（应用化学专业论文）取代吲哚3甲醛类化合物的合成.pdf

东南大学硕士学位论文 摘要 本文由各种取代的邻硝基甲苯类化合物首先通过l e i m g m b e r - b a t c h o 吲哚合 成法合成各种取代吲哚，再通过1 s m e i e r _ i a c c k 反应制得取代吲哚一3 一甲醛。本 文共合成了3 8 个取代的吲哚3 甲醛( 4 甲氧基吲哚3 甲醛、5 一甲氧基吲哚一3 一甲 醛、6 甲氧基哼i 哚一3 甲醛、7 一甲氧基哼l 哚一3 一甲醛；4 一乙氧基吲哚一3 一甲醛、5 一乙氧 基吲哚3 甲醛、6 乙氧基吲哚3 一甲醛+ 、7 一乙氧基吲哚一3 一甲醛+ ；4 苄氧基吲哚 一3 甲醛、5 一苄氧基吲哚一3 甲醛、6 一苄氧基吲哚一3 一甲醛、7 一苄氧基吲哚一3 甲醛； 5 一氟吲哚3 甲醛、6 氟吲哚3 甲醛、4 氯吲哚3 甲醛、5 氯吲哚3 甲醛、6 一氯吲 哚3 甲醛：4 溴吲哚3 甲醛、5 溴吲哚3 一甲醛、6 溴吲哚3 甲醛：4 一氰基吲哚一3 甲醛、5 一氰基吲哚一3 一甲醛、6 氰基吲哚一3 一甲醛：4 一甲基吲哚一3 一甲醛、6 一甲基吲哚 3 甲醛、7 甲基吲哚3 甲醛：3 醛基吲哚4 甲酸甲酯、3 醛基吲哚一5 甲酸甲酯、 3 一醛基吲哚一6 甲酸甲酯、3 一醛基吲哚一7 甲酸甲酯；3 一醛基吲哚一4 一甲酸乙酯+ 、3 一 醛基吲哚一5 一甲酸乙酯+ 、3 一醛基吲哚一6 一甲酸乙酯+ 、3 醛基吲哚一7 一甲酸乙酯t ：3 一 醛基吲哚_ 4 甲酸、3 一醛基吲哚一5 一甲酸、3 醛基吲哚6 甲酸+ 、3 醛基哼l 哚7 甲酸+ ) ， 其中带+ 的化合物尚未见文献报道。这些化合物的结构均经熔点、1 hn m r 和i r 得到确证，新化合物还经m s 得到了验证。在完成论文期间，共发表了7 篇文章。 关键词：取代吲哚3 甲醛，取代吲哚，合成 东南大学硕士学位论文 a b s t r a c t as e r i e so fs u b s t i t u t e di i l d o l e sw a so b t a i n e db yl e i r l l g m b e r - b a t c h oi n d o l e s y n t h e s i s 丘o ms u i b s t j t u e do 1 1 i t r o t 0 1 u e n e t h e ns u b s t i t u t e di i l d o l e 一3 一c a r b o x a l d e h d y e w a ss y n t l l e s i z e db yv i l s m e i e r - h a c c kr e a c t i o nw i ms u b s t i t u t e di i l d o l e s ，p o c l 3a i l d d m fi n吐1 i s p 印e r ，1 i n ) ，e i g h t s u b s t i t u t e d i n d o l e 一3 一c a r b o x a l d e h y d e ( 4 b e l l z y l o x y i n d o l e - 3 一c a r b o x a l d e h y d e ，5 - b e n z y l o x y i n d o l e 一3 一c a r b o x a l d e h y d e ， 6 一 b e n z y l o x y i n d o l e 一3 一c a r b o x a l d e h y d e ，7 - b e n z y l o x y i n d o l e 一3 一c a r b o x a l d e h y d e ， 4 - m e m o x y i i l d o l e 一3 一c a r b o x a l d e h y d e ，5 一m e l o x y i n d o l e 一3 一c a r b o x a l d e h y d e ，6 一m e t h o x y i n d o l e 一 3 一c a i b o x a l d e h d y e ，7 - m e m o x y i n d 0 1 e 一3 - c a r b o x a l d e h y d e ，4 一e t h o x y i n d o l e 一3 一c a r b o x a l d e h y d e ，5 一e m o x y i n