抗帕金森氏病药物.ppt

,简介帕金森氏病病因学抗帕金森氏病药物,抗帕金森氏病药物(AntipakinsonismAgents)一、简介,帕金森氏病-中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病运动迟缓、运动减少、肌强直、肢体不自主抖动和姿势障碍主要发作在40-80岁人群，多见于55-65岁,帕金森氏病主要病变是在脑部的黑质及纹状体,黑质是负责制造并贮存神经递质多巴胺(Dopamine,DA)纹状体环路向纹状体输送多巴胺多巴胺为纹状体的抑制性神经递质，乙酰胆碱为纹状体的兴奋性神经递质,帕金森氏病患者,纹状体中的多巴胺减少，而乙酰胆碱含量不变，破坏了DA与乙酰胆碱之间的平衡，结果表现为多巴胺的制造减少，而乙酰胆碱的作用相对亢进。,近年的研究证实,患者脑内其它神经递质去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺(5-HT)氨基丁酸(GABA)乙酰胆碱等也参与了发病过程,二、帕金森氏病病因学,遗传因素多巴胺氧化环境危险因素（MPTP）,遗传因素,流行病学研究发现，PD的家族史也增加了患病的危险性特定的基因假设认为：家族性PD病人的染色体-同核蛋白的基因发生突变另有研究表明PD的发生可能与线粒体DNA异常有关,多巴胺氧化,PD的发展过程中，DA本身转化为化学氧化的活性物质，包括苯醌、过氧化物和自由基在DA代谢产物中，单胺氧化酶(MAO)催化氧化DA和其它单胺神经递质产生过氧化氢，与过氧化物通过Haber-Weiss氧化还原反应产生细胞毒素自由基(HO.)。DA的自我氧化能产生相应的细胞毒素苯醌,多巴胺毒性产物（过氧化氢、羟基自由基和苯醌）,苯醌,随着老龄化，这些化合物的毒性作用造成DA神经元的损失，以每十年13%的速率减少。若损失超过60-70%，显现PD的临床症状锰离子也能催化氧化DA,锰的神经毒性中也可发现苯醌,环境危险因素,西太平洋的神经退化的PD病人的先天性的形式不属于基因或感染病因，可能与毒性因素有关在安第斯山脉的锰矿中发现具有PD样症状的神经毒性疾病的患者，他们具有颤抖、运动迟缓、肌张力异常和精神障碍等特征在加拿大魁北克农业区使用特定的杀虫剂，也造成PD高发生率,流行病学研究发现抽烟者中PD发生率低于不抽烟者,香烟中的化学成分，包括尼古丁能保护不与PD神经药理学相关的环境或内源性毒素的影响香烟中的一氧化碳能解毒环境或内源性毒素，包括DA中的神经毒性自由基。香烟中的物质或他们的代谢物还能抑制MAO尸检发现抽烟者脑中的MAO-B活性比非抽烟者低40%，显示低的PD发生率,MPTP,对于中脑产生DA的细胞来说，N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）是潜在的和选择性的神经毒素MPTP在人体和猴子中产生与先天性PD的神经病理学和运动障碍相近的帕金森综合征形式重大的发现源于一个偶然发现,MPTP合成MPPP(N-甲基-4-丙酰氧基-4-苯基哌啶)的副产物被称为“人造海洛因”或“合成海洛因”,MPPP的结构与麻醉止痛药阿法罗定的N脱甲基物类似与止痛药度冷丁的酯类似,MPTPMPPP阿法罗定度冷丁,MPTP是产生帕金森综合征的神经毒素,由MPTP在先天性PD病人引起的临床和神经药理学上的帕金森综合征特征和由其它毒素、金属、病毒、遗传或其它方法引起的特征类似理解MPTP神经毒素的分子病理生理学有助于弄请先天性PD病人出现的神经退化的机理,从MPTP化学结构看，该化合物不存在活性基团，但可以经过代谢变成活性衍生物。