（化学工程专业论文）除草剂中间体23二氟5氯吡啶的合成研究.pdf

浙江大学硕士研究生论文 摘要 本文概述了含氟农药的概况，尤其对含氟除草剂做了着重介绍。在此基础上 进一步综述了含氟除草剂炔草酯及其重要中间体2 ，3 二氟一5 一氯吡啶的合成条件。 在参照了多篇文献的基础上，我们选择了一条由2 氨基吡啶为起始原料，经氯化， 重氮化，2 次氯化，氟化共4 步反应的合成路线制得2 , 3 一二氟一5 氯吡啶。研究了 反应时间，温度，选用溶剂，催化剂，处理方法等各种条件对反应收率的影响。 最终得到比较满意的结果。 在2 3 ，5 一三氯吡啶的合成上，首先通过对2 氨基吡啶的氯化生成2 氨基一3 ， 5 二氯毗啶，然后再有盐酸存在条件下加亚硝酸钠溶液重氮化后，发生桑德迈尔 反应生成2 ，3 ，5 一三氯吡睫和3 ，5 二氯毗啶一2 一酮的混合物，最后用氯化亚砜进行再 次氯化，经处理得到产品2 ，3 ，5 三氯吡啶。收率达8 4 7 。 接着，我们以制得的2 ，3 ，5 三氯吡啶为合成2 ，3 一二氟一5 一氯吡啶的原料，用 n m p 为溶剂，加入k f 和c s f 的混合氟化剂，高温下反应合成了2 ，3 二氟5 氯吡啶。根据气相色谱检测实验结果，收率为3 4 5 。 该路线所需原料便宜易得，步骤简洁，操作简便，总收率可达2 9 2 。 关键词：炔草酯；2 ，3 ，5 一三氯吡啶；2 ，3 一二氟一5 一氯吡啶；2 一氟一3 ，5 一二氯吡啶； 浙江大学硕士研究生论文 a b s t r a c t t h i sp a p e rg i v e sao v e r a l ld e s c r i p t i o no ff l u o r o c o n t a i n i n gp e s t i c i d e ，e s p e c i a l l y h e r b i c i d e a n df u r t h e rr e v i e wt h e s y n t h e s i s o f f l u o r o c o n t a i n i n g h e r b i c i d e c h o d i n a f o p p r o p a r g y l a n di t si n t e r m e d i a t e 5 - c h l o r o 2 ，3 - d i f l u o r o p y r i d i n e w i t h r e f e r e n c e st o l o t so f p a p e r sr e l a t e d ，w e c h o s ear o u t et o s y n t h e s i z e f r o m 2 - a m i d o p y r i d i n e ，t h r o u g hc h l o r o i n a t i o n ，d i a z o t i z a t i o n ，as e c o n dc h l o r o n a t i o n ， f l u o r i n a t i o nt og i v e5 一c h l o r o 2 ，3 一d i f l u o r o p y r i d i n e t i m e ，t e m p e r a t u r e ，s o l v e n t ，c a t a l y s t a n dt r e a t m e n td e p e n d e n c ew e r es t u d i e d r e s u l t sa r es a t i s f a c t o r y i nt h e s y n t h e s i s o f 2 , 3 ，5 一t r i c h l o r o p y r i d i n e ，2 - a m i n o p y r i d i n e w a s f i r s t l y c h l o r i d i z e dt o2 - a m i n o 一3 ，5 一d i c h l o r o p y r i d i n e a n dt h e ns o d i u mn i t r i t es o l u t i o nw a s a d d e dw i t ht h ee x i s t e n c eo f h y d r o g e n c h l o r i d et od i a z o t i z et h e 2 - a m i n o 一3 ，5 一 d i c h l o r o p y r i d i n e a f t e rt h ed i a z o t i z a t i o n ，am i x t u r eo f2 , 3 ，5 一t r i c h l o r o p y r i d i n ea n d3 ， 5 - d i c h l o r o p y r i d i n e 一2 一k e t o n ew a sg o ta s ar e s u l to f s a n d m e y e rr e a c t i o n l a s t