神经生物学课程ppt课件

第四章递质和内源性活性物质,一.关于神经递质的研究概况二.鉴定递质的条件三.递质的类型四.递质受体五.各经典递质和内源活性物质的合成、储存、释放、灭活六.递质共存和共释放,1,一.神经递质和内源性活性物质的研究概况,1.1904，Elliott，冲动传导到交感神经末梢，可能从那里释放肾上腺素，在作用于效应器细胞。2.1921，Loewi,通过蛙心灌流发现“迷走素”3.Dale,发现神经肌肉接头处的神经递质是ACH。Loewi,Dale共享1936年诺贝尔奖。4.1921，Cannon,将刺激交感神经后，从肝脏中分离出的物质命名为“交感素”；1949，这种物质被vonEulur鉴定为去甲肾上腺素，为此获1970年诺贝尔奖。5.1960-今，50多种神经肽被发现。6.1980-1988，FurchgottIgnarroMoncade三个研究小组相继发现NO为神经递质,三人共享1998年诺贝尔奖。,2,二.鉴定递质的主要条件,1.存在：在突触前神经元内有该物质及其合成酶的存在2.释放：从突触前末梢可释放足以在突触后细胞或效应器引起一定反应的物质。3.相同的突触后效应：将适当浓度的该物质人工地施加到突触后细胞上应能引起与由神经诱发的相同反应。4.灭活机制：应找到将该物质从突触间隙中除去的机制。,3,4,三.递质的类型（Classificationofneurotransmitters）A.AcetylcholineB.monoamines1,catecholamine1.1.Norepinephrine(NE,NA)1.2.Dopamine(DA)1.3.Epinephrine(E,A，)2,indoleamine5-hydroxytryptamine,serotonin,5-HTC.aminoacids1.ExcitatoryAminoAcids:GlutamicAcidandAsparticAcid2.InhibitoryAminoAcids:GABA-AminobutyricAcidandGlycineD.peptides,neuropeptidesE.othersPurinesATP,NitricOxide,histamine,prostaglandin,5,1胆碱类乙酰胆碱Ach,Acetylcholine,2单胺类monoamines（1）儿茶酚胺catecholamine,CAa去甲肾上腺素norepinephrine(noradrenaline)b多巴胺dopaminec肾上腺素epinephrine(2)吲哚胺（indoleamine,IA）5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT,serotonin血清紧张素）3氨基酸类aminoacids(1)抑制性氨基酸类：-氨基丁酸，甘氨酸（2）兴奋性氨基酸类：谷氨酸，天冬氨酸4多肽类，神经肽类阿片肽，其他神经肽5其他可能的神经递质putative前列腺素，组胺，NO（内皮源性舒张因子），嘌呤类（ATP，腺苷可能是外周抑制性递质，腺苷可能是脑内调质）,6,四.递质的受体membraneRReceptorcytoplasmR(甾体激素受体;甲状腺激素受体）nucleusRpresynapticRautoreceptor,synthesis,release.homologousR，heterogenousR,forneighboringsynapsespostsynapticRionotropicR：nACh受体，GABAA受体，metabotropicR：Adrenergicreceptor，mACh受体,7,8,9,ligand-gatedionchannelR:nAChR;GluR1-GluR4(AMPARs)IonotropicglutamateR(iGluRs):definedbyselectiveagonistAMPA/KainateR:NMDARPeptide-bindingR:AdrenergicR:Gprotein-linkedR:hormoneR;photoreceptorNeurokininARRhodopsin:light;inretinalrodcell;7TMsuperfamily;opsin;ophthalmogy;bata-blocker;photoRConeopsins:colourvision;,10,ionotropicR（促离子通道型受体）：受体本身不是独立的蛋白质，它的一或二个亚基为受体的结合位点同时又与另外亚基共同构成离子通道，此类受体能引起通道的快速改变，产生兴奋性或抑制性突触后电位，在1ms内产生在10ms内消失。如：nAch受体，GABAA受体，甘氨酸受体和谷氨酸受体（3种促离子型受体，1种促代谢型受体），它们介导了中枢和周围神经系统的快速突触传递。