研究发现脑中的MAO-B可催化氧化MPTP烯丙基上的-碳，变成中间体1-甲基-4-苯基-2,3-二氢吡啶盐（MPDP+）。这一不稳定物质可通过自身氧化转化成较稳定的活性物质1-甲基-4-苯基吡啶盐（MPP+）MAO-B抑制剂可预防灵长类动物出现MPTP引起的帕金森氏症，MPP+是MPTP主要的毒性代谢物，能毁坏DA神经元。,MPTP的代谢作用,大量研究指出MPTP经MAO-B代谢为MPP+是黑质纹状体退化的原因在DA黑质细胞内，MPP+和黑色素结合，慢慢释放，维持细胞内的浓度，抑制DA神经元中线粒体的呼吸作用MPP+还能取代DA从突触前的小泡进入细胞质被氧化，造成DA神经元的退化,偶然发现和对MPTP引起的帕金森氏症机理的科学研究极大地推进对先天性PD发病机理的研究，密切关注神经元内的氧化代谢大量数据显示先天性PD病人在生物化学上线粒体呼吸的缺失，使PD病人脑中黑质纹状体中线粒体复合物的活性比正常人低30-40%线粒体机能不良和氧化代谢是PD病人黑质细胞退化理论的组成部分,三、抗帕金森氏病药物,1.L-多巴的代谢和治疗2.多巴胺D受体激动剂3.多巴胺受体加强剂4.抗胆碱药5.腺苷受体拮抗剂6.谷氨酸受体拮抗剂7.5羟色胺激动剂,对于PD的有效药物治疗仍是减轻症状部分补偿黑质中DA的减少，通常直接刺激DA受体，增加它的合成或减少它的分解代谢,1.L-多巴的代谢和治疗,40多年来，左旋多巴成为治疗PD的“金标准”1960年研究发现死亡的PD病人纹状体中的DA水平只有正常人的20%PD病人的行为与注射过利血平或其它胺耗尽剂的大鼠的行为相同,根据这一发现，给予PD病人高剂量的外消旋的多巴胺，临床试验证实了外消旋的多巴胺的作用，进一步研究发现左旋对映体在药理上具有更大的潜在性和安全性,左旋多巴的有效治疗在于它能通过中枢神经系统（CNS）去羧基变成多巴胺。多巴胺碱性较强，体内PH值条件下以质子化形式存在药物进入中枢神经系统需要透过血脑屏蔽，多巴胺为极性药物，不能透过血脑屏蔽，多巴胺不能直接供药用,多巴胺体内生物合成和代谢的主要途径,DA在体内生物合成是由左旋酪氨酸在酪氨酸羟化酶的作用下形成左旋多巴,后者在芳香氨基酸脱羧酶、多巴脱羧酶的作用下形成多巴胺多巴胺体内代谢通过单胺氧化酶（MAO）、多巴胺-羟基化酶(DBH)和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)进行,多巴胺在体内生物合成和代谢的主要途径,左旋多巴（L-多巴）L-3,4-二羟基苯丙氨酸(L-3,4-Dihydroxylphenylalanine)左旋多巴在体内生物合成是由左旋酪氨酸生物合成儿茶酚胺类的中间产物左旋多巴在体内大部分通过多巴脱羧酶作用形成多巴胺。不同部位酶的活性不同，一般肝脏，心脏，肺脏和肾脏部位的酶活性强于脑内的酶活性,口服的左旋多巴只有不到1%能进入中枢神经系统，临床应用时，需口服大剂量左旋多巴同服外周脱羧酶抑制剂如卡比多巴和苄丝肼可减少不良反应大约75%的患者应用左旋多巴治疗有效，治疗初期，疗效更明显,其特点是轻症及较年轻患者，肌肉僵直及运动困难疗效较好；对重症年老体衰及肌肉震颤者疗效较差，奏效较慢，但疗效持久，且随用药时间延长而递增左旋多巴对其它原因引起的帕金森氏综合症也有效，但对抗精神病药引起的锥体外系反应，则临床用量无效,常见不良反应胃肠道反应心血管反应运动障