l y , t h i o n y l c h l o r i d ew a su s e dt oc h l o r i d i z et h em i x t u r e a n dt h e p r o d u c t 2 , 3 ，5 一t r i c h l o r o p y r i d i n ew a sg o ta f t e rn e c e s s a r yp u r i f i c a t i o np r o c e s s e s t h ey i e l do ft h e p r o d u c ti sa b o u t8 4 7 c o n s e q u e n t ly ，w eu s e d2 , 3 ，5 一t r i c h l o r o p y r i d i n ea st h er e a c t a n tf o rt h es y n t h e i so f 5 一c h l o r o 一2 ，3 一d i f l u o r o p y r i d i n e n m pw a sc h o s e nt ob et h es o l v e n t am i x t u r eo fk f a n dc s fw a sa d d e da sf l u r i d i z e lt h er e a c t i o nw a sc a r r i e do u ta ta1 1 i g ht e m p e r a t u r et o p r o d u c e5 - c h l o r o 一2 ，3 一d i f l u o r o p y r i d i n e a c c o r d i n gt o t h eg ct e s t ，t h e y i e l dw a s a p p r o x i m a t e l y3 4 5 t h er o u t ew eh a v ec h o s e nr e q u i r e so n l ye a s i l ya v a i l a b l ea n dc h e a pr e s o u r c e s ， c o n c i s es t e p sa n di se a s yt oo p e r a t ew i t hay i e l do f2 9 2 o fi n t e r m e d i a t e k e y w o r d s ： ， c h o d i n a f o p - p r o p a r g y l ；5 。c h t o r o 一2 ，3 一d i f l u o r o p y r i d i n e ；2 , 3 ，5 一t r i c h l o r o p y r i d i n e ； 3 , 5 - - d i c h l o r o - 2 - - f l u o r o p y f i d i n e 3 浙江入学硕土研究生论文 第一章含氟除草剂的研究及课题意义 由于氟原子半径小【1 】f2 1 ，又具有较大的电负性，它所形成的c f 键键能要比 c h 键键能大得多，明显地增加了有机氟化合物的稳定性和生理活性。另外含氟 有机化合物还具有较高的脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递速度， 使生理作用发生变化。所以很多含氟农药在性能上相对具有用量小、毒性低、药 效高等特点，目前含氟农药开发成为新农药的创制主体，在世界上千种农药品种 中，含氟农药约占1 5 左右。据不完全统计。近十年来所开发的农药新品种中， 含氟化合物高达5 0 以上，科技人员设计了不同结构和不同用途的含氟农药， 含氟新农药品种开发层出不穷，发展方兴未艾，含氟农药已经成为现在乃至将来 农药行业开发与应用的主导品种。 1 1 含氟农药的分类 1 杀虫剂含氟杀虫剂主要有含氟拟除虫菊酯类和含氟苯甲酰脲类。国外正 在开发或投入工业化生产的含氟拟除虫菊酯类杀虫剂有氟氯菊酯、溴氟菊酯、 七氟菊酯、氟氯苯菊酯、氟胺氰菊酯、百树菊酯、三氟氯氰菊酯、五氟苯菊酯等。 其中，溴氟菊酯、三氟氯氰菊酯、百树菊酯等已在中国江苏扬农化工集团有限公 司、江苏常隆化工有限公司、南京红太阳集团等公司生产。含氟苯甲酰脲类杀虫 剂已商品化的主要有氟铃脲、除虫脲、苏脲8 号、氯氟脲、氟幼脲、伏虫隆等。 石家庄化工厂是目前国内较大的除虫脲生产厂，大连瑞泽农药股份有限公司、江 苏扬农化工集团有限公司则生产氟铃脲i3 1 。 2 杀菌剂含氟杀菌剂品种较少。其主要品种有：氟硅唑，它是含氟硅原子的 高效杀菌剂：氟菌唑，其3 0 可湿性粉剂商品名称特富灵；苯氟磺胺，即抑菌剂， 是防治水果真菌病的杀菌剂老品种，还可用于工业防霉；氟苯嘧啶醇是内吸性杀 菌剂，对许多植物病原真菌有较高活性。 3 杀螨剂主要指含氟芳香、杂环杀螨剂，有的兼有杀虫作用如芳氟胺、氟螨噻、 虫螨腈等，此类产品国内尚未生产，很有开发价值。 4 植物生长调节剂中国已经进行含氟植物生长调节剂的开发，如三氟吲哚、 调嘧醇、氟节胺等国内都有生产。 