,11,metabotropicR(代谢型受体)：信号通过G蛋白介导的细胞内的生物化学反应，这种反应类似于一种代谢反应。促代谢型型受体:7TM，如：adrenergicR，1A，1B，2A，2B，2C；1，2，3；DA（D1-D5）5HT（5HT1A，5HT1B，5HT1D，5HT1E，5HT1F，5HT2A，2B，2C，3-5，6）Ach（M1，M2，M3，M4，M5）,12,五.各经典递质和内源活性物质的合成、储存、释放、灭活,1.乙酰胆碱（Acetylcholine,Ach）1）合成（Biosynthesis）ChATacetylcoenzymeA+cholineAcetylcholine+CoA乙酰辅酶A+胆碱胆碱乙酰化酶乙酰胆碱+辅酶AAchsynthesizedinterminal;胆碱乙酰化酶(ChAT)synthesizedincellbody;2）储存（）：胞浆50%，小泡内50%,13,14,15,（五）各经典递质和内源活性物质的合成、储存、释放、灭活1.已酰胆碱（Acetylcholine,Ach,3）释放（release）：闸门学说：递质释放是从蛋白质介导的膜闸门中直接排出的结果。量子释放学说：突触小泡相当于递质量子，小泡内容物的释放相当于量子释放，小泡的外排作用和递质的释放是同步的。4）扩散（diffusion）,16,（五）各经典递质和内源活性物质的合成、储存、释放、灭活1.已酰胆碱（Acetylcholine,Ach,5）灭活（Inactivation）：酶解（enzymedegradation）AChE(acetylchioneacetylhydroase;乙酰胆碱酯酶；AChEsynthesizedincellbody;Ach+H2O乙酰胆碱酯酶acetate+choline(Nadependentcholinetransporter)BChE(acetylchioneacylhy-droase；丁酰胆碱酯酶；假性乙酰胆碱酯酶）重新摄取（reuptake）,17,18,6）影响因素,19,7）胆碱能神经元的分布与投射（locationandProjectionlocalcircuitneuron，Projectionneuron）胆碱能躯体运动和内脏运动系统胆碱能脑干网状结构上行激活系统胆碱能大脑皮层和边缘系统胆碱能小脑系统,20,21,22,23,24,8）胆碱能受体,nAchR:ligand-gatedionchannel;mAChR:metabotropicR;N，CNS(Renshawcell)，PNSM,CNS:M1:postsynapticR;M2:presynapticRnAchR:inPNS:fasttransmissionandneuromusclejunctionmAChR:smoothmuscular,cardiacmuscleandglandsandrespondtoAchreleasedfromtheautonomicnervoussystemM1，nervoustissueM2，heart，nerve，smoothmuscularM3，externalglands,25,中枢神经元烟碱受体中枢型-BGP（-银环蛇毒素）/烟碱结合蛋白N型受体：（烟碱受体）骨骼肌/电器官烟碱受体周围型神经节烟碱受体,26,受体（Receptor）能够对特定的生物活性物质具有识别、选择性的结合能力的生物大分子。激动剂：能够与受体特异性的结合并产生生物效应的化学物质称为激动剂（agonist）。拮抗剂：仅能与受体发生特异性的结合，但不产生生物效应的化学物质称为拮抗剂（antagonist）.反向激动剂（负性拮抗剂）：与受体的非活性构像状态有亲和力，与受体结合后产生与激动剂作用相反的效应的化学物质称为反向激动剂（inverseagonist）。,27,nAchReceptorStructure,Agonist,Antogonist,PNS,nicotine(烟碱)（筒箭毒碱）N1N-Mjunction十烃季胺N2植物神经节六烃季胺CNS8，3-BGP（-银环蛇毒素）mAchReceptor7TM阿托品,28,8）RelativePhysiologyFunction1.motivation2.thermoregulation3.painperception4.Foodintake5.aggression6.sleepandwaking7.Learningandmemory8.Disorder:AD,PD,29,RelativePhysiologyFunctionMotorfunctionLearningandmemorySleepandwakefulnessEaton-lambertsyndrome:lowerAchAchEdisfigurement:loweractivelyenzyme有机磷毒剂中毒：真性乙酰胆碱酯酶和假性乙酰胆碱酯酶的强烈抑制剂AD(Alzheimer):degenerationinchlionergicneruonsPD:AChEMyastheniagravis:骨骼肌烟碱受体自家免疫性疾病。