碍：剂末恶化、开关现象、剂量高峰多动现象等,维生素B6会影响芳香氨基酸脱羧酶，用后可增加左旋多巴在外周（脑外）的脱羧而变成多巴胺，从而减少了左旋多巴进入脑组织，减低了左旋多巴的药效而增加了外周的不良反应安定、酚噻嗪类药、氟哌啶醇、利血平等均对左旋多巴有对抗作用，应慎用或不用,目前基本不单用L-多巴治疗多用它与苄丝肼或甲基多巴肼的复合制剂,美多巴(Madopar):是左旋多巴和苄丝肼按4：1配方的混合剂帕金宁控释片(Sinemet-CR):是左旋多巴和甲基多巴肼10：1的复合物的控释片,2.临床用多巴胺D受体激动剂,多巴胺神经元释放出的多巴胺和由左旋多巴在纹状体内经酶作用脱羧形成的多巴胺，必须与多巴胺受体结合才能发挥生理作用直接与多巴胺受体结合的药物，即多巴胺受体激动剂有本身的优点，即不受纹状体和黑质变性的限制,溴隐亭(Bromocriptine)培高利特(Pergolide)阿扑吗啡(Apomorphine)罗匹尼罗(Ropinirole)普拉克索(Pramipexole)为多巴胺受体激动剂,此类药物具有的优点,不与食用氨基酸竞争通过肠道上皮和血脑屏障选择性激活DA受体在纹状体内其半衰期长，代谢缓慢，作用时间长，有利于克服症状波动不发生氧化代谢,溴隐亭是一种半合成的麦角生物碱1978年美国首次将溴隐亭作为催乳激素抑制药用于临床。溴隐亭是第一个DA受体激动剂用于帕金森氏病的治疗，作为多巴胺D1、D2受体的部分激动剂，作用温和，剂量较小即有效，而重症病人则用大剂量溴隐亭。溴隐亭与左旋多巴合用比单用效果更好,培高利特为第一个非肽类的麦角灵，成功地用于PD的治疗，也能抑制泌乳激素从垂体释放显示长效的多巴胺D1、D2受体激动作用，半衰期为30h与左旋多巴合用能降低左旋多巴的使用剂量。其剂量低，作用强,阿扑吗啡是吗啡的酸催化重排产物，原用作催吐药，可透过血脑屏障，为多巴胺D1，D2激动剂，抗帕金森氏病作用与左旋多巴相当,其它小分子的多巴胺D2受体激动剂或部分激动剂对PD治疗也有效罗匹尼罗(Ropinirole)、普拉克索(Pramipexole)、吡贝地尔(Piribedil)这些药物对DA受体具有选择性，而对非多巴胺部位作用较小,4-2-二正丙基胺乙基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐成人0.25mg、日服3次0.25mg,0.5mg,1mg,2mg,4mg,5mg片剂罗匹尼罗是多巴胺D2激动剂英国SmithKlineBeecham公司开发1996年英国首次上市,选择性非麦角灵多巴胺D2受体激动剂具有与天然多巴胺相似的简单化学结构还选择性的与人或大鼠的多巴胺D3结合，对多巴胺D3受体的激动作用可用于治疗记忆或性功能不良症和帕金森症,罗匹尼罗合成,盐酸普拉克索（pramipexoledihydrochloride）化学名：(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-正丙基氨基)苯并噻唑二盐酸盐一水合物治疗帕金森的机理为其刺激多巴胺受体，它高度选择性地作用于DA-D2，为多巴胺受体激动剂,普拉克索合成,罗匹尼罗和普拉克索是美国最常用的DA受体激动剂主要限制左旋多巴治疗引起的起伏，也作为左旋多巴治疗无效时的补救治疗罗匹尼罗和普拉克索有望成为一线用药它们可以和外周抑制剂，如脱羧酶和COMT共同治疗，具有相对长效的多巴胺能作用和持续的临床作用，较小的起伏危险不良反应有梦幻、水肿和不常见的白天嗜眠发作，对驾驶有潜在的危险。