n e s u l f o n y ll a c t a t e ，t h e ni tr e a c t e dw i mm o n o e t h e ro fq u i n o l ， a n da tl a s tu n d e r g o n ed e b e n z y l a t i o nt og i v em e t h y lr - ( + ) - 2 一( 4 一h y d t o x y p h e n o x y ) p r o p i o n a t e am e t h o di st r i e dt os y n t h e s i st h et a r g e ts u b s t a n c ew i t hs - m e t h y lp - t o l u e n e s u l f o n y ll a c t a t e a n d 4 - h y d r o x y p h e n y la c e t a t e s i m i l a r l y , a n o t h e rm e t h o di st r i e dt o s y n t h e s i s r 一( + ) 一2 一( 4 - h y d r o x y p h e n o x y ) p r o p i o n a t e 埘t hs - m e t h y lp t o l u e n e s u l f o n y l l a c t a t ea n d h y d r o q u i n o n ed i r e c t l y an e wm e t h o dw a se s t a b i l i s h e dt os y n t h e s i z em e t h y lr 一( + ) 一2 一( 4 一h y d r o x y p h e n o x y ) p r o p i o n a t e an e wm e t h o dw a su s e dt os y n t h e s i z em o n o e t h e ro fq u i n 0 1 t h ep u d f yp r o c e s so f s - m e t h y ll a c t a t ew a ss i m p l i f i e d t h u s ，t h et a r g e tp r o d u c tw a sg o tm o r ee a s i l y i tw a si m p o r t a n tt oa p p l yo p t i c a lh e r b i c i d e s t oe n v i r o n m e n t a lp r o t e c t i o n k e yw o r d ：h e r b i c i d e ，s - m e t h y ll a c t a t e ，p t o l u e n e s u l f o n y l c h l o r i d e ，m e t h y l r 一( + ) 一2 - ( 4 一h y d r o x y p h e n o x y ) p r o p i o n a t e n 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在本学 位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发表或公布 过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学历而使用过的 材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均己在论文中作了明 确的说明。 研究生签名： 加7 销7 月日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅或上 网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送交并授权 其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对于保密论文， 按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：埤 加7 钳肘日 硕士论文 除草剂中间体品( + ) - 2 - ( 4 一羟基苯氧基) 丙酸甲酯的合成 1 引言 i ia c c 酶抑制剂类除草剂的类型及发展 乙酰辅酶a 羧化酶( a c c a s c ) 是1 9 5 8 年发现的除草剂的作用靶标之一，它是植物代谢 过程中催化植物脂肪酸合成的关键酶。