浙江大学硕士研究生论文 除上述品种外，还有含氟杀鼠剂如氟鼠灵、溴鼠胺等，含氟增效剂如杀菌增 效剂，灭蚁剂伏蚁腙等。 1 2 含氟除草剂的概述 含氟除草剂【4 】【5 】【6 】1 7 是含氟农药中所占比例最大的品种，约占含氟农药总量 的4 5 左右。在近十年开发新型农药中，含氟化合物占5 0 ，而含氟除草剂又 占含氟新农药的5 5 以上，仅1 9 9 8 1 9 9 9 年报道新开发出含氟除草剂就有1 4 个， 含氟除草剂的快速发展也正符合了世界农药的发展趋向。 1 芳( 杂) 环上含氟原子的除草剂 芳( 杂) 环上含氟原子的农药，该结构的农药最早是日本三菱化成公司开发 的氟化除草醚，比较典型的产品是酰胺类除草剂麦革伏和激素型除草剂氟草烟； 近年来又开发出许多新品种，如氰氟草酯、丙炔氟草胺等。 2 芳( 杂) 环上含三氟甲基的除草剂 含三氟甲基芳( 杂) 环的农药中，以除草剂开发最早、最多。最早开发出的是 二硝基苯胺类除草剂氟乐灵，后来尤其是二苯醚类和苯氧丙酸类除草剂结构中通 过三氟甲基的引入，明显提高其活性，二苯醚类品种有三氟羧草醚、乙氧氟草醚、 乙羧氟草醚、氟磺胺草醚、氟氯草醚等；苯氧丙酸类主要品种有毗氟禾草灵、毗 氟甲禾灵、吡氟氯禾灵、乳氟禾灵、氟萘草酯等；除这两大类外，含三氟甲基芳 ( 杂) 环的农药还有呋草酮、氟草咯酮、吡氯草胺、氟啶磺隆、氟醚草酯等。 3 芳( 杂) 环上含有一o c f 3 、一c h f 2 、一o c h f 2 等基团的除草剂 芳( 杂) 环上含有一o c f 3 、- c h f 2 、一o c h f 2 、一o c h z 等基团的除草剂主要品种 为氟嘧磺隆、酮草酯、氟硫草啶等。 4 烷碳链上和非直连于芳( 杂) 环上具有氟原子的除草剂 在烷链碳上含有氟原子的除草剂以磺酰脲类为主，也有一些其他品种，具有 该结构除草剂品种不多，主要有三唑类胺草唑，通用名称：f l u p o x a m ，是由日本 吴羽化学公司和美国孟山都公司共同开发的一种有丝分裂抑制剂，主要用于防除 2 浙江大学硕士研究生论文 越冬谷物田中的一年生阔叶杂草，其所需中间体为五氟丙酸钠等；另外还有磺酰 脲类的三氟丙磺隆：三嗪类的三嗪氟草胺；酰胺类的m e f l u i d i d e ：由i d 。m i t s uk o s a n 公司最近开发的三嗪胺类用于稻田防除禾本科杂草的除草剂t r i a z i f l a m 等。这些 品种国内均未见研究、生产与使用的报道。 1 3 含氟除草剂炔草酯 炔草酯【9 】【( c h o d i n a f o p p r o p a r g y l ) ：是c i b a g e i g y 公司于1 9 8 1 年开发的苯氧 丙酸酯类除草剂，商品名为顶尖( t o p i c ) 。化学名为( r ) 2 _ 4 ( 5 一氯3 一氟一2 一吡啶氧 基) 丙酸炔丙酯。分子式：c 1 7 h 1 3 c l f n 0 2 。分子量：3 1 7 5 。炔草酯属内吸传导 性除草剂，从炔草酯被吸收到杂草死亡比较缓慢，一般需1 3 周。能有效防除 鼠尾看麦娘、燕麦、黑麦草、普通早熟禾、狗尾草等，但小粒物对它没有足够的 耐药性，所以需要使用专用的作物安全剂喹氧乙酸，本品与安全剂的配比为4 ： l 。混剂使用剂量为4 0 8 0 9 ( a i ) h m 2 。炔草酯无色结晶熔点为5 9 5 f 原药4 8 2 5 7 1 ) ；5 09 c 时酸性介质中相对稳定，在碱性介质中易水解。 与其它的苯氧丙酸类除草剂类似工艺合成炔草酯有多条路线【3 2 】，如r o l f s c h u r t e r 等采用传统工艺路线，以对苯二酚为原料，与2 , 3 一二氟5 氯吡啶单醚化 反应。 d 取；h o - ( 3 - 。n d m s oa 取p 洲篙嘴 o 二氧六环 n a 0 h 浙江大学硕士研究生论文 氯化亚砜 甲苯d 萌p o c i 三乙胺 c h 2 甲苯，炔丙酵 o c i 啄p 。p h 还有g o t t f r i e ds u f e r t y 等在上述工作的基础上采用a - 氯丙酸与对苯二酚反应 的产物( r ) 一2 一( 对羟基苯氧基) 丙酸为原科，首先与2 , 3 一二氟一5 一氯吡啶醚化，不分离 的情况下再与氯丙炔反应得到炔草酯，经结晶后产品含量达9 7 一9 8 ，总收率 达8 5 。 h 。h + c l 伞；一c 一们f p c h 2 测。 羔坠a 瓴h 2 ，3 二氟。5 氯吡啶作为合成炔草酯的基本原料，很早就被人们所认知。例 如a b r o m o v i t c h ，”p y r i d i n ea n di t sd e r i v a t i v e s ”，补充第2 部分4 3 9 页和c o e e ta 1 ，j f l u o r i n ec h e m ，2 1 ( 1 9 8 2 ) ，1 7 1 1 8 9 中就有提及2 ，3 二氟- 5 - 氯吡啶。