d 0 1 e - 3 一c 抽o x a l d e h y d e + ，6 一e m o x y i n d o l e - 3 一c a r b o x a l d e h y d e + ，7 一e m o x yi n d o l e 一3 一c a t b o x a l d e h y d e ，5 一n u o r o i n d o l e 一3 一c a r b o x a l d e h y d e ，6 一n u o r o i n d o l e - 3 - c a r b o x a l d e h d y e ，4 一c l l l o r o i n d o l e 一3 一c a r b o x a l d e h y d e ，5 - c h l o r o i n d o l e - 3 一c a r b o x a l d e h y d e ，6 一 c h l o r o i n d o i e 一3 一c a r b o x a l d e h y d e ，4 - b m m o i n d o l e 一3 - c a r b o x a l d e h y d e ， 5 _ b r o m o i n d o l e 一3 一c a r b o x a l d e h y d e ，6 - b m m o i n d 0 1 e 一3 一c a r b o x a l d e h y d e ，4 一c y a o i n d o l e 一3 一c a f b o x a l d e h y d e ， 5 一c y a i l o i n d 0 1 e 一3 一c a r b o x a l d e h y d e ，6 一c y a n o i n d 0 1 e - 3 - c a r b o x a l d e h y d e ，m e t h y l3 一f o r i n y l i n d o l e 一4 一c a r b o x y l a t e ，m e t h y l3 一f o 册y l i n d o l e 一5 c a r b o x y l a t e ，m e t h y l3 一f o r i i l y l i n d o l e 一 6 一c 舶o x y l a t e ，m e t h y l3 - f o n n y i - 7 一c 缸b o x y i a t e ，e 衄l3 - f o n l l y l i n d o l e 4 c 孙o x y l a t e + ， e t h y l3 - f o m y l i n d o l e 一5 一c 曲o x y l a t e + ，e t h y l3 一f o r m y l i n d 0 1 e 一6 一c a r b o x y l a t e + ，e t h y l 3 一f o m y l i n d o l e 一7 一c a r b o x y l a t e + ，3 - f b r m y l i n d o l e 一4 一c a r b o x y l i ca i c d ，3 f o r m y l i n d 0 1 e 一5 一c 讪o x y l i ca c i d ，3 f o r m y i i n d o l e 一6 一c 舶o x y l i ca c i d + ，3 - f o m y l i n d o l e 一7 一c 砷o x y l i c a i c d + ) v ，a ss y n t h e s i z e d t h ee i g h tc o m p o u n d s ( s u p e r s c r i p t + ) h a v en o tb e e nr e p o r t e d 1 1 1 es t m c t l 雠o fm c s ec o m p o u l l d sw e r ec o n 矗肌e d b y m e l t i n gp o i m ，1 hn m r a n dm t h en e wc o m p o 咖d sw e r e d o n eb ym s s e v e na r t i c l e sw e r ep u b l i s h e di n a c c o m p l i s h i n gt h ep a p e l k e y w o r d s ：s u b s t i t u t e di n d o l e 一3 一c a r b o x a l d e h y d e ，s u b s t i t u t e di n d 0 1 e s ，s y n t h e s i s i i 东南大学硕士学位论文 第一章绪论 1 1 取代吲哚3 甲醛类化合物概述 吲哚3 一甲醛，又称3 醛基吲哚，其结构如下 l 取代吲哚3 甲醛系列化台物是一类重要的医药、农药、香料和有机化工中间体【i 】，随着 其应用研究的进展，由其衍生出许多重要的医药、农药、染料、香料已成为目前国内外热点 的杂环类精细化工中间体，市场需求非常迅速，发展前景广阔。