对于a c c 酶抑制剂的研究始于7 0 年代，文献报道 的a c c 酶抑制剂共分为4 种类型，分别是芳氧苯氧丙酸酯类( a r y l o x y p h e n o x y p r o p i o n a t e s ， a p p ) 、肟醚类环己二酮( c y c l o h e x a n e d i o n e o x i m e s ，c h d ) 、芳氧苯基环己二酮类 ( a r y l o x y p h e n y l c y c l o h e x a n e d i o n e ，a p c h d ) 以及三酮类环己二酮( c y c l i ct r i k e t o n e s ， c a r ) 。目前世界上许多农药大公司都在进行这方面的研究。关于a c c 酶抑制剂的报道 很多，其中芳氧苯氧丙酸酯类和肟醚类环己二酮a c c 酶抑制剂的报道最多【l ，2 1 。 1 1 1 芳氧苯氧丙酸酯( a p p ) 类a c c 酶抑制剂 7 0 年代，日本石原产业公司将4 0 年代初发现的2 ，4 一d 和6 0 年代开发的二苯醚的结构 结合起来开发了第一个a p p 类除草剂禾草灵。1 9 7 1 年，赫司特公司用医用抗血脂药剂的 候选物进行除草活性测试时也发现，芳氧苯氧丙酸酯对禾本科杂草具有除草选择活性， 迸一步优化后独立地开发了禾草灵，并于1 9 7 2 年第一个申请了专利。此后这类除草剂迅 速发展，据统计，在随后的7 年中，各公司共合成和研究了50 0 0 - 60 0 0 个结构相似的化 合物，申请专利近1 4 0 个。1 9 7 5 年赫司特公司首先推出了禾草灵商品，此后日本石原产业 公司在1 9 7 6 年又推出了含吡啶环的杂环a p p 类除草i f i j p y r i f e n o p 。其余在7 0 年代开发的 a p p 类除草剂有氟吡禾灵、盖草能、吡氟禾草灵等。精吡氟禾草灵是吡氟禾草灵的r 光 学异构体，其生物活性是后者的两倍。在a p p 的开发过程中人们发现当吡啶氧基替代苯 氧基时得到了活性更高、选择性更好的除草剂。由于吡啶氧基化合物工业化过程中合成 工艺复杂因此人们开始将目光转向易于合成的稠杂环a p p 上来。赫司特公司又率先申 请了第一个含稠杂环的a p p 专利，这就是后来商品化的威霸( 精唑禾草灵) 和噻唑禾草克。 它们不仅提高了a p p 的除草活性，而且也提高了选择性。这一发现极大地鼓舞了各大公司 在这一领域的研究兴趣，致使在进入8 0 年代以后，a p p 的研制开发又进入第二个高潮。除 含苯并嗯唑和苯并噻唑杂环的ap p 以外，还先后报道了含喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑 基、吡啶并唑基或吡啶并噻唑基、邻二氮杂萘基、吡啶并吡啶基a p p 等一系列新型化合 物。其中已商品化的只有喹禾灵。进入9 0 年代以后，商品化的a p p 除草剂的应用更加广 泛。随着对已有除草剂除草机制研究的深入，出现了基于a c c 酶的分子设计研究。同时 文献还报道了新的含杂环芳基的a p p 。 硕士论文 除草剂中间体尺- ( + ) - 2 ( 4 一羟基苯氧基) 丙酸甲酯的合成 1 1 2 肟醚类环2 - - 酮( c h d ) 类a c c 酶抑制剂 7 0 年代初，日本曹达公司( n i p p o ns o d ac o l t d ) 把用于大豆、棉花和甘蔗的除草剂 作为研究对象，试图寻找具有新的生物活性的化合物，以达到选择性防除禾本科杂草的 目的。该公司在杀螨荆苯螨特( b e n z o x i m a t e ) 的类似物中引入了香豆素中的毗喃酮结构， 研制出具有除草活性的毗喃酮类化合物。这些吡喃酮类化合物只杀死禾本科杂草，不伤 害阔叶植物，但它们的芽后活性不如芽前活性。以吡喃酮类化合物为先导，进一步研究 发现，肟醚类环己二酮化合物的芽后活性比吡喃酮类好。这类除草剂化学结构新颖、高 效低毒、选择性好，是一类高活性广谱除草剂。1 9 7 7 年日本曹达公司最先研究开发了第 一个c h d 类除草剂禾草灭。在禾草灭开发4 年后，该公司发现了稀禾啶，稀禾啶已在5 0 个国家获得登记。禾草灭和稀禾啶的开发成功，促进了c 皿类化合物在除草剂开发方面 的广泛研究。8 0 年代以后，巴斯夫公司先后推出了噻草酮、烯草酮、苯草酮等除草剂。 在c h d 的环己二酮的5 位上引入含有硫原子的烷基能够提高该类化合物的除草活性，如 果引入含有氧原子的烷基将会降低其生物活性。将c h d 分子中肟醚的烷基延长后生物活 性没有明显的变化。将c h d 分子中肟醚的烷基用芳基取代会降低其生物活性。这是由于 其空间效应作用，阻碍了该类化合物与a c c 酶之间氢键的形成，从而降低了其抑制活 性。 