2 ，3 - 二氟一5 一 氯吡啶主要用来作为生产( r ) 一2 ， 4 一( 5 一氯一3 一氟一2 一吡啶氧基) 丙酸衍生物的，在文献 u s p a t n o s 4 ，5 0 5 ，7 4 3 ，4 ，7 1 3 ，1 0 9a n d4 ，9 3 5 ，0 5 1t os c h u r t e re ta 1 a n d4 ，5 6 5 ，5 6 8 ，t o j o h n s t o ne ta l 中均有提及。 4 浙江犬学硕上研究生论文 1 4 2 , 3 二氟5 氯毗啶的简介 a 啄； 2 , 3 一二氟一5 一氯吡啶英文名5 - c h l o r o 一2 ，3 一d i f l u o r o p y r i d i n e ，简称c d f p a 结构式 如上图所示。 分子式：c s r t 2 c 1 f 2 n 分子量：1 4 9 5 2 外观为无色液体，沸点：1 3 5 1 3 6o c 7 6 0 r n m h g ； 1 5 课题意义 本文主要是对含氟除草剂的一种炔草酯的合成中间体2 ，3 一二氟一5 一氯吡啶的 合成工艺的研究。2 , 3 二氟5 氯吡啶作为炔草酯的合成原料，目前国内基本依靠 进口，价格昂贵，合成难度较高。因此对2 ，3 一二氟一5 氯吡啶的合成进行研究，并 且探索适合的工业化的生产方式显得尤为迫切。我们尝试了文献提及的方法，并 对其工艺进行了尝试性的改进，取得了一定成果。 浙江大学硕士研究生论文 第2 章2 , 3 - 二氟- 5 - 氯吡啶的合成研究 2 1 文献合成方法 关于2 , 3 二氟5 氯吡啶的合成1 1 8 】1 1 9 h2 0 】【2 1 牌】 冽2 4 h 2 5 肺】，我们通过查阅了许 多文献以后发现是以2 ，3 ，5 一三氯吡啶为原料与氟化盐( 如氟化钾，氟化铯，氟化 铷等，或者以上氟化盐的混合物) 发生亲核取代反应，用非质子性溶剂如n ， n 一二甲酰胺( d m f ) ，二甲亚砜( d m s o ) ，环丁砜( s u l f o l a n e ) ，四亚甲基亚砜 ( t m s o ) ，甲基丙烯基脲( d m p u ) 等作为溶剂，加入碳酸钾和相转移催化剂， 在2 0 0 。c 以上反应1 0 1 5 个小时反应如下图所式： d 啄一。l 取y 啄i e p 0 0 9 7 4 6 0 中提到用2 ，3 ，5 三氯吡啶，氟化铯为原料，以d m s o 为溶剂， 在1 3 0 1 4 0 0 c 下反应7 小时，减压蒸馏得2 ，3 二氟5 一氯吡啶。收率约为2 9 。 另外文献e p 0 1 4 9 2 4 中也提到了类似的方法。 u s p a t n o 4 ，8 2 2 ，8 8 7 中提到2 ，3 二氟5 氯吡啶的合成，用2 ，3 ，5 一三氯 吡啶作为原料，加入有活性的氟化钾，在极性非质子溶剂中加热到距溶剂沸点 5 0 。c 的范围内，可选择的加入相转移催化剂，反应1 5 小时左右，最后用蒸馏的 办法分离产品。溶剂选择上可以用d m s o ，d m f , m i b l ( ，h m p a ，n m p , s u l f o l a n e 等， 其中以d m s o ，n m p , s u l f o l a n e 效果最好。 浙江大学硕士研究生论文 2 2 2 , 3 二氟5 氯吡啶的合成路线设计与反应机理 2 2 12 ，3 二氟5 氯吡啶的合成路线设计 由上节所述的文献合成路线，我们发现2 ，3 一二氟- 5 氯吡啶的合成是以2 ，3 ， 5 三氯吡啶作为起始原料，经过氟化所制得的。其中氟化剂，溶剂，催化剂，反 应条件等的不同选择对最终的反应结果影响较大。因此，我们在这方面做了很多 不同的尝试。另外，2 一氟一3 ，5 二氯吡啶作为反应的副产物，我们认为也有进一步 氟化成为产品2 ，3 一二氟一5 一氯吡啶的可能。 最终设计路线 d 取一a 取| + c l 啄l 竖 2 2 2 2 ，3 ，5 - 三氯吡啶氟化制备2 ，3 - 二氟- 5 - 氯吡啶的反应 机理 该步反应是典型的吡啶环上的亲核取代反应。芳香族化合物的亲核取代是一 个y 一的加成和一个带负电部分消除的两部过程。通常第一步为速度控制步骤。 带负电的中间体( m e i s e n h e i m e r 络合物) 的稳定性( 电荷离域) 是这个反应的 关键所在【2 7 】【3 0 。 浙江大学硕士研究生论文 镰一一铫。1 - ha l 。 毗啶中的2 位的缺电子特性使得亲核置换反应。特别是卤代物( 或其他易离 去基团) 的亲核置换成为吡啶化学性质中非常重要的反应。 哦 q c 一q y 由于吡啶上3 位活性比2 位小的多，2 ，3 ，5 一三氯吡啶的3 位的氯很难被氟 取代，因此反应条件，氟化剂，溶剂等的选择对反应结果影响很大。而2 一氯一3 ，5 二氟毗啶也作为副产物存在。 廖 浙江大学硕士研究生论文 第3 章2 , 3 ，5 - 三氯吡啶的合成研究 2 ，3 ，5 一三氯吡啶是合成2 ，3 - 二氟5 一氯吡啶的中间体，结构图如下图所示 d 啄三 2 , 3 ，5 一三氯吡啶( 2 , 3 ，5 一t r i e h l o r o p y r i d i n e ) c a s ：1 6 0 6 3 7 0 - 0 分子式 ：c s h 2 c 1 3 n ( 分子量】：1 8 2 4 4 【理化性质】：本品为白色结晶，熔点4 8 5 0 0 c ，沸点2 1 0 0 c ，闪点 1 1 0 0 c 。