关于其应用研究一直持久不 衰，新的引用领域仍在不断的被开发出来，由于我国在这一方面研究的相对较少，对取代吲 哚3 甲醛系列化合物的研究和制备已大大落后于一些发达国家，因此对吲哚一3 一甲醛系列化 合物的研究有着重要的意义。 1 2 取代吲哚- 3 甲醛类化合物的用途 吲哚3 甲醛以其独特的化学结构，而使其衍生出来的医药和农药具有独特的生理活性 和药理活性。许多生理活性很强的天然物质，均为吲哚3 甲醛的衍生物，倍受世人瞩目。 在医药方面，吲哚3 甲醛及其衍生物可以合成一些解热镇痛剂、兴奋剂、降压药、抗血 管扩张药、抗组胺药等药物，如褪黑激素( 也叫松果腺素，“脑白金”的主要成分) ，5 羟 色胺等都是取代哼i 哚3 甲醛的衍生物。它们的结构如下： 嘶。飞可一可卿灿 1 褪黑激素2 5 羟色胺 上述两个化合物可通过以下路线合成【2 + 3 2 唧狮一m 。w 一 。田咄2 业嘶。咄蛐嘶 东南大学硕士学位论文 孙w 一确c h 2 却啡m l i a i m 嘲w 吼一矿 6 - 甲氧基色胺是合成吲哚类生物碱( 如利血平、吴萸次碱和骆驼蓬碱等) 的中间体，文 献报道 4 】由6 甲氧基吲哚3 甲醛合成得到。 唧。可罟c 即o 熹 唧。丁告c o 丁m 在农药方面，吲哚3 甲醛及其衍生可以制各一些植物生长调节剂、杀菌剂等化合物， 如取代吲哚3 一乙酸和取代吲哚3 乙腈等，他们都是重要的植物生长调节剂，可用于茶和桑 树等树木根系的生长，仅日本商品量就达到2 0 0 0h 屯年以上。其合成路线如下： c r h 警蚵釜蚵叫 n a 0 w b 0 c 0 2 h h r = 0 m 已ic n 此外，取代吲哚一3 - 甲醛类化合物还可以合成一些氨基酸类化合物”，例如 c m c 心戥m h 黧 ( c k o ) 2 0 ，p y r c 。地删赋一c 地孵鬻地 2 c 0 2 c 2 h 5 n h c o c r 幻 白 东南大学硕士学位论文 一些吲哚0 一甲醛经6 步反应合成了具有生物活性的天然化合物，如d r a g m a c i d i n 6 1 和 b u d j s t o m i u 【”。 b ，o 眵 。，对# 篙兰? 鬻掣 。零艘 b r h c 托 曼里坚坚! ! r t 1 2 h b r b 型；曼旦生世些 e t 0 hr t 2 h b r ，c h 3 俯 b r b r b r b r b r b r h d r 8 9 m a c i n d i n 的合成路线 3 h b r b r b r b r 辫h 曲辩n 众 w 一慨盟咖 c 一 辫hh蹙 i 旺 l|托 “h 众 型叱 东南大学硕士学位论文 r 谚掩+ t f a c h c l 3 r p h h r e f r d 瓣 r 。d r 1 ：hb r o c 垮r 糊既o c b e u d i 8 t o m i l lu e u d i s t o m i nu 的合成路线 吲哚3 一甲醛类化合物可以通过w m g 反应或m 仕i g h o m e r 反应合成一些具有抗肿瘤活 性的化合物，如3 取代苯基乙烯基吲哚衍生物 s 】。 r 1 o c m ，县c 地q c 。o z t r 2 一孟丽矗j r 1 r 1 = a c c l c d 山c o ，s 0 2 c 地 r 2 = hc 取代吲哚一3 甲醛还可以合成一些色胺酸类化合物。其方法p “是由吲哚- 3 - 甲醛与 海因脱水后加氢再水解得到。色氨酸以前主要用作人体营养补充剂，在医药中用于制备色氨 酸营养液；还用作催眠剂、精神安定类药物。色氨酸是动物营养必需的氨基酸，在生物体内 有l 色氨酸和d 色氨酸，可以合成5 一羟色胺等激素和色素生物碱、辅酶、植物激素等多 种生理活性物质，对动物的神经、消化、繁殖系统的维持均具有很重要的作用。目前世界色 氨酸的消费量仅为4 0 0 0 吨，年左右，但是其潜在需求量非常大，目前日本色氨酸的消费9 0 用于猪饲料，随着工业生产成本的降低，其用量将大幅度增加。 