1 1 3 芳氧苯基环己二酮( a p c h d ) a c c 酶抑制剂 d o w e l a n e o 公司的m a r k l e y 等农药化学家综合分析了环己二酮的专利文献后，结合 对芳氧苯氧丙烯酸的理解，总结出这两类化合物结构与活性特征，并在此基础上研制出 了一些芳氧苯基环h , - - 酮衍生物( a p c h d ) 。通过分析最初合成的几个化合物的物理性质 ( 包括挥发作用、传导作用、酸度、代谢作用与水中的溶解度) 对除草活性的影响，证明 影响该类化合物生物活性的主要因素是水中的溶解度。a p c h d 类化合物的水溶性对植 物整体活性很重要，在某种情况下甚至比对酶的活性还重要。 1 1 4 三酮类环己二酮( c t r ) a c c 酶抑制剂 人们在对a c c 酶抑制剂的研究中发现，a p p 类除草剂和c h d 类除草剂对a c c 酶有特 定的束缚位置。对环己二酮类除草剂结构活性的研究表明，将c h d 类的疏水肟结构与 a p p 类的疏水性的芳氧基苯氧基结构重叠可设计出包含两类除草剂结构特征的新型结 构。这是一类新的环己二酮衍生物即三酮类环己二酮( c y c l i ct r i k e t o n e s ，c t r ) 化合物，其 作用靶标仍然是a c c 酶。除草活性及对作物的选择性与肟醚类环己二酮化合物类似。 c t r 类化合物在植物体内不分解为a p p 或c h d 类化合物。c t r 类化合物是c h d 与a p p 类 化合物活性子结构的连接，对a c c 酶的抑制活性明显高于c h d 与a p p 类化合物。c t r 对 a c c 酶的抑制活性比c h d 类化合物中环己二酮( 将c h d 类化合物中肟醚的结构碎片去掉) 2 硕士论文除草剂中间体皿( + ) 2 - ( 4 一羟基苯氧基) 丙酸甲酯的合成 的活性高1 0 0 倍，比芳氧苯氧丙酸酯的活性高1 1 0 倍。对c t r 类化合物构效关系的研究 再一次证实c h d 类化合物中的肟醚结构与a p p 类化合物中羧酸酯结构重要性，与计算机 模拟结果相_ 致。在c t r 的环己二酮的5 位上，疏水性和空间效应均对该类化合物有影响， 但取代基的大小对生物活性的影响更大。 1 2a p p 类除草剂的作用机制 人们发现a c c 酶的作用机制及a p p 类和环己烯酮类除草剂的作用机制是脂肪酸是 植物体的重要能源，由脂肪酸组成的甘油二酯可在植物种子或果实中大量储存。植物脂 肪酸的生物合成只发生在质体上。丙酮酸和乙酸被认为是植物体内脂肪酸的前身。乙酸 通过叶绿体基质酶，乙酰辅酶a 合成酶( a c e t y l c o as y n t h e t a s ea c s ) 转变为乙酰辅酶 a ( a c e t y l c o a ) 。丙酮酸通过叶绿体的丙酮酸脱氢酶配合物( p y r u v a t ed e h y d r o g e n a s e c o m p l e x ) 转变为乙酰辅酶a 。乙酰辅酶a 一旦形成就会被a c c 酶碳化形成丙二酸单 酰辅酶a ( m a l o n y l c o a ) ( 1 6 ，1 8 烷酸) ，然后在脂肪酸合成酶( f a t t ya c i ds y n t h e t a s e ，f a s ) 作用下形成脂肪酸( f a t t ya c i d ，f a ) ( 1 6 ，1 8 烷酸) ，继而生成1 8 ：1 、18 ：2 和1 8 ：3 等不 饱和酸。因此，a c c 酶具有为脂肪酸的合成提供碳源，限制脂肪酸的合成并控制油脂 的沉积等功能。丙二酰辅酶a 是a c c a s e 催化乙酰辅酶a 所得的产物，也是脂肪酸和 类黄酮生物合成过程中的一个关键中间产物，a p p 类除草剂抑制丙二酰辅酶a 的生成， 使进一步合成脂肪酸进而形成油酸，亚油酸，亚麻酸，蜡质层和角质层的过程受阻，导 致单子叶植物的膜结构迅速破坏，透性增强，最终导致植物的死亡。 a c c 酶抑制剂主要有a p p 、c h d 、a p c h d 与c t r 四种类型化合物，已经开发出许多 非常好的苗后除草剂，主要防治旱田单子叶杂草。它们在植物体内的作用是阻断了乙酰 辅酶a 和h c 0 3 到丙二酸单酰辅酶a 的合成【5 】。在a c c 酶中含有8 0 个氨基酸残基，分子质 量为8 6 7 5u ( 道尔顿) ，9 d + b 折叠。抑制剂c h d 类化合物的环己二酮子结构，a p p 类化合物 的芳氧苯氧基子结构与酶的作用都发生在b 折叠的疏水区之内；抑s t j 齐l j c h d 类化合物的 肟醚子结构2 乏a p p 类化合物的羧基- 与a c c 酶的肽键形成氢键i l 捌。 