不溶 于水和稀酸，溶于乙醚、丙酮、氯仿和苯，易溶于乙醇和石油醚。 3 1 中间体2 , 3 ，5 三氯吡啶的文献合成路线 关于中间体2 ，3 ，5 - 三氯吡啶的合成路线通过我们查阅各种文献资料，发现 有很多种不同的合成方法。【1 2 】【1 3 】【1 4 】【1 5 】【1 6 j 【1 7 】 最先是由s e l l 提出用吡啶与五氯化磷在封管中高温2 0 0 。c 2 2 0 。c 反应制备 的。 旦d 联 该方法反应收率不高，反应时间极长，得到产品纯度也不好。不利于工业化 生产。 其后又有人提出将吡啶盐酸盐与氯气在气相条件来制备2 , 3 ，5 三氯吡啶，该 方法要求以3 , 5 一二氯吡啶为起始反应物才能够较高产率得到2 ，3 ，5 三氯毗啶，反 应的温度为3 4 0 0 c 4 0 0 0 c 。 d 可d 旦d i 9 浙江大学硕士研究生论文 反应深度不易控制，副产物多，作为起始反应物的3 ，5 二氯吡啶也是不容易 获得的，因而造成生产成本高，不利于实现工业化。 k a l a m ac h e m i c a l 公司则进一步提出液相法制各2 , 3 ，5 一三氯吡啶的工艺，该 工艺采用高压条件下先将吡啶制成相应的盐酸盐，其后与液氯反应制备三氯吡 啶，反应中温度为1 5 0 0 c ( 温度过低或过高将使收率降低，副产物增加) ，反应每 隔4 h 左右需要停止反应将反应中比重大的产物移出，该工艺需要在高压条件下 进行反应，对设备的要求比较高，操作复杂，收率较低，不利于实现工业化。 d o w 公司和c i b ag e i g y 公司相继在1 9 7 8 年和1 9 8 1 年提出了以2 , 3 ，5 ，6 一四氯 吡啶或者五氯吡啶为原料在碱性条件下用锌粉还原制各三氯吡啶的工艺。 三玲c i 三i z n d c l 该工艺具有操作相对简便，安全性高的优点。但是起始原料2 , 3 ，5 ，6 一四氯吡 啶或者五氯吡啶同样难以获得。成本较高。 在1 9 7 9 年c i b ag e i g y 公司又开发了以三氯乙醛和丙烯腈为原料，催化闭环 法制各三氯吡啶的工艺，收率也是比较令人满意的。 臻h o c h 2 c h c n c iho,cn c i c 。c h z c h c l c i a l c i ， c 取三 该工艺对设备的要求比较高，反应中压力上升较快，反应不易控制。 文献( z e n t r a l b l a t ti i ，1 6 7 1 ( 1 9 2 8 ) 平nb r i t i s hp a t n o 1 , 2 1 5 ，3 8 7 中提及2 , 3 ，5 三 氯吡啶也可以用2 - 氨基一3 ，5 一二氯吡啶在甲醇溶液中通氯化氢处理，然后再 2 0 。c 6 0 0 c 下重氮化反应，制得本品。 。i 试h 。i h n 0 2d 取c o h + id 啄c 。i i 1 0 浙江大学硕士研究生论文 其中2 氨基一3 ，5 二氯吡啶的制备可以由氯气和2 氨基毗啶的盐酸盐溶液反 应制得。 q 呲兰。i 试h ， 此方法收率较高，原料易得，比较适用于工业化生产。 文献j p r c h e m ( 2 ) ，9 3 ，3 7 1 ( 1 9 1 6 ) a n da n n c h e m 4 8 6 ，7 1 ( 1 9 3 1 ) 提到一种 以1 甲基一3 ，5 。二氯一2 酮为原料，加入无氧化二磷和一定量的氯氧化磷，或者通光 气在1 5 0 。c 一1 8 0 。c 下反应的方法。 厂n 、 d 弋一尸。 c i p 2 0 s c o c l 2d 试i 很显然此方法的原料1 一甲基一3 ，5 一二氯一2 酮同样难以获得，不利于工业化生产。 3 2 2 ，3 ，5 三氯吡啶的合成路线设计与反应机理 3 2 1 合成路线设计 由上节讨论可以看出以2 氨基毗啶为起始原料经氯化，重氮化制得2 , 3 ，5 一三 氯毗啶的路线较为简洁，而且收率比较高，原料易得，操作也比较简单，因此我 们尝试了选用这条路线来合成2 ，3 ，5 一三氯吡啶。不过该路线中，重氮化以后得产 物2 ，3 ，5 一三氯吡啶和副产物3 ，5 一二氯吡啶2 酮，如果要分离这两种产物比较困难， 而且也使得总路线的最终收率降低。我们在经过讨论与大胆尝试以后发现不用分 离该两种产物，直接将重氮化以后产物通过再次氯化，中和，分离可以将副产物 3 ，5 - 二氯吡啶2 酮转化为目标产物2 , 3 ，5 三氯吡啶，从而提高了总收率。 浙江大学硕士研究生论文 最终设计路线如下：以2 - 氨基吡啶为起始原料，在酸性条件下，升温通氯气 反应得2 - 氨基一3 ，5 二氯吡啶：接着将反应混合物重氮化，氯化后制得2 , 3 ，5 三氯 吡啶与3 , 5 - 二氯吡啶一2 一酮的混合物。然后不经分离即用氯化亚砜氯化反应制得目 标产物2 ，3 ，5 一三氯吡啶，摄后中和反应混合物，分液，得产品相，经洗涤，干燥 得到纯品。整条路线所用原料便宜易得，操作简单，收率较高，最终产品纯度 9 7 以a 2 ，是一条非常理想的合成2 , 3 ，5 三氯吡啶的路线。