r r o 了瀹。一n 删蚴 h 4 h 零 罴 蒋 譬| 心 啡 甩 嘶 一h 禽钾 东南大学硕士学位论文 1 3 取代吲i 垛3 甲醛类化合物的合成方法 关于吲哚一3 甲醛类化合物的合成，国内外主要有以下几种台成方法 1 3 1v i l s m e i e r - h a c c k 反应合成法 l s m e i e r - h a c c k 反应合成法是目前国内外广泛采用的合成取代吲哚3 一甲醛类化合物的 一种方法，该方法是运用各种取代的吲哚与n ，n _ 二甲基甲酰胺和三氯氧磷反应而各种取代 吲哚3 甲醛的。其工艺路线如下： n 卸詈n 可 该反应的机理如下式所示： 口3 7 一i h 盟一 a 1o r h ， + h 吲一n 锕督 f 1 一n 巧叶葛一n 1 9 5 8 年y 0 u n g e hp i j 佣该合成路线成功的合成了5 ，6 苄氧基吲哚3 甲醛( 9 0 ) 、 5 一氯吲哚一3 - 甲醛( 9 3 ) 、5 一甲氧基吲哚一3 甲醛( 9 4 ) 、6 甲氧基吲哚3 甲醛( 8 3 ) 和5 一 甲基吲哚3 甲醛。 1 9 6 1 年，p h i l i pnj a m e s 等人【l ”利用吲哚与三氯氧磷和d m f 反应，成功的合成了吲哚 o 甲醛，总收率达9 7 。 1 9 6 4 年，h e a c o c kra 等人利用该方法成功的合成4 一，5 ，6 和7 苄氧基吲哚3 甲 醛，总收率9 1 9 3 5 。 1 3 2r e i m e r t i e m a 反应合成法 r e i m e r - t i e m a n n 反应合成法是目前制各取代吲哚3 。甲醛类化台物的另一种方法，该方 法是用各种取代的吲哚与氯仿和氢氧化钠在乙醇的水溶液中反应而制得取代吲哚3 甲醛系 列化合物的，该方法的收率比1 s m e i e r _ h a c c k 合成法低，但是也可以合成一些吲哚一3 甲醛 类化合物。其工艺路线如下： n 卸嵩n 专可 氯仿碱水解得到中间体二氯卡宾，氯仿首先失去一个质子得到c cj 3 ，再失去一个c 得到二氯卡宾。 口h - 嫠r 吼 一咄 东南大学硕士学位论文 麟l3 墼c c l i 丑：c c l 2 得到的二氯卡宾作为亲电试剂，进攻吲哚环的3 一位。 x 卸 c c l 2 r c c l l h _ + n 弋可吲2 一n 可 1 9 3 5 年，w i l l i a nj o h nb o y d 等人，采用r e j m e r - t j e m a n n 反应，将吲哚溶解在氯仿和 乙醇的混合溶液中，在碱性条件下制得了吲哚3 甲醛。 1 3 3 不同取代吲哚3 甲醛的一些其特殊的合成方法 1 9 5 2 年s n y d e r h r 等人f 1 6 】用3 二甲胺基吲哚和六次甲基四胺在冰醋酸溶剂中反应制得 了吲哚3 一甲醛，收率2 5 1 。 h n m 8 2 b x a m e t h y l e t e t r a m i n e h 3 a c h 1 9 9 5 年b u z z c t t if 等人【1 7 】也用上述方法合成了3 醛基吲哚5 甲酸。 1 9 8 6 1 9 9 3 年l i i l a d af 等人【1 8 ”2 0 “1 以吲哚一3 甲醛为原料，在三氟乙酸铊的三氟乙酸 溶液中反应先制得3 醛基4 双( 三氟乙酸) 铊基吲哚。然后再和相应的试剂反应制得4 取 代吲哚一3 一甲醛。 矿、1i c h 0 u 了 h幻一向 hh r = c i b r i ，c n ，c 0 2 m e 由于该方法中所用的试剂三氟乙酸铊和三氟乙酸价格比较高，而且反应的总收率比较 低，因此该工艺路线不适合于工业化生产。 1 4 本文研究的内容 通过对吲哚3 - 甲醛系列化合物合成路线的选择，本文采用1 s m e i e r h a c c k 反应来制各 取代吲哚- 3 - 甲醛系列化合物。但由于取代吲哚化合物在国内的研究较少，因此对原料的获 得则显得至关重要，本文根据现有的条件，采用l e i m g r u b e r - b a t c h o 吲哚合成法首先合成所 需要的吲哚环化合物，然后将所得到的吲哚环化合物与d m 和三氯氧磷通过 i s m e i e r _ h a c c k 反应合成吲哚一3 一甲醛系列化合物。其合成工艺路线如下： 6 东南大学硕士学位论文 。丫 必堕丛型迦。r 牛j 型卫些骂 少n o ， r ( 习 涨 h r r 、飞n m e 2 七4 、i n 0 2 o 可明。 