1 3a p p 类除草剂的构效关系 在一系列a p p 类除草剂的开发过程中，人们发现：当吡啶氧基替代苯氧基时，得 到一系列活性更高、选择性更好的除草剂。可见，这一芳环的变化强烈地影响着化合物 的生物性质。鉴于吡啶氧基化合物工业化过程中合成工艺的复杂性，人们开始将目光转 向易于合成的稠杂环生物上来，德国h o e c h s t 公司率先申请了第一个含稠杂环的a p p 类除草剂的专利。他们不仅提高了这类化合物的除草活性，而且也提高了选择性。此后 进入2 0 世纪八十年代，a p p 类除草剂的研究开发又进入第二个高潮，合成了一系列的 硕士论文 除草剂中间体屉( + ) 一2 - ( 4 - 羟基苯氧基) 丙酸甲酯的合成 稠杂环化合物。到目前为止，文献报道的杂环类和稠环类a p p 类除草剂有含吡啶基、 苯并嗯唑啉基、喹唑啉基、苯并嗯唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡 啶并吡啶基、邻二氮杂萘基和喹啉基等一系列新型化合物【2 1 。今后，此种化合物仍将是 研究的重要领域之一。 a p p 类除草剂的通式如下【l 】： x x = x闩 r l l 多汐。飞呈炉一彳一c o o r y 如 研究结果表明：具有除草活性的化合物基本上必须具备上列模式结构，其中环a 是负电性的取代芳环及杂环。 环上的取代基x ，y 是影响生物活性的主要因素之一。当x = y = h 时化合物无活 性；当x = y = f 、c i 、b r 、c n 、c f 3 、n 0 2 等吸电子取代基时，a p p 活性较高，而2 ， 4 位的吸电子取代基对活性最为有利。 环a 的变化对活性的影响较大，苯环的活性最小，杂环活性显著大于苯环。目前 已知稠环的活性最高，是开发新产品的热门领域。 b 环为苯环，其变化对活性几乎无影响。但与其相连的羧基官能团的变化范围很大， 其变化对活性影响也不同，可能为此官能团的一般有：羧酸及其盐类、羧酸烷基酯、含 氮羧酸衍生物、醇和醛或其衍生物、含磷衍生物。 r l 、r 2 两基团一般一个为- - c h 3 ，另一个为h ，即化合物为丙酸结构。据文献报道 【l 】，如将其变为不饱和的羧酸( 如：丁烯酸、异丁烯酸、巴豆酸、戊烯酸) 和二酸表现出 较高活性。但如果将r l 、r 2 用其它基团替换，则出于选择性、药效、除草剂在植物体 内的生物氧化机制和经济角度等方面考虑，都无实际意义。 总之，a p p 类除草剂被植物吸收后是以酸的形式发挥药效的。因此，酯易于水解的 化合物具有较高的活性，又从选择性方面和工业角度来考虑，丙酸僻型) 为最佳。 尺( + ) 2 ( 4 羟基苯氧基) 丙酸酯( r 一( + ) h p e ) 是合成苯氧丙酸类高效除草剂的重要 中间体【3 1 。苯氧丙酸类除草剂具有高效、低毒、除草谱广、选择性高、施用期长、对后 茬作物安全等优越性能，是迄今为止性能最好的一类除草剂之一【4 5 】，现已有禾草灵、 威霸、禾草克等数十个重要品种问世【6 】。 r ( + ) 2 ( 4 羟基苯氧基) 丙酸酯是合成苯氧丙酸类高效除草剂的重要中间体。在研究 过程中人们发现，r 体除草剂的除草活性比s 体要高几百倍【7 引，如果只使用r 体除草 剂，不仅可以降低药剂的施用量，节省成本，还可以降低对环境的污染。因此r 一( + ) 一2 - ( 4 羟基苯氧基) 丙酸酯的合成成为人们研究的热剧9 1 。2 0 世纪9 0 年代以来，美国、德国、 日本等国家在除草剂的合成中，已经完成异构体的分离( 纯度达9 4 ) ，产品的除草活性 大为提高，用药量也显著下降1 1 1 。 4 硕士论文除草剂中间体小( + ) - 2 - ( 4 羟基苯氧基) 丙酸甲酯的合成 h 氰a l 氟o f o 鞠l x 。嘲7 nlc蚕。奇。午唧呱ch2ch2吼p-bury c l i n c h e r f c y h a l o f o p - b u r y 1 d 眦- 1 1 2 u 蚶占地 一一 高氟些禾灵 d e g e h l o x y f o p 。r - m e d e 5 3 5f 3 c t h y 精毗氟禾草灵 f u s i l a d e 5 f l u a z i f o p p - b u _ i ) ， i c i - a 0 0 0 9 f 3 c li c l 一a 0 0 0 5 喹禾糠酯 q u i z a l o f o p p - t e f p e n t e r a u r y l o o 水稻田6 0 1 0 0 双子叶植物 6 0 1 2 0 。屯长一吼吼吗嚣二 o o o c h 3 大豆、棉花、 甜菜等双子叶 作物田3 0 - 5 0 可防除8 5 的 猪秧秧3 0 - 5 0 吼c 一簧二等骇。