该路线全部步骤如图 1 _ 1 2 所示。 q m 兰d 取o i n a n 0 2 h c l h 3 2 2 反应机理的探讨 3 2 2 1 制各2 氨基3 ，5 二氯吡啶的机理 由2 - 氨基吡啶在酸性条件下 3 1 】，通氯气氯化制各2 一氨基一3 ，5 二氯吡啶的过 程，可以看成2 一氨基毗啶环上碳原子的亲电取代反应。2 氨基吡啶环上碳原子的 亲电取代反应是通过两个步骤进行的：首先x + 加成，生成一个带正电荷的中间 体( 络合物或w h e l a n d 中间体) ，然后是一个消除步骤( 消除h + ) 。其中第一步是 慢步骤，即控速步骤。大多数情况下，这种取代反应是不可逆的，产物由动力学 控制。如下图所示： 文 c + 聪h 0 c 浙江犬学硕士研究生论文 r 气h 堡 n 0 x + 莰 f 麟i o 5 碳! s 妒杂往 禽 n 丫久x n h 2 蔫要滋臻静是，琏乏淀环由子宥c = n 豹存在，强_ l 毙环上豹碳孤子发生亲魄取 代反应变的非常不易。简单的吡啶进行亲电取代反应的活性比苯的活性大约低 1 0 7 倍，也就是说，大约靼硝基苯差不多。但是可l 奠通过能给电子诱导或共振效 应静活缝淑代基，篌冀搿在豹麓碇环豹亲电取代荻斑如浃。戮藏2 一氨蓦莲宅瞧熬 毗啶环上碳原子发生亲电取代反应是可行的。由于2 位的氨基遮个活化基团的存 在，毗啶的亲电取代反应更容易发生，而且根据定位效应，毗睫在c - 3 位、c 5 谴受嚣攻澎，最终形袋我们掰需产秭2 氨基一3 ，5 二氯啦碇 3 2 2 2 蠢2 - 氮基一3 ，5 - 二氮啦啶重氮纯涮备2 , 3 ，5 - 三氯穗睫及3 ，s - 二氯虢睫- 2 - 酮豹 机理 2 ，3 ，5 一三氯皖踺豹生成反应历程可叛分2 步来说锈，第一步楚氨基的重氮纯， 第2 步则怒经典反应桑德迈尔反应。 第一步重氮纯静发疲历程一般认为是阎： n a n 0 2 + h c i 一n a c i + h o n o h o n o - h c i n + o + c l 。+ h 2 0 浙江大学硕士研究生论文 d 啄p d 取：_ 。一d 取麓。 a w ! n f n ：n o h d 取麓h 。一a 取：o z 。 d 取：o i 一一d 取：i 第二步桑德迈尔反应 在氯化亚铜的浓盐酸溶液或溴化亚铜的浓氢溴酸溶液存在下，其相应的重氮 盐能受热后转变成氯代或溴代芳烃。这个反应称为桑德迈尔反应【2 9 。 d 取。l n 2 一c u c i a 取三 该反应一般认为属于自由基反应，历程如下： 1 4 书 d一伊h g 浙江大学硕士研究生论文 c u c i + c l 一c u c l 一2 a 啄0 c u c 一a 可。| + n 2 + c u c l 2 a 口。i + c u c l 2 一c 、y c i l n 人c i + c u c l 而3 ，5 二氯吡啶一2 一酮的生成则是因为在此过程中2 位的氨基在重氮化水解 后转变成羧基。因此3 , 5 二氯吡啶2 一酮作为此步重氮化的反应副产物而存在。 3 2 2 3 3 , 5 二氯吡啶2 - 酮氯化生成2 ，3 ，5 三氯吡啶的反应机理 由于3 ，5 一二氯毗啶一2 酮的不稳定，会发生如下转化 2 位羟基在氯化亚砜的作用下，发生氯化反应，得到2 , 3 ，5 一三氯吡啶。氯化 亚砜的氯化机理如下【3 0 】： 苡 一 g h 浙江大学_ 醺士研究生论文 c i 、y c 霉 巳n 又+夕铲c | 、 a w 。| n 手o s o c l + 怿。 一 - s 0 2 a 取三 1 6 浙江大学硕士研究生论文 第四章实验部分 4 1 2 - 氨基吡啶氯化生成2 - 氨基3 ，5 二氯吡啶 该步反应是制取2 , 3 ，5 一三氯毗啶的第一步反应。我们采取往2 - 氨基吡啶的盐 酸盐溶液中通氯气的方法。 q m 兰a 试 我们要使2 氨基吡啶与氯气发生氯化反应，即吡啶环上的亲电取代反应。酸 性条件能促使反应的发生。我们先使2 一氨基吡啶与浓盐酸形成2 氨基吡啶的盐 酸盐溶液。过量的浓盐酸并不影响反应的结果，而且下一步重氮化反应也需要过 量的盐酸的存在。因此投料时，我们都投入过量的浓盐酸，大约相当于原料2 氨基吡啶的2 5 3 m o l 当量的浓盐酸。 经我们实验发现反应温度对实验收率的影响不是很大，但是对于反应时间， 即通氯气时间有一定影响。由于该步反应结束后可以不经处理直接进行下一步反 应，因此我们只用气相色谱跟踪了该步反应的结果。我们在其他实验条件不变的 情况下，对反应温度对反应时间的影响进行了实验，结果如下 表4 1 反应温度对反应时间的影响 ( 氯气减压阀压力为5 a t m ，流量按尾气吸收装置出现第一个明显气泡为准) 从上表可以看出反应温度越高，反应完全时需通氯气的时间越短，但是当温 度超过6 0 c 以后，产物纯度有所降低，而且反应时间缩短的幅度不大。因此我们 浙江走学硕士研究生论文 选择加热到5 0 - 6 0 左右，通氯气进行反应。 垂予氯气为有毒气辱奉，实验过程中应该稿当小心。首先簧保证整套反愈设备 的气密性，氯气通气燃过大，其次对于尾气的处理也应该做的比较充分。