h r2 f ，c l ，b r ，c ，0 c 地，o e t 。o c p h ，c n ，c 0 2 h c 0 正比c 0 2 e t 7 东南大学硕士学位论文 第二章合成部分 2 1 仪器和主要药品 2 1 1 仪器 x 4 型显微熔点测定仪( 北京第三光学仪器厂，温度计未校正) ： t o e f l 一9 0 0 型核磁共振仪( 日本电气公司) ，c d c l 3 或d m s o 为溶剂，内标1 m s i r - 4 3 5 型红外光谱仪( 日本岛津公司) ( k b r 压片) ； 2 ，1 2 主要药品 所用起始原料均为市售工业品，其它试剂均为市售化学纯或分析纯。 2 2 主要中间体的合成 2 2 12 一甲基_ 3 一硝基苯酚( 1 ) 的合成 1 合成路线 c 地 ( 1 ) n a n o2 嗡0 4 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - n 0 2 ( 2 ) h 螽0 4 印 c h 3 n 0 2 1 2 制备方法 在2 5 0 m l 三颈瓶中，加入3 5 硫酸1 6 0 m l 和2 甲基3 硝基苯胺4 0 9 ( o 2 6 m o i ) ，加热 溶解后，冷却至0 5 ，缓慢滴加3 9 的亚硝酸钠水的溶液5 0 m l ( 0 2 8 m 0 1 ) ，滴毕，搅拌1 h ， 得重氮盐溶液备用。 在另一5 0 0 m l 三颈瓶中，加入3 0 的稀硫酸1 0 0 m 1 ，加热至回流，滴加上述重氮盐溶液， 滴毕，继续回流l h ，冷却后用甲苯萃取( 2 1 5 0 1 ) ，合并有机层，浓缩后冷却结晶，过滤， 得黄色结晶l3 l g ( 收率7 7 ) ，m p 1 4 4 一1 4 5 ( 文献值。“np 1 4 5 1 4 6 ) 。 2 2 2 3 一甲基4 _ 硝基苯酚( 3 ) 的合成 1 合成路线 吼竺塑，m n 嘶型塑，m n 啦 n 、n o弋、n o 。 2 2 制备方法 在2 5 0 m l 三颈瓶中加入1 5 的稀盐酸1 1 0 m l ， ( o 2 4 m 0 1 ) 和3 7 的亚硝酸钠水溶液( 5 8 m 1 ) ，滴毕 得亚硝化物2 备用。 3 冷却至5 o ，同时滴加间甲酚2 5 6 9 继续搅拌1 h 。过滤，滤饼水洗至中性， 叫叙占 东南大学硕士学位论文 在另一2 5 帅l 三颈瓶中，加入2 1 的稀硝酸1 2 0 m l ，于4 5 5 0 缓慢加入2 ，加毕，继续 搅拌0 5 h ，冷却，过滤，滤饼水洗至中性，干燥得浅黄色结晶33 26 9 ( 收率8 87 ) ， m p 1 2 7 1 2 9 ( 文献值m p 1 2 7 一1 2 8 5 ) 。 2 2 3甲氧基一2 硝基甲苯的合成 1 合成路线 4 嘶詈c 即m e 螽0 4 。 n 0 9 。 5 c h 3 n 0 2 5 a = 3 一c h a 0 5 b = 4 一c h a o 5 c = 5 一c h ，0 5 d = 6 一c h a o 2 制备通法 在2 5 0 i i l l 三颈瓶中，加入1 1 氢氧化钠水溶液( 1 1 0 m 1 ) 和硝基甲基苯酚43 0 6 9 ( o 2 m 0 1 ) 室温下滴加硫酸二甲酯3 7 8 9 ( o 3 m 0 1 ) ，滴毕，加热回流8 1 卟( t l c 跟踪检测) ，反应毕， 冷却结晶，过滤，滤饼用溶剂重结晶得5 ，5 的物性参数见表l 。 表1 化合物5 a 巧d 的物性参数和收率 t a b i el p h y s i c a lp ”p c n i e sa n dy i e l d so f c o m p o u n d s 5 a 巧d 2 2 4 乙氧基- _ 2 硝基甲苯的合成 1 合成路线 m 4 譬詈啪 n 0 。 e t 2 s 0 4 9 c h 3 n 0 2 6 6 a = 3 一e t 0 6 b = 4 一e t o 东南大学硕士学位论文 6 c = 5 一e t o 6 d = 6 一e t 0 2 制备通法 在2 5 0 m l 三颈瓶中，加入1 1 氢氧化钠水溶液( 1 1 0 m 1 ) 和硝基甲基苯酚43 0 6 z ( 0 2 m 0 1 ) 室温下滴加硫酸二乙酯4 6 2 9 ( o - 3 m 0 1 ) ，滴毕，加热回流8 1 0 h ( t l c 跟踪检测) ，反应毕， 冷却结晶，过滤，滤饼用溶剂重结晶得6 ，6 的物性参数见表2 。 