,3.多巴胺受体加强剂,多巴胺体内代谢主要通过单胺氧化酶(MAO)、多巴胺-羟基化酶(DBH)和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)进行。这三种酶的抑制剂能够降低脑内多巴胺的代谢，提高脑内多巴胺水平，对帕金森氏病具有治疗作用,MAO抑制剂,长效、不可逆、非选择性的MAO-A/B抑制剂有苯乙肼(Phenelzine)和反苯环丙胺(Tranylcypromine)与左旋多巴合用，会产生高血压和精神狂乱的危险,短效、可逆、选择性的MAO-A抑制剂有抗忧郁药吗氯贝胺(Moclobemide)和试验药物溴法罗明(Brofaromine)由于短效和可逆作用，当它们和间接拟交感胺合用时，会有些许高血压的危险当同时给予5-羟色胺再摄取抑制剂抗忧郁药、度冷丁和其它药物时会产生大脑兴奋的危险,司来吉兰在低剂量时为一高度选择性的MAO-B抑制剂。具有温和的抗帕金森氏病的作用与左旋多巴合用可延长给药间隔和增加疗效剂量高于20mg/日具有MAO-A和MAO-B的双相抑制作用，能预防DA神经毒性氧化物或MPTP样物质的产生和减慢PD病人神经恶化的进程缺少神经保护作用，限制了PD初期病人的临床应用,DBH抑制剂,镰孢菌素为多巴胺-羟基化酶的强效抑制剂阻断体内多巴胺进一步转化为儿茶酚胺，从而提高中枢多巴胺水平,COMT抑制剂,第一代COMT抑制剂如连苯三酚由于毒性大，特异性低,作用时间短仅作为药理学工具用于体外试验,恩他卡朋(entacapone)由芬兰Orion公司和瑞士Novartis公司开发，1998年10月首次上市的治疗帕金森病的COMT抑制剂有效抑制左旋多巴的O-甲基化,增加左旋多巴在中枢的生物利用度，减少左旋多巴的用量及服药次数，并改善左旋多巴长期治疗引起的运动波动。病人耐受性良好,恩他卡朋托卡朋,目前临床使用的COMT抑制剂包括恩他卡朋和托卡朋这些药物对PD本身缺乏有益的作用，但能抑制左旋多巴和DA的代谢，增强左旋多巴的疗效和延长作用时间恩他卡朋广泛使用，只作用于外周，作用时间较短托卡朋具有长效作用，但对肝有损害，有升高肝转移酶的危险不良反应有严重腹泻和运动障碍和精神疾病的危险,4.抗胆碱药,抗胆碱药物现主要用作二线药物常用的抗胆碱药阿托品，东莨菪碱有抗震颤麻痹作用，但因外周抗胆碱作用引起的不良反应大合成了中枢性抗胆碱药以供药用，最常见的有盐酸苯海索、丙环定、比哌立登、苯扎托品、苯海拉明、爱普杷嗪、奥芬那君,抗胆碱药常与左旋多巴合用该类药物能抑制纹状体对多巴胺的重吸收和储存，用于治疗难以控制的震颤用于震颤型的较年轻患者的初始治疗抗胆碱药物应谨慎使用，尤其是老年患者和具有识别障碍的患者，因为其有显著的神经精神毒性和所产生的不需要的抗胆碱能作用,5.腺苷受体拮抗剂,stradefylline（KW6002）,stradefylline是潜在的、选择性的腺苷A2A受体拮抗剂通过改变神经元的活动而改善PD病人的运动机能，临床用于治疗PD和改善PD初期的运动障碍腺苷A2A受体的抑制剂是增加神经元纹状体介质相关GABA的抑制作用和补偿PD病人DA-D1受体GABA的释放和D2受体神经元抑制引起的DA损失,6.