- 0 - 。专o 吼黧骠 苗前，防除芥 均。口。 o e 。心。 o o c h 3 o 苗前、苗后防 除一( 多) 年生 禾本科杂草 大豆苗、苗后 o c h 3 防除马唐、看 麦娘、麦仙翁、 格兰马草 5 硕士论文 除草剂中间体忌( + ) 2 - ( 4 - 羟基苯氧基) 丙酸甲酯的合成 我国目前使用的除草剂都是未经分离的外消旋体，结构中含有孓( ) 异构体，因此 除草性能差，用药量多，有效率低于5 0 。对于我国这样一个农业大国来说，推广光 学活性除草剂具有特殊重要的意义【3 ，3 0 1 。 1 4 合成a p p 的文献方法 据文献报道的a p p 的合成方法主要有两种【l 】：铲卤代丙酸酯与芳氧基苯酚反应： a r x ( x 为卤素原子) 与2 - ( 4 一羟基苯氧) 丙酸酯的反应。 丙酸的仿卤代物与芳氧苯酚或其盐的反应 加q x f m q 。酽+ y x y = h ，n a ，k x _ - 卤素原子 其所需反应条件为：在有机溶液中，如丙酮、甲乙酮、乙醇或丁醇、d m f 、乙腈 等；有无机碱的存在，常用的碱为碳酸钾；如反应物为芳氧苯酚，0 - 1 5 0 时，反应 几分钟到两天；8 0 1 2 0 时，回流2 1 2h ；如反应物是酚盐，可在室温下进行。 由于a p p 具有光学活性，且只有只型有生物活性，因此最为经济的方法是在此反 应的最后一步引入手性碳，工业化生产时常用此法。 利用芳基卤化物与相应的2 ( 4 羟基苯氧) 丙酸酯或其盐的反应。 一h 。q 。p 。r 一时。q 。彳黝。r + 耿 c h 3亡h 1 a t - - - 苯基时，反应温度需1 0 0 - 2 0 0 ，时间为1 2 0h ； a r = p i 七啶基时，反应在较温和的条件下即可进行； a r = 杂环基时，要求反应条件较高。例如灯为喹喔啉基时，需在乙腈中回流1 2 2 4h ，产率为6 7 - 8 6 ； 此反应在制备中间体2 ( 4 羟基苯氧) 丙酸酯时，对苯二酚的选择性较差，要求的反 应条件较苛刻。因此，进行工业化生产常用第一种方法。 中间体2 ( 4 羟基苯氧) 丙酸酯的制备 文献报道的制备方法共有7 种： 6 硕士论文除草剂中间体r - ( + ) - 2 一( 4 羟基苯氧基) 丙酸甲酯的合成 方法1 ： h o o h + x c h c o o r h o c h 3 x = 卤素、对甲苯磺酰基、甲基磺酰基 o c h c o o r i c h 3 反应条件一般为：在n 2 保护下，用c 2 h 5 0 n a 、k o h 或n a o h 作为碱，工业乙醇 为溶剂，在6 0 条件下反应。但反应产物中含有二取代的副产物，且不易分离。因此 发展了以下6 种方法。 方法2 ： x c h c o o r 。h 竭s 2 。8 一k o s 0 2 0 弋o h 上 娜。2。o。罕nco。r卫h。o。c，hc呲ch 3 6 地 方法3 ： 刚q x c 6 h 笋c 。r 一 酬o 。c , c 玛h c o o r n 邺a n q 0 2 h 卫h o c h c orhoo c h c o o r 。飞j 卜 c h 3 方法4 ： 0 2 n o s 0 3 n - 三n c h 3 c 叫o h + x c h c o o r c h 3 c o c h 3 o c h c o o r i c h 3 o c h c 0 0 r i c h 3 o c h c o o rh 2 n o h i c h 3 7 硕士论文除草剂中间体r - c + ) - 2 - ( 4 羟基苯氧基) 丙酸甲酯的合成 即h o b o c h c o o r 黑c h 3 c o n h - q - o c h c o o r 蝉 h 3 飞少c h ，而芾c h 3 举 1 h 2 n o 嚣0 0 r 骂h o s o h 2 s 0 4 3 n 兰n 亡出 r 一 卫h 。c n c o 。r c h 3 方法5 ： c h 3 c o o c ih c o o r 罢字骘c h 3 c o o 缸 o 】 卫h 。 。午n c o 。r c h 3 方法6 ： c h 3 0 - - o - 。h + c - c i h c 。r c h 3 o c h c o o r i c h 3 o c h c o o r l c h 3 一c h 3 0 q o c h c 0 0 r c h 3 k h 。主二一o c h c 。r c h 3 方法7 ： g - 。午h c 。h c h 3 微生物 蓟丽而i r h 。主三卜。c h c 。