表2 化合物6 a “d 的物性参数和收率 t a b l e2 p h y s i c a lp m p e n i e sa 1 1 dy i e 】d s0 f c o m p o u n d s6 a “d 2 2 4 苄氧基一2 硝基甲苯的合成 1 合成路线 c 地 竺型竺翌p h c 印 n o 2 a c e t o n e 47 c h 3 n 0 2 7 a = 3 ，p h c h ，o 7 b = 4 一p h c h 2 0 7 c = 5 - p h c h 2 0 7 d = 6 _ p h c h 2 0 2 制备通法 在5 0 0 m l 三颈瓶中加入无水丙酮3 0 0 m 1 ，硝基甲基苯酚46 1 2 9 ( o 4 m 0 1 ) ，氯化苄6 3 3 9 ( o 5 m o i ) 和无水碳酸钾6 9 9 ( o 5 m 0 1 ) ，混合物回流反应8 9 h ( t l c 跟踪检测) ，反应毕， 过滤，滤液减压蒸去溶剂，残余物经重结晶得晶体7 ，化合物7 的物性参数见表3 。 表3 化台物7 a 7 d 的物性参数和收率 t a b l e3p h y s i c a lp r o p e n i e s 柚dy i e l d so f c o m p o u n d s7 a 一7 d c 唧d f 0 皿u l a 耻。：羔“? “ a p p e m c e m p ，( l i 。 d 7 a c 1 4 h 1 3 n 0 3e t o h 啊2 0 、色l l o wc r y s 酬3 5 3 79 00 7 b c 1 4 h 1 3 n 0 3 e t o h p a l ey c l l o wc r y 吐a l 4 8 4 9 ( 4 8 5 0 ) 9 1 _ 8 7 c c 1 4 h 1 3 n 0 3 m e o hp a l ey e l l o wc r y 甜a i 7 0 7 1 ( 7 0 5 7 15 【3 0 】) 9 00 7 d c 1 4 h l 】n 0 3 e t o h p a l ey c 】i o wc r y s t a l 6 1 6 2 ( 6 1 6 3 口1 0 8 8l 1 0 东南大学硕士学位论文 2 2 54 一氟一2 - 碡基甲苯的合成 1 合成路线 f c h 。h n 0 3 峪0 4 f c 埯 n 0 2 8 2 制备方法 在5 0 0 m l 三颈瓶中，加入浓硫酸2 0 0 m l 和对氟甲苯4 9 5 9 ( 0 4 5 m 0 1 ) ，于一5 - o 滴加9 8 的发烟硝酸3 2 5 9 和浓硫酸5 0 m l 的混酸溶液滴毕，室温搅拌1 h ，倒入1 0 0 0 9 冰水中，用 甲苯萃取( 2 2 5 0 m 1 ) ，甲苯层水洗至中性，经无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏，收集 8 8 8 9 1 2 m i i i i g 的馏分得淡黄色液体83 9 9 ( 收率5 5 9 ) 。 2 2 66 一溴一2 硝基甲苯的合成 1 合成路线 c 卜b ( 1 ) n a n 0 2 h 0 1 - - - - - - - - - - - - - n o 2 ( 2 ) c u b r 9 c h 3 n 0 2 2 制备方法 在5 0 0 m l 三颈反应烧瓶中，加入水1 5 0 m l 和2 一甲基3 硝基苯胺3 9 9 ( o 2 6 m 0 1 ) 及4 0 的氢溴酸8 0 m l ，加热溶解后冷至0 ，缓慢滴加3 4 的亚硝酸钠水溶液5 0 m l ( o 2 6 m 0 1 ) ， 滴毕，继续搅拌2 0 m i n ，得重氮盐溶液备用。 在另一1 0 0 0 m l 三颈瓶中，配制溴化亚铜( 4 2 9 ，0 2 9 m 0 1 ) 和4 0 氢溴酸( 1 0 0 m 1 ) 及水 ( 2 5 0 m 1 ) 的溶液，室温下滴加上述重氮盐溶液，滴毕，继续搅拌3 0 m i n ，再回流3 0 m i n ，然 后水蒸气蒸馏得浅黄色晶体1 05 2 o g ( 收率9 4 5 ) ，np 4 0 一4 l ( 文献值”m p 4 2 ) 。 1 hn m r ( c d c l 。) ：6 2 ，5 5 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，6 9 6 7 8 7 ( m ，3 h ，a r h ) 。 