谷氨酸受体拮抗剂,谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂拮抗海马和大脑皮层中较多的兴奋性氨基酸受体NMDA受体防止兴奋性毒素损害黑质纹状体DA神经元，而起治疗PD的作用,能够促进多巴胺从神经元储存处释放的药物用于治疗帕金森氏症应该是有效的金刚烷胺(Amantadine)为此类药物的代表,最初为抗病毒的药物，化学名为三环（3.3.1.13,7）-癸烷-1-胺盐酸盐伯胺，比多巴胺碱性更强，生理条件下大部分为质子化形式，因其笼式结构增加了酯溶性并阻止了氧化酶对其氨基的代谢，因而使较多的药物能够穿过血脑屏蔽，进入中枢神经系统发挥作用。,金刚烷胺可能使纹状体中残存的完整的多巴胺能神经元释放出多巴胺，具有抑制神经末梢对多巴胺的重吸收具有抗胆碱作用，对金刚烷胺治疗有效的病人通常对左旋多巴治疗也有效。两周内达最佳疗效，优于左旋多巴，不良反应较小美金刚具有谷氨酸受体抑制剂的作用，还具有神经保护作用。也作为解痉药治疗PD和痴呆。,利鲁唑是苯并噻唑胺结构，具有钠通道阻滞作用，受谷氨酸神经递质的干扰，阻止丘脑下核神经传递和增加PD的神经作用可用于肌萎缩性脊髓侧索硬化病人，抑制谷氨酸神经毒性，减慢运动神经的退化进程在MPTP损害的猴子的PD模型，推迟帕金森氏症的运动异常。利鲁唑可安全、有效地用于左旋多巴引起的运动徐缓的PD病人，进一步的研究还在进行中,7.5羟色胺激动剂,PD病人神经中枢会出现5羟色胺引起的神经传递的机能不良，过量的含血清素的神经传递与多巴胺能相关的运动迟缓有关5HT1A受体限制色胺的释放，缓和PD病人的运动迟缓。5HT1A受体刺激可逆转氟哌啶醇引起的帕金森氏样的全身僵硬症抵消PD病人神经传递中黑质纹状体中DA的损失,沙立佐坦（Sarizotan）具有中枢5-HT1A受体激动作用。沙立佐坦对严重的运动缺陷没有作用，但能90减少左旋多巴引起的舞蹈病样的运动徐缓临床用于治疗PD和左旋多巴治疗引起的运动徐缓,结语,PD的治疗是极具挑战性的领域研究弄清PD的病理生理学的真正起因和发病机理新剂型的运用未来对PD的治疗一定会有更大进展,阿尔茨海默病的药物(AlzheimersDisease),简介病因学治疗老年性痴呆药物,简介,老年痴呆症是一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失脑血管性老年痴呆、阿尔茨海默型痴呆、混合型痴呆和其它型,阿尔茨海默病是老年病人中痴呆的最常见形式以近期记忆障碍，记忆和其他认知功能进行性恶化为主要临床症状脑萎缩、突触的丢失、神经细胞外神经炎斑和细胞内神经原纤维的缠结以及脑血管壁淀粉样变性为主要病理改变的进行性神经变性疾病。生化特点为所有主要神经递质的丢失，主要为乙酰胆碱,病因学,与机体的衰老以及遗传有关遗传因素早老素1和早老素2(PS)淀粉样前体蛋白(APP)基因阿朴脂蛋白E(ApoE)基因非遗传危险因素脑外伤(THI)血胆固醇和高密度脂蛋白过高,病因学,确切的危险因素包括老年、AD家族史、Down综合征及阿朴脂蛋白E的多态性AD是一种复杂的基因病。通过基因分析已确定有三种导致早发家族性AD(FAD)发病的基因，分别位于1、14和21号染色体上;而晚发FAD其发病的遗传“危险因素”位于19号染色体上,1.早老素1和早老素2(presenilin，PS),PS1和PS2的蛋白膜的基因译码的变异和FAD的早期发作有关PS基因的突变则为大多数FAD的病因淀粉样前体蛋白(APP)与PS1或PS2进行细胞内细胞-细胞结合。早老素和参加APP合成中的变异形式导致各种-淀粉样蛋白（A），主要为40-42个氨基酸长度，PS1的变异使得淀粉样病产生的增加，PS1和PS2也影响其它分子外通路，造成细胞死亡,2.淀粉样前体蛋白(APP)基因,APP突变的发现早发FAD患者21号染色体上APP基因发生突变，这一突变致使该基因编码的717号缬氨酸被异亮氨酸、苯丙氨酸和甘氨酸所取代对AD的研究进人了分子遗传学这一崭新的领域。,APP是一种广泛存在于全身组织细胞、具有膜受体蛋白样结构的跨膜糖蛋白APP分子的大部分位于细胞外，羧基端在细胞质内正常情况下，APP由分泌酶裂解为可溶性A。单分子的A是一种折叠的可溶性的多肽，含有28-43个氨基酸残基。基因突变或其他因素可以导致APP氨基酸序列或裂解部位的改变，从而产生易于沉淀的A,3.阿朴脂蛋白E(ApoE)基因,多态型的ApoE基因对于AD的晚期发作是个主要的危险因素,是老年疾病的主要影响因素位于第19号染色体的ApoE基因出现三个等位基因（2,3,4）,3是普遍存在的等位基因,存在于78%的高加索人群,4等位基因为晚期发作的FAD研究还发现阿朴脂蛋白4(ApoE4)与可溶性A具有很高的亲和力，这种结合也促进A沉淀沉淀的A聚合物对神经元具有毒性作用，可导致神经元的退行性变,非遗传危险因素,虽然具有高比率的遗传危险因素，但与FAD有关的遗传决定因素只有5%头部外伤、中风、高血压、动脉硬化、血栓、血清胆固醇环境危险因素指的是饮食（高胆固醇和/或高卡路里摄取）、抽烟、喝酒、沮丧以及影响心血管和内分泌平衡的长期压力,1.脑外伤(THI),大量的研究显示AD的发展和环境引起的THI存在着联系在脑部轻微外伤的猪的模型显示恢复后引起A的积累和神经螺旋丝的形成,2.血胆固醇和高密度脂蛋白,ApoE基因、血胆固醇、高、低密度脂蛋白之间的关系是老年人流行病学研究的课题，小样本的研究显示高血清胆固醇是独立的危险因素用3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A还原抑制剂（他汀类）降低胆固醇水平的病人研究，对AD的病理变化有关键的作用，服用他汀类药物能减少AD的发生,治疗老年性痴呆药物(AlzheimersDisease),乙酰胆碱酯酶抑制剂他汀类药物A抑制剂-分泌酶抑制剂-分泌酶抑制剂A堆积抑制剂A纤维解聚加速剂N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体阻断剂,乙酰胆碱酯酶抑制剂,乙酰胆碱酯酶抑制剂是第一类，也是至今唯一一类药物明确用于AD的治疗减少乙酰胆碱的降解，是目前成功的胆碱能增强剂通过抑制突触间隙内乙酰胆碱的降解，增加毒蕈碱受体和烟碱受体处乙酰胆碱的浓度，从而提高认知功能,对毒蕈碱受体及烟碱受体的激动具有神经保护作用,改善认知功能,AchE抑制剂的类型,吖啶类哌啶类氨基甲酸酯类生物碱类等,非选择性胆碱酯酶抑制剂,他克林肝毒性大毒扁豆碱其作用时间相对较短庚烯毒扁豆碱加兰他敏美曲磷脂即敌百虫石杉碱甲,选择性胆碱酯酶抑制剂,盐酸多奈哌齐利斯的明,毒扁豆碱（Physostigmine）,（3a,S-cis）-1,2,3,3a,8,8a-六氢-1,3a,8-三甲基吡咯并2,3-b吲哚-5-醇甲氨基甲酸酯，又名依色林（Eserine）,豆科植物的种子为毒扁豆中所含的一种生物碱。临床常用其水杨酸盐,具有猛烈的毒性由于水杨酸毒扁豆碱为叔胺盐，是最早的可逆性的ChEI抑制剂，透过血脑屏障到达中枢，抑制脑内的乙酰胆碱酯酶，逆转抗胆碱类药物的作用这一作用使毒扁豆碱被研究用来治疗老年性痴呆和识别障碍。能改善AD病人的记忆。另外，对注意力、失眠也有改善作用。