r c h 3 本次论文的主要任务是充分调研文献资料，特别是上世纪后半叶有关a p p 类除草 剂的专利报道 4 - 1 1 , 2 2 - 2 4 ，在此基础上设计新的a p p 类除草剂的结构，同时对已有的合成 路线进行技术革新，以较方便、较经济的合成路线及合成技术制备a p p 类除草剂。 8 硕士论文 除草剂中间体屉( + ) 2 - ( 4 - 羟基苯氧基) 丙酸甲酯的合成 1 5 本论文研究目的 综合已有的文献发现以前合成中间体2 一( 4 羟基苯氧) 丙酸酯的方法或者反应路线长， 或者直接以对苯二酚为原料合成中间体2 - ( 4 - 羟基苯氧) 丙酸酯时，不仅产率低，生成较 多双取代物而且反应完后含对苯二酚的废水处理困难，对环境污染严重；本次研究的目 的是开发条新的合成路线，以更简便，更经济而且环保的方法合成目标产物。倡导绿 色环保，环境友好的理念。 1 , 6 本论文研究方法 第一阶段的2 e 作是对r ( + ) 2 ( 4 羟基苯氧基) 丙酸酯中间体的合成进行技术革新。从 文献报道看，采用易得的s - - 孚l 酸为起始原料，通过反应中发生构型反转，合成得到 艮( + ) 2 ( 4 羟基苯氧基) 丙酸酯的路线具有原料价格低廉、生产成本低。但是在制备中间 体的过程中，对苯二酚的选择性较差，反应产物中含有二取代的副产物及少量的对苯二 酚原料，且不易分离。因此，在已有工作的基础上，设计了以下技术路线： 。 第一种技术路线： h 3 r o h c lh 3 p t s c h 3 h o 躲h 时h o r 坞c 0 0 2 s o c c i 。h 。r p9 c h ：o 弋o h 印， 地c 9 啦s o i 1 ip 。c 啦q 催化氢化 第二种技术路线： c h l h 斡伽 h ，c ，。，s 叫c 沪甜，+ c h ，c o n c o o c h l 翌吣c o o 仓。一b h 3 c o o c h l n a o h 9 1 引言硕士论文 c h l ，、u 如c 9 叩r 号h 蠹。h 由于对苯二酚在空气中很容易被氧化，因此该技术路线的关键是催化剂( c a t ) 的制 备，以提高对苯二酚的选择性。 1 0 硕士论文 除草剂e p n 体b ( + ) 一2 ( 4 - 羟基苯氧基) 丙酸甲酯的合成 2 实验部分 2 1 主要试剂 本实验所用主要试剂见表2 1 所示。 表2 1 主要试剂 硕士论文 除草剂中间体r ( + ) - 2 ( 4 - 羟基苯氧基) 丙酸甲酯的合成 2 2 主要仪器 旋转蒸发器( r e - 2 5 a a a ) ，上海亚荣生化仪器厂； 薄层层析用h g f 2 5 4 型层析板，烟台实验工厂生产； 1 h n m r 用a c 3 0 0m h zb r u k e r 核磁共振仪，以四甲基硅烷为内标； 熔点测定采用b 形管，温度计未校正： s h i m a d z us p d 一1 0 a v p 高效液相色谱，日本岛津株式会社； w z z 1 自动指示旋光仪，上海光学仪器修理厂 2 3 实验步骤及讨论 2 3 1 关于比旋光度及其测定 手性物质的旋光度与旋光物质的浓度、样品管的长度、溶剂、温度、光源波长等有 关，因此旋光度与实验条件的不同而有很大差异，因此提出“比旋光度 的概念。按照 惯例均用比旋光度来表示光学活性化合物的旋光特性。比旋光度与各种实验因素的关系 可由下列公式表示： 式中 对于溶液 对于纯液体 b 】幺= 鲁 比= 鲁 b l 是以钠光的d 线为光源，温度，时的比旋光度， 口刍是以钠光的d 线为光源，温度f 时的旋光度， 是样品管的长度( m ) ， c 是溶液的浓度( g m l 1 ) ， d 是在温度，时纯液体的密度( g m l 。1 ) 。 光学纯度的计算： 在进行不对称合成和拆分具有光学活性的化合物时，得到的常常不是百分之百的纯 对映体，而是存在少量的镜像异构体的混合物。这时必须用光学纯度或对映体过量值( p p ) 来表示旋光异构体的混合物中各对映体过量所占的百分率。光学纯度的定义是：旋光性 产物的比旋光度除以光学纯试样在相同条件下的比旋光度。 光学纯度= 驾毒嚣肄麟1 0 0 1 2 硕士论文 除草剂中间体r o c + ) - 2 - ( 4 一羟基苯氧基) 丙酸甲酯的合成 根据所得光学纯度，可以计算试样中两个对映体的相对百分含量。对外消旋体来说， 不存在过量的对映体，因此光学纯度为零。拆分完全的对映体的光学纯度是1 0 0 。假 如旋光异构体中( ) 对映体的光学纯度为舶。则 ( ) 对映体的百分含量= d 什( 1 0 0 - x ) 2 ( + ) 对映体的百分含量= ( 1 0 0 - x ) 2 】 由于同一旋光物质在不同的溶剂中配置成相同浓度的溶液，测得的旋光度可能完全 不同，有的甚至得到相反的符号，因此在报道旋光度时必须注明所使用的溶剂。 