2 2 74 一溴一2 硝基甲苹的合成 1 合成路线 b ，嘶旦 b r c h 3 n 0 2 1 0 制备方法 在1 0 0 0 m 1 三颈瓶中加入浓硝酸( 4 0 0 m 1 ，d = l5 1 ) ，冷却至o ，滴加对溴甲苯( 1 2 5 9 所愈占 东南大学硕士学位论文 o 7 3 口0 1 ) ，滴加过程中控制温度维持在。一5 ，滴加完毕后，将混合物倒入2 0 0 0 9 冰水中， 分出有机层，水层再用乙醚( 4 0 0 m 1 ) 萃取一次，合并有机层，用1 0 碳酸钠水溶液洗涤， 然后水洗至中性，无水硫酸镁干燥后，蒸去乙醚，减压精馏，收集8 2 5 m h g 的馏分，冷 却得浅黄色固体1 05 2 8 9 ( 收率3 3 5 ) ，m p 4 4 4 5 ( 文献值1 m p 4 5 4 6 ) 。 2 2 8 2 一甲基一3 一硝基萆腈的合成 1 _ 合成路线 c 飓 ( 1 ) n a n o2 m l - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - n 0 2 ( 2 ) c u c n k c n c h 3 n 0 2 l l 2 制备方法 在1 0 0 0 i i l l 三颈瓶中，加入5 7 的稀盐酸5 3 0 m l 和2 甲基一3 硝基苯胺( 6 1 9 ，0 4 m 0 1 ) ， 搅拌均匀后于o 滴加1 3 3 亚硝酸钠水溶液2 0 8m l ( 0 4 m 0 1 ) ，滴毕，继续搅拌反应l h ， 得重氮盐溶液备用。 在另一2 0 0 0 m l 三颈瓶中加入氰化亚铜4 2 9 ( 0 5 0 1 ) ，氰化钠1 0 0 9 ( 2 o m 0 1 ) 和水( 8 0 0 m 1 ) ， 加热至6 5 7 0 ，滴加上述重氮盐溶液，滴毕，继续反应o 5 h 。冷却至室温，用甲苯萃取 ( 3 4 0 0 m 1 ) ，甲苯层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去甲苯，残余物用乙醇 水重结晶，得白色粉末状结晶体1 14 9 9 ( 收率7 6 ) ，m p 6 5 6 6 ( 文献值。“m p 6 3 6 5 ) 。 2 2 94 一甲基3 - 硝基苯腈的合成 1 合成路线 n c m 竺些旦- n c 埯 n c n o 。 1 2 2 制备方法 在5 0 0 m l 三颈瓶中，加入9 5 浓硫酸2 0 0 m i ，冷却下加入对甲苯腈4 7 9 ( o 4 m 0 1 ) ，加 毕，搅拌2 0 分钟，于1 h 内滴加发烟硝酸4 0 9 ，滴毕，继续搅拌3 0 m i n ，将混合物缓慢倒入 冰水( 8 0 0 m 1 ) 中，有固体析出，过滤，滤饼水洗至中性，用乙醇水溶液重结晶，得白色结 晶1 26 2 9 ( 收率9 5 7 ) 。m p 1 0 1 1 0 2 ( 文献值1 m p 1 0 2 1 0 3 ) 。 2 2 1 0 甲或乙氧装基- - 2 硝基甲苯的合成 1 合成路线 1 2 叫积 查塑查兰堡主兰焦望苎一 h 0 2 c 1 3 c h 3 幽逝r 。2 c n 0 2 1 4 c h 3 n 0 2 1 4 a = 3 m e o ，c 1 4 b 叫- m e 0 2 c 1 4 c = 5 - m e o ，c 1 4 d = 6 m e o ，c 1 4 e = 3 e t o ，c 1 4 仁4 e t o ，c 1 4 9 ：5 - e t 0 2 c 1 4 h = 6 一e t o ，c 2 制备通法 在1 0 0 0 m l 三颈瓶中加入甲醇或乙醇8 0 0 m l ，羧酸1 37 24 9 ( o 4 m 0 1 ) 和浓硫酸1 0 m l ， 回流反应3 0 h ( t l c 跟踪检测) ，反应毕，减压蒸去甲醇或乙醇，将残余物溶于甲苯，用1 稀碱液洗涤后再水洗至中性，蒸去甲苯后经重结晶得1 4 ，化合物1 4 的物性参数见表4 。 表4 化合物1 5 a 1 5 h 的物性参数和收率 t a b i e4p h y s i c a ip m p c n i e sa n dy i e l d so f c o m p o u n d s1 5 a 1 5 h c o m d df o r i l l u l ar e c r y s t a l l i z a c i o ns o l t mp ( l i t ) y i e i d = 一 一 1 4 ac 口h q n 0 4 m e 0 h 7 2 - 7 4 ( 7 4 ”。