改善脑血流毒扁豆碱半衰期短，仅为30分钟，口服吸收好，也可通过静脉、肌肉和皮下途径给药,他克林（tacrine）,9-吖啶胺,1,2,3,4-四氢,他克林是一种具有中枢活性、可逆性的ChEI抑制剂，1986年报告认为能改善AD的症状，它是第一个经大规模临床验证用于AD治疗的药物，1993年美国FDA批准用于轻至中度痴呆AD患者对AD的疗效得到了广泛的研究，认知有中等程度的改善。它对2540患者的记忆、思维和其他认知功能有改善作用，对于某些继发精神症状也有改善作用，还能明显推迟病人进入护理医院的时间。,一般剂量为10-40mg每日,甚至80-160mg每日，分4次口服。不良反应有转氨酶升高和胃肠道症状。与他克林有关的不良反应都是可逆的，胆碱能反应可通过调整药物剂量来处理，也不会造成永久的肝损害,石杉碱甲（huperzine）,（5R，9R，11E）-5-氨基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并（b）吡啶-2（1H）酮,石杉碱甲是一种从石杉属植物千层塔中分离出的生物碱，具有较强的胆碱酯酶抑制作用，临床使用中可增强病人的记忆力口服。一次0.1mg0.2mg（24片），一日2次，一日量最多不超过9片，或遵医嘱。每日分2次肌注，剂量为60g日，但有严重心动过缓及低血压者不宜使用,美曲磷脂(Metrifonate，敌百虫),(2,2,2-三氯-1-羟基乙基)膦酸二甲酯,美曲磷脂本身并无抗胆碱酯酶的活性，但可以从非酶形式转化为有活性的2，2-二甲基-二氯乙烯磷酸盐，这是一种强烈的AchE抑制剂。研究认为它可能只对老龄动物的记忆损害有效。美曲磷脂的商品名为Bilarcil，自1960年以来用于治疗血吸虫病，应用30多年在AD的治疗中没出现严重的不良反应。,临床前的研究中，美曲磷脂与已知的可逆性AchEI如毒扁豆碱和他克林进行了比较。大鼠模型试验中，美曲磷脂达到了高水平AchE抑制作用而不良反应较少，具有作用时间长的优点，在脑内维持稳定的乙酰胆碱水平，无乙酰胆碱释放的抑制。美曲磷脂被视为一种治疗AD的新药物。,氢溴酸加兰他敏（GalantamineHydrobromide）,4a,5,9,10,11,12-六氢化3甲氧基11甲基6H苯并呋喃3a,3,2-ef2苯并氮杂卓6醇氢溴酸盐,加兰他敏是一种可逆性的脑乙酰胆碱酯酶抑制剂最初是从雪花莲球茎和水仙中分离出的一种叔碱。常用其氢溴酸盐。曾用于重症肌无力、营养不良和小儿麻痹后遗症等神经系统疾病的治疗加兰他敏易透过血脑屏障，对阿尔茨海默型老年痴呆有肯定的疗效。2001年批准用于AD的治疗，对学习能力、记忆和认知功能的改善具有有益的作用，不良反应较少，不失为一种治疗AD的安全、有效药物,盐酸多奈哌齐(Donepezilhydrochloride),1-苄基-4-(5,6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基-甲基-哌啶盐酸盐,盐酸多奈哌齐为哌啶衍生物，是一种具有高度选择性、可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂对脑内乙酰胆碱酯酶的抑制作用比对存在于中枢神经系统外的丁酰胆碱酯酶的抑制作用强1000倍，半衰期为70-80小时，剂量在3-10mg范围内呈量效依赖关系,美国FDA和英国MCA批准上市对轻至中度AD的治疗显示，60-80的患者认知和全脑功能得到改善。