Anti-Rantibodyinplasma,30,2.单胺能神经系统（monoamine）儿茶酚胺生物合成去甲肾上腺素能神经系统肾上腺素能神经系统（adrenergic）sectionN2多巴胺能神经系统(dopaminergic)sectionN1吲哚胺5-羟色胺能神经系统sectionN1,31,儿茶酚胺生物合成:Tyrosinetyrosinehydroxylase(TH)tyr氨酸羟化酶L-Dopadopadecarboxylase(DDC)多巴胺脱羧酶Dopaminedopaminebata-hydroxylase(DBH)多巴胺羟化酶Norepinephrine(NE),noradrenaline(NA)phenylethanolamine-N-methyltransferase(PNMT)苯乙醇胺氮位甲基移位酶epinephrine(NE),adrenaline(NA)Enzymeofdegradation:(Monoamineoxidase,MAO)单胺氧化酶Catechlo-O-methyltransferase,COMT)儿茶酚胺氧位甲基移位酶,32,33,酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L-多巴(L-dopa)多巴脱羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-羟化酶(DA-hydroxylase,DH)去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基转位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase，PNMT)肾上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E),34,多巴胺能神经系统BiosynthesisInactivationreuptakeenzymedegradation（MAO，COMT）locationandProjectionA8,A9,A10-A16;midbrainReceptorD1,D2,D3,D4,D5-,35,DAReceptorStructure,Agonist,Antogonist,D1:446aa;7TM;SKF38393;SCH23390D2,D3,D4,D5,36,37,38,酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L-多巴(L-dopa)多巴脱羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-羟化酶(DA-hydroxylase,DH)去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基转位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase，PNMT)肾上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E),39,去甲肾上腺素能神经系统BiosynthesisInactivationreuptakeenzymedegradation（MAO，COMT）locationandProjectionPons，modullaoblongataReceptoralpha1,alpha2,beta1.beta2,40,酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L-多巴(L-dopa)多巴脱羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-羟化酶(DA-hydroxylase,DH)去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基转位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase，PNMT)肾上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E),41,42,43,肾上腺素能神经系统BiosynthesisInactivationlocationandProjectionC1,C2,C3ReceptorStructure,Agonist,Antogonist,1A:466aa;7TM;WB4101,phentolamine1B1Dphenoxybenzamine2A2BPrazosin2CPrazosin1心得宁，心得安（）23,44,45,5-羟色胺能神经系统Biosynthesistryptophan,TPtryptophanhydroxylase,TPH(色氨酸羟化酶)5-hydroxytryptophan,5-HTP5-HTPdecarboxylase,5-HTPDC（5-HTP脱羧酶）5-HTInactivationreuptakeenzymedegradation（MAO，COMT）locationandProjection90%neuron存在于消化道，1-2%的位于中枢B1,B2,B3,-B9.pons,modullaoblongata,midbrainReceptor5-Ht1,5-HT2,5-HT3,5-HT4-,46,Inactivationreuptakeenzymedegradation（MAO，COMT）locationandProjection90%neuron存在于消化道，1-2%的位于中枢B1,B2,B3,-B9.pons,modullaoblongata,midbrainReceptor5-Ht1,5-HT2,5-HT3,5-HT4-,47,48,49,ReceptorStructure,Agonist,Antogonist,Effector5-HT1A:421aa;7TM;8-OHDPAT;WAY100135;cAMP5-Ht1A,1B,1D,1E,1F:7TM5-HT2A,2B,2C:7TM5-HT3:ionchannel5-HT4:7TM5-HT5,6,7:7TM,50,3.氨基酸能神经系统兴奋性氨基酸类：谷氨酸抑制性氨基酸类：-氨基丁酸兴奋性氨基酸类：谷氨酸BiosynthesisInactivationreuptakelocationandProjectionReceptorNMDAnonNMDARelativePhysiologyFunctionleaningandmemorySchizophrenia（精神分裂症）neurotoxin（神经毒素）,51,52,谷基酸受体,促离子通道型受体：其亚单位可能有4个跨膜片段组成钠、钾通道。NMDAR（N-methyl-D-asparticacid,N-甲基-天冬氨酸）KAR(kainic,海人酸)AMPAR(-amino-3hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-prponicacid)/QAR(quisqualicacid,使君子酸）促代谢型受体：,53,54,55,-氨基丁酸（GABA）,Biosynthesis：Glu谷氨酸脱羧酶（GAD）GABAInactivation：1.GABA氨基丁酸转位酶琥珀酸半醛2.reuptakelocationandProjectionReceptorlocationStructure,Agonist,Antogonist,GABAACNS4TM苯二氮，安定荷包牡丹碱苯巴比妥，利眠宁GABABCNS7TMGABAC视网膜,56,57,58,59,60,甘氨酸,甘氨酸能神经元在脊髓前角、视网膜的内含量最高，大脑、小脑含量很低，延髓、脑桥中等。钙离子依赖释放；钠离子依赖甘氨酸泵回收入神经元、胶质细胞失活；受体由1-4，5亚基组成，与氯离子通道偶联。受体结构异常时，出现惊跳综合症（受到噪声和触觉刺激时过度反应）,61,一氧化氮（NO）,62,神经肽可分为许多家族神经肽类1）速激肽P物质SP，firstfindS1,S2神经激肽ANKAN1,N2神经激肽BNKB2）内阿片肽脑啡肽ENK-内啡肽EP,强啡肽DYN,孤儿肽，孤啡肽,孤啡肽受体3）增血糖素相关肽血管活性肠肽VIP组异肽PH1组甲肽PHM垂体腺苷酸环化酶激活肽PACAP生长激素释放激素GHRH,63,4）垂体后叶激素加压素VP催产素OT5）胆囊收缩素样肽胆囊收缩素8CCK-86）蟾蜍肽样肽胃泌素释放肽GRPneuromedinBNMB7)胰多肽相关肽神经肽YNPY，PYY8）内膜素ETET-1ET-2ET-3,64,9）心钠素-心钠素-ANF脑钠素BNF10）甘丙肽GAL11）神经降压肽NT12）降钙素基因相关肽CGRP13）生长激素抑制素SS14）促皮质激素释放因子CRF，Urocotin15）血管紧张素AT16）瘦素leptin17）TRH，,65,神经肽,合成：在胞体的核糖体上进行，首先合成20-30aa的信号肽，边合成边穿内质网膜，形成前体肽原，进入小泡形成前肽原，被酶切为神经肽。储存：与经典递质共储存于直径大于70nm的囊泡中，或与直径大于30-40nm的囊泡中。