一般尾 气通过缓冲瓶和盛有浓氨水的吸收瓶以后基本完全吸收。 综一t 掰述具蒋魏实验操作蟊下；自装有冷凝管( 接尾气簸理装差) 、氯气导 气管、温度计、搅拌器的四口烧瓶中，加入一定量的2 氨基吡啶和过量的浓盐酸， 搅拌，加热至5 0 - 6 0 ，在北温度下迄续通氯气1 0 - 1 5 小时进幸亍氯他反应。 4 22 - 氨基- 3 ，s 一二氯吡啶的重氮化反应 该步爱应是裁取2 , 3 ，5 一三氯嗽靛瓣纂2 步反簸，嚣夔是菇了霞上一步2 。氨基 一3 , 5 一二氯的二位氨基欲生重氮化及桑德迈尔反应被氯取代生成嗣标产物2 , 3 ，5 一三 氯吡啶。另外一部分二位的氨基则由于重氮化水解后变成羰基，生成3 , 5 二氯吡 碇，2 ，酗。 d 啄c m i n a n 0 2 。i 联+ d 啄c c i ； 馅芳暧在低温殷强酸( 主要楚掩酸或硫酸) 东溶滚中，与驻硝酸 乍麓生成重 氮盐的蔽应称 乍为重氮仡反应。萋氮纯反应的搡作一般是先将伯芳胺溶予裁酸 ( 或硫酸) 中，在冰冷却下保持温鹰在0 5 之间，然后在搅拌情况下遴渐加 入亚硝簸钠溶滚。反藏融，酸酌瞒爨要过量，一般用量在2 。5 3 m o i 之闻，蔟孛 一摩尔慧用来和亚鞘酸钠 车用产生溉硝酸，另一黪尔用来和产物结合，多下来的 酸是使溶液保持一定的酸度，以避免生成的重氮怂与未起反应的芳胺发生偶合反 应。亚鞘羧不熊过量，因为它的存在会趣速重爨麓本身酶分瑟。墨反应混合貔馕 淀粉碘化铘试纸呈蓝紫色时即为反成终点。 穰据一般的重氮传反应摄 皋，鬟将上一步氯倦续素戬后懿反应涅台携辫瀑至 0 5 4 c 之间，然后逐渐加入亚硝酸钠溶液。由于该步反应重氮化后需进行桑德迈 l s 新江大举硕士研究生论文 尔反应，傻萋氮盐受热厩转变为氯代物，反应混合物需重新加热。我们试想能孬 不降温壹疆滚热趸磺簸铺溶液螽遘行藿氮讫居笈黧桑德迈尔复应。 在进行了以下尝试以后发现温度对此步反应收率的影响不大，基本稳定，但 是对于反应混台物中鼹葶巾物质的含量蠢一定的影响。用气相色谱跟踪实验结果情 况如下表： 表4 2 温度对反应的影响 ( 2 ，3 ，5 一三氯毗嘣辑l3 , 5 - 二氯比吡髓一2 ，酮首量都以气相色谱分析情况为准) 凌上表露戳反应漶魔越毫，产镑混舍甥中3 ，5 ：氯啦啶2 。鬻黥含量越蘸。宠 降温至0 5 。c 滴加亚硝酸钠溶液连行重氮化后升溢发生桑德城尔反应的最终反 应混合物中，2 , 3 ，5 一三氯吡啶的含量比较高，但是3 , 5 二氯一2 酮作为副产物的宙撼 也不低，若屋冷却后都2 , 3 ，5 一三氯啦睃一起据出，仍霪送李亍下一步懿氯化亚蕊黪 再次氯化。因此，我们选择不降温直接滴加亚硝酸铺溶液进彳亍重氮化反应，并在 此温度下继续搅拌，使麓氮盐转化为氯代物。这样节省了操作，对最终反应的影 响也不大。 另外我们在进行邈步反应的时谈也发现了另外的问题。一个悬亚硝酸钠溶液 浓度和滴加时间对于反应的影响。一个是氯化亚铜作为桑德迈尔反应的催化剂对 我粕这步爱瘟豹影响。 在藏硝酸钠溶液的浓度选择上，根据类似耋氮化文献中提及的大多是使用 5 0 的亚硝酸钠溶液，但是我们发现在常温下此溶液为过饱和溶液，极易析出品 馋，渡奏l 邃菠蓬馒会辑爨缝翕圭砉塞滚滚瀑尊。开始我襄筏爨热块瀵趣速度数办法， 但是反应过程中有大量黼棕色气体溢出，反应结槊也不是很理想。正因为有此情 1 9 浙江大学硕士研究生论文 况，我们发现滴加速度对反应结果也有影响，所以我们考虑对亚硝酸钠溶液的浓 度和滴加时间做一定的调整。在其他反应条件不变的情况下，具体类比实验情况 见下表： 表4 - 3 亚硝酸钠溶液的浓度和滴加时间对反应的影响 编号 投料比 亚硝酸钠浓度 滴加时间产品纯度收率 备注 m 1 1 3 15 0 1 2 09 8 1 65 4 5 5 滴加时堵塞 25 0 2 4 0 9 7 3 56 8 - 3 35 0 2 09 8 5 55 8 1 2 滴加时不堵，有大量黄 45 0 3 06 6 2 33 7 1 l ：l 棕色气体溢出 55 0 6 08 9 7 96 1 5 64 2 9 59 8 6 58 4 滴加时不堵，基本无黄 74 2 1 1 39 8 4 58 1 9 棕色气体溢出 84 2 1 2 0 9 7 8 58 4 7 ( 反应温度5 0 c ) 由上表可以看出在降低了亚硝酸钠溶液的浓度和适当延长了滴加时间以后 滴加过程比较顺畅，反应过程中基本无黄棕色气体溢出，最终产品的收率及纯度 也有较大的提高。因此我们确定此步反应时，滴加亚硝酸钠溶液的浓度大约在 4 0 一4 5 之间，滴加时间为1 0 0 1 2 0 分钟。 桑德迈尔反应中，由于c l 一的亲核能力较弱，一般要发生该反应常常需要有 氯化亚铜或者铜粉作为催化剂。我们在其他反应条件不变的情况下，比较了加入 催化剂和不加催化剂的反应结果，如下表： 浙江大学硕士研究生论文 表4 - 4催化剂对反应的影响 ( 反应温度5 0 c ，滴加4 2 亚硝酸钠溶液1 2 0 分钟，含量为气相色谱检测结果) 加入催化剂后反应时间大大减少，在亚硝酸钠溶液滴加完毕以后只需再搅拌 一小时即可。