2 3 2o 对甲苯磺酰基例( ) 乳酸甲酯的合成 ( 1 ) 合成路线： 一乓，o h 9 il h 3 c p ：鲨- c o o c h 3 心c p i 。3 s 弋c 屿 c o o c h 3 ( 2 ) 反应步骤： 在2 5 0m l 单口烧瓶中投入经干燥的5 0r n l ( o 6m 0 1 ) l l l 七啶，2 3 9 7g ( o 2 3m 0 1 ) - 孚l 酸甲 酯，冰盐浴冷却到0 以下，在磁力搅拌下逐步加入对甲苯磺酰氯4 0 4 6g ( o 2 1t 0 0 1 ) ， 待完全溶解后，继续搅拌，温度维持在o 左右，反应液逐渐变橙黄色混浊液，变粘 稠，放置过夜。然后，将反应液依次用水洗两次，在与水一起搅拌的情况下加入少量的 浓盐酸洗三次，用饱和的c u s 0 4 洗一次，放置于锥形瓶中用无水n a 2 s 0 4 干燥，过滤除 去干燥剂，得o 对甲苯磺酰基例( ) 乳酸甲酯4 4 1 2g ，收率8 0 5 。原料和产物物性 数据分别见表2 2 和表2 3 ，产物核磁共振氢谱分析见表2 4 ，谱图见附图1 。 表2 2s - ( ) 乳酸甲酯的物性 表2 3o 对甲苯磺酰基固( ) - 乳酸甲酯的物性 1 3 硕士论文 除草剂中间体肛( + ) 一2 - ( 4 - 羟基苯氧基) 丙酸甲酯的合成 表2 4o 对甲苯磺酰基固( ) 乳酸甲酯的hn m r 数据 ( 3 ) 结果与讨论： 对甲苯磺酰氯容易吸湿，在投料量较大的情况下应该分批投入，以免磺酰氯吸水分 解及放热较快，引起产物构型的转变。 文献【1 3 ，2 8 ，3 1 】报道的处理方法是将反应液倾入冰水浴中，分出油层，水层用c h 2 c h 萃 取，并与油层合并，再依次1m o l l h c i 、饱和c u s 0 4 溶液、饱和n a c i 溶液洗涤至 中性，n a 2 s 0 4 干燥；脱溶剂后，真空蒸馏得目标产物。但用此种方法处理之后，产 物已经消旋，可能是因为在真空蒸馏时经过高温产物得到较多的能量而有产生消旋 现象。因此，此类旋光性物质在处理的时候不宜采用真空蒸馏的方法进行分离。 对反应的温度进行探索，发现只要开始反应时把容器置于冰盐浴中。待加料完毕后， 让反应温度自然上升至室温或者反应一个小时后置于冰箱中再处理都可以。 在产物提纯时，通过盐酸的洗涤和饱和c u s 0 4 溶液的洗涤，可以充分去除产物中杂 有的吡啶，同时也可有效除去对甲苯磺酸等反应原料，保证产物经多步洗涤就能得 到纯品。 从反应过程监测中发现，( 固一( ) 乳酸甲酯全部消耗，而该步反应的最高收率只有8 0 5 ，影响收率的主要原因是多步洗涤过程中的损失。 2 3 3 通过对苯二酚单苄醚合成r ( + ) - 2 ( 4 羟基苯氧基) 丙酸甲酯 2 3 3 1 对苯二酚单苄醚的合成 ( 1 ) 合成路线 主反应： 1 4 硕士论文除草剂中间体尺- ( + ) - 2 - ( 4 羟基苯氧基) 丙酸甲酯的合成 h 。奇。h + p h c h 2 c ，骂h 。奇。c h 2 p h 副反应： h o 弋o h + p h c h 2 c 1 e t o h p h c h 2 弋) 飞广o c h 2 p h ，黾 ( 2 ) 反应步骤： 在带有良好搅拌和冷凝的1 0 0 0m l 的四1 ：3 烧瓶中投入1 1 0g ( 1m 0 1 ) 对苯二酚和1 5 2 g ( 1 2t 0 0 1 ) 氯苄，加入4 0 0m l 工业酒精。开始加热、搅拌，对苯二酚迅速溶解。待出现 回流并稳定时开始滴加事先配好的稀n a o h 溶液( 4 8gn a o h 溶于2 0 0m l 水) 。2 5h 后 滴加完毕，随着n a o h 的滴加，反应液变黄至白色浑浊最终变为淡黄色。继续反应至中 性，蒸出约3 0 0m l 的乙醇，反应液呈白色浑浊，用冰水冷却。再加入约4 0 0m l 的水， 反应液未发生明显变化。在冰浴条件下向反应液中加入2 0 n a o h 溶液( 8 0gn a o h 溶 于3 2 0m l 水) ，随着碱液的滴加，颜色逐渐由白变为褐棕色。停止搅拌，抽滤并用适量 碱液将滤饼洗至白色。将所得滤液收集后在冰浴的条件下加入浓盐酸，保持p h 值为酸 性。加酸过程中滤液中有大量白色浑浊出现。加完酸后抽滤得棕色滤饼，烘干。经t l c 检测，产品中含有杂质，用工业酒精重结晶，得有光泽的片状棕红色固体。干燥，称量 得纯品8 2 0 3g ，产率为4 1 5 。 ( 3 ) 结果与讨论： 原来的文献采用先加n a o h ，再滴加对苯二酚的乙醇液和氯化苄的乙醇液合成单苄 醚的投料方式。本实验采用先投对苯二酚和氯化苄，再滴加n a o h 的方法进行反应， 以n a o h 为催化剂，n a o h 有利于酚羟基形成氧负离子，氧负离子进攻苄基正离子 发生亲核反应形成单苄醚。