服用方法为5mg日，不良反应包括恶心、呕吐、腹泻等。一般来讲，病人耐受性好，无需检测肝功能目前正在进行早老性痴呆和偏头痛预防的期临床和亨廷顿舞蹈病的期临床,多奈哌齐合成,酒石酸利斯的明(Rivastigminetartrate),(S)-N-乙基-N-甲基-3-1-(二甲氨基)乙基-氨基甲酸苯酯-(2R，3R)-酒石酸氢盐,氨基酸甲酸类脑选择性胆碱酯酶抑制剂，瑞士诺华制药英国公司开发，商品名艾斯能，2000年4月21日获得FDA批准具有脑选择性，尤其是在皮层及海马区有活性，而对纹状体和心脏中的乙酰胆碱酯酶活性抑制力很小，同时具有抑制脑内的丁酸胆碱酯酶作用，这种选择性可在有效剂量下不发生外周不良反应。对胆碱酯酶抑制作用可达10小时，该药不经肝脏及P450代谢，对轻、中度早老性痴呆症耐受性较好,临床研究包括在9个国家开展的4项关键性IIIII期临床试验（涉及111个研究中心和超过3300例患者）在美国进行的III期临床试验结果表明每日服用本品612mg，对所有测量指标和日常活动医护人员评价，由心理学家评定的进行性衰退指标（PDS）、衡量识别能力的阿尔茨海默病评价指标及测定患者的识别和行为能力的指标等均有明显的作用对日常生活中的认知行为和综合能力有显著疗效的乙酰胆碱酯酶抑制剂,利斯的明合成,A抑制剂,APP蛋白质水解主要通过两条路径,由乙酰胆碱、5-羟色胺、谷氨酸胺和神经肽受体等因素调节主要的、非淀粉样的-路径包括-分泌酶，可在A顺序内水解Lys16和Leu17键。细胞中这一部位的APP正常裂解产生可溶性的APP片段和C-终端片段。CTF由-分泌酶切断产生片段3。第二条淀粉样-路径包括-分泌酶，切断A的N-端的APP,产生可溶性的APP片段和C-端片段，CTF被-分泌酶切断产生40或42aa长度的A,-分泌酶抑制剂,-分泌酶作为位APP断裂酶，是哺乳动物脑中天冬氨蛋白酶。击倒的小鼠-分泌酶的减少，同时减少A。小鼠逐渐变为正常，没有显示和其它同窝出生的小鼠的不同，使-分泌酶抑制剂可用于AD的治疗首先报道的-分泌酶抑制剂，OM991和OM992,影响纤维形成化合物,在生理PH条件下，A除了具有两个疏水域外，还带有七个正电极和七个负电极分子会自我聚集或分子间互相吸引,A的聚合和神经毒性有关,也随不同化合物而改变假如SP与神经恶化的初期有关，防止A纤维的形成或A纤维的分解具有治疗作用。,A堆积抑制剂,抑制A聚合成淀粉样蛋白，需防止可溶性A的沉淀。一旦沉淀发生，聚合只是时间问题，并且很难控制。烟碱和褪黑激素能影响可溶性A的形成。抗氧化剂，如抗结核的抗生素利福平或-维生素E在体外试验中能抑制A的聚合和神经毒性。单胺氧化酶抑制剂司来吉兰也有同样作用,ApoE作为氧化剂和纤维抑制剂的研究正在进行，并具有二相作用，在A低浓度时能抑制纤维形成，而高微摩尔浓度时能促进纤维形成,A纤维解聚加速剂,一旦A纤维形成，变成SP的组分，不能发生解聚，形成最初无规则线圈解聚剂2，4-二硝基苯酚和3-硝基苯酚在微摩尔浓度完全解聚和阻碍大鼠海马神经元的A的神经毒性体内试验注射硝基苯酚于大鼠海马能减少淀粉样沉淀的体积。N-甲基化的化合物能抑制纤维的形成和分解形成的纤维,A纤维解聚加速剂,3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原抑制剂(他汀类药物),为了控制低密度脂蛋白的升高,他汀类药物3-羟基-3-甲基-乙酰辅酶A还原(HMGC0A)抑制剂得到了运用,FDA批准了七个药物所有