由上表我们可以看出加入催化剂后反应混合物中2 ，3 ，5 三氯吡啶的 含量比不加任何催化剂的反应混合物中2 ，3 ，5 一三氯毗啶的含量要高。而催化剂效 果又以氯化亚铜的效果好，因此我们选择加入一定量的氯化亚铜作为催化剂。 综上所述，此步2 一氨基一3 ，5 一二氯毗啶进行重氮化及桑德迈尔反应的具体操作 为： 将上步通氯气氯化结束以后的反应混合物保持在4 0 5 0 ，加入o 1 m o l 当 量氯化亚铜，缓慢滴加l m o l 当量的4 0 5 0 亚硝酸钠溶液，大约2 小时滴加 完毕。搅拌1 小时后，用氢氧化钠水溶液进行中和，中和后将反应液冷却至2 0 c 使2 ，3 ，5 一三氯吡啶与3 ，5 一二氯吡啶2 一酮的混合物析出。抽滤分离，将固体混合物 干燥。 4 3 3 , 5 - 二氯吡啶2 酮的氯化 3 , 5 一二氯吡啶2 一酮由于不稳定会发生转化成为2 一羟基3 ，5 二氯吡啶。该步反 应目的即是将上步所得2 , 3 ，5 一三氯吡啶与3 ，5 二氯吡啶一2 一酮的混合物中转化2 羟 基一3 ，5 二氯吡啶的3 , 5 一二氯吡啶2 酮通过氯化亚砜的氯化制得单一的目标产物 2 , 3 ，5 一三氯吡啶。 浙江大学硕士研究生论文 d 联h 。一d 啄c 。i h 旦 a 试。 这步用氯化剂将羟基氯化的反应，其中在氯化剂的选择方面我们也尝试过用 五氯化磷，但五氯化磷作为氯化剂的生产中废水量很大，其中含磷、含氯的复杂 有机物很难治理，对环境造成污染。而采用氯化亚砜作为氯化剂时的副产物为氯 化氢和二氧化硫，均为易于吸收治理的气体，可回收再利用。因此用氯化亚砜作 为氯化剂比较好。 另外滴加氯化亚砜不能过快，过快的滴加容易产生大量s 0 2 气体，发生气体 冲出的现象。因此我们控制在半小时左右滴加完毕。 d m f 作为此步反应的催化剂能有效的提高收率，大约在1 0 左右，还能加 快反应时间。在其他条件不变的情况下，我们对是否加入少量d m f 作了一些类 比实验。见下表： 表4 5d m f 对氯化收率的影响 是否加入d m f收率 加入d m fo 0 5 m o l 当量 加入d m f0 1 t o o l 当量 不加d m f 9 6 6 9 1 3 8 8 2 ( 温度9 0 t 反应时间2 小时) 由上表可以看出加入d m f 能有效的提高反应的收率，加入量在 0 0 5 m o l 0 i m o l 当量之间 反应温度对此步反应收率的影响不大，一般我们总是在加热条件下是反应更 快进行。控制在8 0 1 0 0 。c 之间。温度太高，容易使反应过于剧烈，难以控制； 温度太低，则反应时间过长。 综上所述，该步反应的具体操作如下： 将干燥过后的反应混合物加入0 1 m o l 当量的d m f 和稍微当量的氯化亚砜， 在9 0 。c 下反应大约2 小时，用采用薄层色谱法检测反应的终点( 展开剂为乙酸 乙酯：石油醚= 1 ：3 ) 。反应完毕以后，加入一定量的水，再用氢氧化钠溶液中 浙江大学硕士研究生论文 和，搅拌3 0 分钟，冷却，抽滤，滤饼用水洗，干燥。2 , 3 ，5 ，三氯吡啶总收率8 4 7 需要说明的是，由于以上三步反应可以作为一整个合成过程来进行处理， 对于前两步反应我们仅仅用气相色谱跟踪了反应情况，而对于收率情况则以最终 得到的2 , 3 ，5 三氯吡啶的收率为准来进行了反应条件的探讨。因此，在讨论结果 中未加特别晚明的，都是在2 , 3 ，5 三氯毗啶的最终收率稳定的情况下，反应条件 对于其他反应情况的影响。 4 4 2 , 3 ，5 三氯吡啶的精制 一般情况下，上步所得干燥固体直接用于氟化制各2 , 3 二氟5 _ 氯毗啶。如要 得到纯净白色的2 ，3 ，5 一三氯毗啶则需要通过脱色，重结晶进行精制。 粗品精制以乙醇作溶剂，在6 0 下用活性碳脱色后，抽滤，降温结晶得到 成品。投料重量比例为粗品：活性碳：乙醇= 1 ：o 0 5 ：3 5 表4 - 6 重结晶及脱色 ( 序号1 实验为操作失败的结果，以2 ，3 两次平行实验为准) 根据这几组数据看，用乙醇重结晶的方法可行，收率稳定在9 0 以上。得到 的产品烘干后表层发黄，可在重结晶后用水漂洗，抽滤，得到白色产品，纯度 9 7 以上。所得2 ，3 ，5 一三氯吡啶经h n m r 检测结构正确，核磁谱图见附录。 浙江大学硕士研究生论文 4 5 2 , 3 ，5 - 三氯吡啶氟化制备2 ，3 二氟5 氯吡啶 2 ，3 一二氟_ 5 - 氯吡啶的制各依照文献，所用的方法是用氟化剂在较高温度下 经长时间的亲核取代反应，氟化2 , 3 ，5 三氯吡啶，得2 ，3 二氟5 一氯吡啶和2 - 氟一3 ，5 一 二氯吡啶。然后减压蒸馏分离溶剂与产物的混合物。最后通过对产物混合物的精 馏，得到纯品2 ，3 二氟一5 一氯毗啶。 2 , 3 ，5 一三氯吡啶氟化制备2 , 3 一二氟一5 一氯吡啶一是个亲核取代的过程。影响该 步反应结果的因素很多。 合适的氟化剂选择当然对该步反应有相当大的影响。氟化钾，四烷基氟化胺， 氟化铯等都是相当不错的氟化剂。由于氟化铯的价格昂贵，但是其氟化能力相当 出色。因此也可以用氟化钾或者四烷基氟化胺与氟化铯的混合氟化剂来进行氟化 反应。氟化铯在混合物中的质量含量不宜超过5 0 ；氟化钾在混合氟