高尿酸血症肾损害.ppt

高尿酸血症肾损害,汇报内容,尿酸,分子量168D，pKa5.3-5.8，以尿酸单盐溶于血中。尿酸尿酸盐+H+嘌呤分解代谢终产物。人类：尿酸不能被再利用。,1.尿酸是人体内强大的还原性物质，其还原作用强于维生素C,是灵长类动物寿命长于其他脊椎动物的重要原因。2.尿酸在免疫调节和抑制肿瘤发生方面发挥重要作用。血尿酸水平低于120umol/L时，机体易衰老，易发生自身免疫性疾病及肿瘤。3.在低盐状态下，尿酸是维持血压正常的重要物质。4.尿酸通过清除体内许多有害的化合物，阻断动脉粥样硬化的发生和发展。5.尿酸提高智力。,尿酸的生理功能,体内尿酸合成过程,嘌呤核苷酸,嘌呤核苷,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,尿酸的代谢,凡是影响血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加,尿酸的来源及排泄,尿酸代谢的进化,1.动物越高级，血尿酸水平越高（1）鼠类正常血尿酸浓度1-2mg/dL（2）人类正常血尿酸浓度约5-6mg/dL2.原因如下：（1）高级灵长类动物尿酸氧化酶基因失活（2）高级动物进化出肾脏尿酸重吸收功能,哺乳动物尿酸代谢的进化,尿酸氧化酶代谢通路，是哺乳动物尿酸代谢的主要通路，该通路的失活，将引起血尿酸急剧升高，导致动物死亡。,肾小球：100%滤过近端肾小管起始部S1段：滤过的尿酸98-100%主动重吸收近端小管曲部S2段：重吸收的尿酸50%分泌到肾小管管腔中近端小管的直部S3段：分泌到管腔中的尿酸40-44二次重吸收,4个步骤,经肾小球滤过的的尿酸仅有6-10%随尿液排出体外,高级哺乳动物尿酸代谢的进化,肾脏尿酸排泄四部件模式，是维持哺乳动物尿酸高水平的关键,为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高,人类尿酸代谢的进化,尿酸氧化酶基因的失活及生活方式和饮食结构的变化是人类尿酸升高的重要原因,高尿酸血症的诊断标准,男：150350mol/L(37mg/dL)女：100300mol/L（26mg/dL),血尿酸正常值,中国医学前沿.2019;2(3):49-55ClevelandClinicJournalofMedicine.2019;69(8):594-608,汇报内容,高尿酸血症的病因,尿酸生成过多,尿酸排泄减少,外源性嘌呤,内源性嘌呤,HUA分型根据Cua/Ccr比值,HUA分型如下：（1）生成过多型：Cua/Ccr10%（2）排泄不良型：Cua/Ccr450umol/l，女性340umol/l）与尿酸正常者的IgA肾病患者比较，累计生存率明显下降（P1.0（其他ARF420mol/L(男)SUA360mol/L(女),SUA540mol/L,420（男）360(女)SUA540mol/L,生活指导3-6个月,生活指导+降尿酸治疗,每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标：SUA360mol/L(痛风者300mol/L),无效,有,无,有,无,降尿酸药物治疗起点及治疗目标,5,6,7,8,9,有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗,所有对象开始治疗,初级治疗目标,最终治疗目标,单位：mg/dl,有痛风，开始治疗,随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加,血尿酸是决定痛风发病的主要因素。当血尿酸6mg/dl，发生痛风的危险明显升高，血尿酸8mg/dL时，痛风累计发病率迅速上升。血尿酸420umol（7mg/dL）时痛风发作的平均年龄为55岁血尿酸540umol（9mg/dL）时发作的平均年龄为39岁,RoddyandDohertyArthritisResearch51:3215.,随血尿酸水平降低，痛风复发率明显降低,尿酸持续达标促进痛风石溶解,将血尿酸长期控制在6mg/dL的目标下，痛风石可以溶解。“尿酸持续达标”是痛风防治的关键。,ShermanM,etal,AdvDrugDelivRes,2019,改善生活方式积极治疗与血尿酸升高相关的心血管和代谢性危险因素避免长期应用使血尿酸升高的药物应用降低血尿酸的药物,治疗原则,饮食控制,饮食控制：低嘌呤饮食（避免动物内脏，海鲜！）控制蛋白质入量（356umol/L或内生肌酐清除率20ml/min时禁用；4.肾积水、多囊肾、海绵肾等导致尿液排出障碍的疾病禁用；5.嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧下降引起的尿酸大量产生或过度排泄时相对禁忌。,苯溴马隆应用中注意事项,苯溴马隆作用部位,非布司他,非布司他,1.非布司他是痛风患者降尿酸一线用药。2.通过肝脏代谢为非活性物质，49%通过肾脏排泄、45%经过粪便排泄。3.特别适合于痛风性肾病患者。4.