结果发现后一种投料方式，单苄醚的产量高。原因可能 是采用前一种方式氯苄更容易水解，影响了单苄醚的收率。 t l c 的检测条件为：丙酮：石油醚体积比1 ：3 为展开剂，h g f 2 5 4 型薄层层析板， 紫外灯检测波长：2 5 4n m ( 以下皆同) 。 单苄醚在溶液中形成时为白色浑浊，抽滤，重结晶后为棕色固体。原因是单苄醚很 容易被氧化，有必要采取一定的抗氧措施。如：抽滤时在滤纸上洒一层保险粉。 ( 4 ) 反应条件的选择优化 ( a ) 溶剂的选择 选用不同极性的溶剂( 溶剂的总量为6 6 0m l ，对苯二酚、氢氧化钠、氯化苄的摩 尔比为l 。5 ：l ：1 ) 进行反应，其中氯化苄的用量为0 3t o o l ，单苄醚的收率如表2 5 所 示： 硕士论文 除草剂中间体舟( + ) 一2 一( 4 - 羟基苯氧基) 丙酸甲酯的合成 表2 5 不同溶剂对单苄醚收率的影响 表中各物质的收率、转化率按下式计算( 下同) ： 产物单苄醚的物质的量2 荤黎盖黼 单苄醚的收率( ) = 疆磊喾壤霪薯| 嚣糕，o o 对苯二酚的转化率( ) = 芒整毪堕塑罐纂嫠篱筻雾磊鬟舞翁毳蓼螳o o 氯化苄的转化率( ) - 芒塑摧口塑塑笔蕃毳亳善薯著秀器羔篾笋丝螋o o 从表2 5 中可以看出，使用甲醇和乙醇做溶剂时，单苄醚的收率较高。乙腈、苯、 乙二醇二甲醚等较弱极性为溶剂时，得到单苄醚的收率较低，说明极性溶剂有利于反应 进行，此反应为极性反应。但是，水是强极性溶剂，从上表中可以发现以水为溶剂，单 苄醚的收率反而比较低，低于以甲醇，乙醇为溶剂时的收率。分析其原因，可能为以水 为溶剂时是非均相反应，反应中未用到相转移催化剂，因此，产率较低。也可能为以水 为溶剂时，对苯二酚及生成的单苄醚很容易被氧化，影响了单苄醚的收率。使用甲醇和 乙醇做溶剂时，发生的是均相反应，极性反应用极性溶剂时收率较高。 从上表2 5 可以看出，氯化苄的转化率远高于对苯二酚的转化率，原因是氯化苄一 部分生成了双苄醚。氯化苄最终完全消耗，但转化率没有达到1 0 0 ，是因为一部分氯 化苄发生了水解。 从表中单苄醚的收率可以看出，使用甲醇和乙醇做溶剂比较好。由于甲醇的毒性， 没有考虑采用甲醇做溶剂。另外在实验中也发现，使用水做溶剂时，由于氢氧化钠及对 苯二酚的溶解性较好，所以反应时间较短。为此，对比使用水、乙醇以及水和乙醇的混 1 6 硕士论文除草剂中间体r - c + ) - 2 - ( 4 - 羟基苯氧基) 丙酸甲酯的合成 合物作溶剂进行实验，其中氯化苄的用量为0 3m o l ，对苯二酚、氢氧化钠、氯化苄的 摩尔比为1 5 ：1 ：1 。结果见表2 6 所示。 表2 6 水及乙醇的用量对单苄醚收率的影响 水与乙醇的体 单苄醚 双苄醚的产 对苯二酚的转化氯化苄的转化 从表中可以看出，当水与乙醇的体积比为1 ：2 时，单苄醚的收率最高，同时氯化 苄及对苯二酚的转化率最高。但是当在反应体系中加入水时，对苯二酚及生成的单苄醚 很容易氧化，所以选用乙醇做溶剂。 ( b ) 溶剂用量的选择 以乙醇为溶剂，对苯二酚、氢氧化钠、氯化苄的投料摩尔比为1 5 ：1 ：1 ，其中氯 化苄的用量为0 3m o l ，研究乙醇用量对反应的影响，结果见表2 7 所示。 表2 7 溶剂用量对单苄醚收率的影响 溶剂用量单苄醚 双苄醚的产对苯二酚的转化氯化苄的转 从表中不难看出，当乙醇的用量为6 6 0m l 时，单苄醚的收率最高，同时氯化苄的 转化率也最高。 ( c ) 原料用量的选择 以乙醇为溶剂，用量为6 6 0m l ，氯化苄的用量为0 3m o l ，研究原料用量对反应的 影响，结果见表2 8 。 硕士论文 除草剂中间体刚( + ) - 2 ( 4 - 羟基苯氧基) 丙酸甲酯的合成 从表中可以看出，当对苯二酚、氢氧化钠、氯化苄的摩尔比逐渐增加时，单苄醚的 收率逐渐提高，同时氯化苄的转化率也相应提高，考虑到成本及后处理过程中对苯二酚 有可能要夹带在产品中不易分离除去，所以对苯二酚、氢氧化钠、氯化苄的摩尔比选择 1 5 ：1 ：1 ，收率5 0 。 表2 8 原料用量对单苄醚收率的影响 对苯二酚、氢氧化钠、单苄醚双苄醚的产对苯二酚的转氯化苄的转 0 8 ：l ：l l ：l ：l 1 2 ：l ：l 1 5 ：1 ：1 】8 ：1 ：1 1 5 0 2 0 0 2 5 0 3 0 0 3 2 0 3 1 2 3 3 3 4 1 7 5 0 o 5 3 3 2 5 5 2 1 o 1 9 o 1 6 5 1 7 o 6 7 9 5 7 4 5 2 9 4 5 9 4 0 4 8 3 ，8 8 1 - 4 8 5 2 8 7 8 9 2 3 氢醌单醚是一种用途广泛的精细化工产品。它是不饱和聚酯树脂、甲基丙烯酸甲酯、 丙烯腈、醋酸乙烯等的高效阻聚