释放：排泡或旁分泌高频刺激；钙激活L-钙通道释放神经肽灭活：酶解受体：除心纳素外，其余均为G-蛋白偶联受体。,66,5.其他可能的神经递质PurinesATP,NitricOxide,histamine,prostaglandinReceptors:P1:sensitivetoadenosineandAMPP2:sensitivetoATPandADPmetabotropic;P2u;P2yionotropic;P2T,P2x;P2z,67,阿片肽及其受体,1.受体的发现：1992年受体被美洲加州大学Evans发现，是有372个氨基酸组成，N端有两个糖基化位点；1993年受体被于雷发现，是有389个氨基酸组成，N端有5个糖基化位点，在胞浆内环II和环III以及C端存在一些磷酸化位点；1993年受体克隆成功，有380个氨基酸组成，7个跨膜片断。2.阿片受体的类型：,68,2.阿片受体的类型：,受体：包括1，2。1与痛觉的调制有关，2与痛觉的调制和药物成瘾有关。分布于脑和脊髓以及外周淋巴细胞膜上。受体：与与痛觉的调制有关。分布于脑和脊髓受体：与痛觉的调制有关。分布于脑和脊髓ORL受体：与痛觉的调制有关。,69,内源性阿片肽与受体的亲和性,内源性阿片肽：内啡肽(-EP)：31个氨基酸组成的多肽。脑啡肽（甲硫脑啡肽(MEK)，亮脑啡肽(LEK)）：5个氨基酸组成的多肽。强啡肽(DynA/B)17/13-aa,孤啡肽(OFQ)17-aa:Endmorphin-1/2(EM-1/2),Try-Pro-trp-Phe-NH2阿片肽家族的序列标志：Tyr-Gly-Gly-Phe-Met(Leu).这是阿片肽能与其受体结合，并发挥阿片样药理活性的必要。,70,受体：-内啡肽强啡肽A甲硫脑啡肽亮啡肽：受体：-内啡肽亮啡肽甲硫脑啡肽亮啡肽受体：强啡肽A-内啡肽亮啡肽甲硫脑啡肽,71,阿片受体的激动剂和拮抗剂,阿片受体的激动剂：吗啡：麻醉类镇痛药海洛因：成瘾性最强的麻醉药，可透过血脑屏障，产生很强的欣快感。目前仅有英国临床应用。度冷丁：对平滑肌的作用较吗啡弱，镇痛作用同吗啡。芬太尼：是人工合成的麻醉品，镇痛作用是吗啡的80倍，临床上主要用于吸入麻醉。美沙酮：毒性和药理作用同吗啡，但不产生欣快感，临床用成瘾者的维持治疗中。,72,阿片受体的激动剂和拮抗剂,阿片受体的拮抗剂：纳络芬(nalorphine)：半激动剂纳络酮(naloxone)：完全拮抗剂，短效纳曲酮(natrexone)：完全拮抗剂，长效,73,递质共存,74,75,76,神经肽的作用,刺激牛蛙交感神经的节前纤维，在节后神经元上可记录到EPSP、慢EPSP、迟慢EPSP三种电位，在节后神经元上滴加双氢-次筒定（nAchR阻断剂），EPSP、慢EPSP消失、迟慢EPSP存在；滴加黄体生成素释放激素（LHRH）受体的阻断剂（D-pyro-Glu-）后，再刺激节前神经纤维迟慢EPSP消失，EPSP、慢EPSP也消失；滴加LHRH,仅记录到迟慢EPSP。说明LHRH可提高神经元的兴奋性，但不产生EPSP。LHRHLHRHR电压门控N钙通道抑制钾离子通道去极化提高兴奋性,77,78,八.药物依赖与药物滥用,（一）药物依赖性（drugdependence):世界卫生组织定义为：“具有药物依赖性的药物与有机体相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现为一种强迫要连续或定期用该药的行为和其他反应，为的是感受它的精神效应，或避免由于断药所引起的不适。可发生或不发生耐受性。1)Physicaldependence/Physiologicaldependence:Withdrawalsyndrome/abstinencesyndrome2)Psychicdependence:大部分依赖性药物先产生精神依赖，后产生身体依赖；一旦产生身体依赖更加强精神依赖。致幻剂只产生精神依赖。药物成瘾（addiction）,精神依赖性是使人产生addiction的主要因素。,79,（二）药物滥用(drugaduse),是指与医疗目的无关的反复大量使用依赖性（dependenceproducingproperties）或称依赖性潜力（dependencepotential）的药物，用药者采用自身给药的方式，导致精神依赖性和身体依赖性，造成精神混乱和出现一些异常行为，其后果除损害滥用者身体健康和带来公共卫生问题外，还带来严重的社会问题。物质滥用(substanceabuse)：非药物的物质，如烟草、乙醇、丙酮、乙醚等的滥用。,80,（三）依赖性药物的类别及代表性药物的依赖表现,1.依赖性药物的类别：1.1麻醉药品(narcoticdrugs)：1.1.1阿片类(opioids)：吗啡（morphine）、可待因(codeine)、海洛因(heroin)、哌替啶(pethi