最常见不良反应为腹泻、恶心、皮疹及肝功能异常，偶见房室传导阻滞和房颤。5.与硫唑嘌呤和巯嘌呤间存在相互影响，接受硫唑嘌呤和巯嘌呤的患者禁用。,非布司他的特点,兼有促尿酸排泄的药物,其他降尿酸药物,尿酸酶：可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低SUA水平。生物合成的尿酸氧化酶，主要有：（1）重组黄曲霉菌尿酸氧化酶(rasburicase)，又名拉布立酶，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者（2）聚乙二醇化重组尿酸氧化酶(PEG-uricase)，主要用于重度HUA、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者（3）培戈洛酶（Pegloticase），一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市。,降尿酸药物间的联合应用,非布司他,别嘌呤醇,苯溴马隆,氯沙坦,非诺贝特,阿托伐他汀,培戈洛酶,HUA的伴发症,糖尿病,冠心病,肾功能不全,中风,痛风性关节炎,高血压,脂代谢紊乱,脂肪肝,1.复方降压片2.复方罗布麻3.北京降压零号4.双氢克尿噻5.速尿6.利尿酸钠7.珍菊降压片8.寿比山,9.心得安10.尼福达11.美卡素12.海捷亚13.尼莫地平14.所有含利尿剂的复方降压药物15.阿司匹林,减少肾脏尿酸排泄的常见药物,16.大剂量维生素C17.喹诺酮类抗生素如诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等18.青霉素类和头孢菌素类药物19.洛伐他汀,20.胰岛素21.优降糖、达美康等降糖22.抗结核药23.左旋多巴24.静脉注射硝酸甘油,减少肾脏尿酸排泄的常见药物,欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择,非布司他，也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量不需改变非布司他40mg对80mg和120mg均有长效,HamburgerM,etal.PostgradMed.2019Nov;123(6Suppl1):3-36.,2019年EULAR指南建议：,美国指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择,KhannaD,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2019Oct;64(10):1431-46.,2019年ACR指南建议：,推荐非布司他作为痛风患者的一线降尿酸疗法（ULT）药物,促排药是降尿酸首选,68,90%以上的HUA是尿酸排泄不良型HUA，与抑制尿酸生成药别嘌醇相比，促尿酸排泄药苯溴马隆（立加利仙)适用于更广泛的HUA患者,ClevelandClinicJournalofMedicine.2019;69(8):594-608,尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸,降尿酸药物作用机制比较,降尿酸药物对比,降尿酸治疗,苯溴马隆降尿酸达标率高,ClinRheumatol.2019;26:1459-65,0,20,40,60,80,100,P0.001,P0.001,91%,25%,97%,53%,SUA5mg/dL（300mol/L）,SUA6mg/dL（360mol/L）,达标率（%）,苯溴马隆,别嘌醇,90例HUA患者进行的临床试验显示，血尿酸控制目标为5mg/dL(300mol/L)时，苯溴马隆达标率为91%，别嘌醇仅为25%；血尿酸控制目标为6mg/dL(360mol/L)时，苯溴马隆达标率为97%，别嘌醇为53%,立加利仙的用法用量,立加利仙（苯溴马隆）常用剂量：成人每次口服50mg(1片)，每日一次，早餐后服用（最大剂量100mg/天）一般服用6-8天，多数患者的血尿酸值可达到360molL左右坚持服药6个月可使血尿酸水平长期维持于稳定状态该药与降压药、降糖药和降脂药之间无药物相互作用无骨髓抑制作用，长期服用对血细胞没有影响治疗前2周碱化尿液,碱化尿液,适当碱化尿液当尿H+浓度在1000nmol/L(PH6.0以下)时，需碱化尿液。尿H+浓度维持在630.9-316.3nmol/L(PH6.2-6.9)可有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出，但尿PH超过7.0易形成草酸钙及其他类结石的形成。因此碱化尿液过程中要检测尿PH。常用药物碳酸氢钠或枸橼酸钾有碱化尿液、增加尿酸排出和降低血尿酸的作用。口服碳酸氢钠（小苏打）1-2g，每日3次。肾功能不全者慎用。枸橼酸钾钠合剂：Shohl溶液(枸橼酸钾140g，枸橼酸钠98g，加蒸馏水至1000m1)，每次1030ml，每日3次。,立加利仙的应用疗程,国外（包括