1 ) 8 7 1 4 b 1 4 c 1 4 d 1 4 e 1 4 f 1 4 9 c 9 h 9 n 0 4 c 9 h 9 n 0 4 c 9 h 9 n 0 4 c l o h l l n 0 4 c l 1 1 n 0 4 c l o h l l n 0 4 m e 0 h m e 0 h m e 0 h e t 0 h e t 0 i h ，o 5 0 5 1 ( 5 l p 刁) 8 0 8 2 ( 8 1 8 2 【3 b 】) 6 6 6 7 ( 6 6 1 3 9 1 1 4 4 _ 4 5 1 l o 一1 1 2 1 m m h g ( l i q u i d ) 5 0 5 2 f 5 2 5 5 3 5 h o 】) 1 4 h c 1 0 h i l n 0 4e t o 咖2 0 3 7 3 9 8 9 2 3 取代吲哚的合成 2 3 1 制备通法 1 路线 舳 s 鸲 虬 盯 s ! 东南大学预士学位论文 n 叙：詈r 舒詈r q 1 5 1 6 2 制备方法 氮气保护下，向5 0 0 m 1 三颈瓶中加入d m f l 5 0 m l 、d 加m m a 4 7 6 9 ( o 4 m 0 1 ) 、哌啶2 5 5 9 ( o 3 m 0 1 ) 和各种取代的邻硝基甲苯( o 2 m 0 1 ) ，混合物于1 3 0 1 3 5 反应3 2 0 h ( t l c 跟踪) ， 反应毕，减压蒸除溶剂d l f 及低沸物得各种取代的b 一哌啶基一2 一硝基苯乙烯1 5 ，无需精制， 直接用于下一步反应。 在另一1 0 0 0 m 1 三颈瓶中加入上述制得的各种取代的b 一哌啶基一2 硝基苯乙烯1 5 ， 4 0 0 m l 冰醋酸，4 0 0 m l 乙醇和1 0 0 9 铁粉，混合物缓慢升温至回流，反应2 h ( t l c 跟踪检测) ， 反应毕，过滤，滤液加水后用甲苯萃取2 次，甲苯层水洗至中性，减压蒸干甲苯后用溶剂重 结晶或真空蒸馏得取代吲哚1 6 ，1 6 的结构及物理性状见表5 。 表5 化含物1 6 的结构、物理性状和收率 t a b l e5s t r l l 吐u r e 锄dp h y s i c a lp 。叩c n j e s 卸dy i e l d so f c 0 邢巾o u n d s1 6 1 4 东南大学硕士学位论文 2 3 2 其他方法制备的吲哚 2 3 2 1 5 一氟嘲喙的合成 l 合成路线如下 f d 酱9 聪 f e h o a c e t o h 1 7 c b n o k o h 5 叼 h f 1 8 n 0 2 1 9 2 5 一氟一2 一硝基苯甲醛的制备 在1 0 0 0 m l 三颈烧瓶中加入浓硫酸1 0 0 0 9 和硝酸钾7 4 5 9 ( o 7 4 m 0 1 ) ，搅拌下于。一5 滴 加间氟苯甲醛8 7 9 ( 0 7 0 m 0 1 ) ，滴毕继续搅拌l h ，然后将其倒入冰水( 2 0 0 0 9 ) 中，析出 白色固体，过滤，滤饼用水洗涤至中性，用乙醇重结晶得白色晶体1 71 0 1 9 ( 收率8 5 4 ) ， m p 9 3 9 5 ( 文献值“9 4 9 5 ) 。 3 2 ，b 一二硝基一5 一氟苯乙烯( 1 8 ) 的合成 在5 0 0 m l 三颈瓶中加入甲醇1 8 0 m l ，1 75 5 9 ( o 3 2m 0 1 ) 和硝基甲烷2 1 4 9 ( o 3 5 m 0 1 ) ， 混合物搅拌下于0 5 滴加4 4 的氢氧化钾水溶液4 5 m l ( o 3 6 m 0 1 ) ，滴毕，继续反应1 2 h ， 反应毕，将其倒入冰水( 4 0 0 m 1 ) 中，再加2 0 的稀盐酸1 6 0 m 1 ，搅拌o 5 h ，过滤，将滤饼 移入另一盛有醋酐1 6 0 m 1 和乙酸钠4 2 9 的5 0 0 m l 三颈瓶中，加热回流2 0 m i n ，倒入冰水( 6 0 0 m 1 ) 中，过滤，滤饼用乙醇水溶液重结晶得浅黄色晶体1 84 7 5 9 ( 收率7 0 ) ，mp 8 4 8 5 ( 文 献值”“m p 8 5 8 6 ) 。 东南大学硕士学位论文 4 5 一氟吲哚( 1 9 ) 的合成 在1 0 0 0 m l 三颈瓶中加入乙醇4 0 0 m 1 ，冰醋酸4 0 0 m l ，1 84 7 9 ( o 2 2 m 0 1 ) 和铁粉1 2 0 9 ( 2 1 4 m 0 1 ) ，混合物回流反应2 h ( t l c 跟踪检测) ，反应毕，过滤，滤液倒入水( 2 0 0 0 m 1 ) 中，用甲苯( 2 4 5 0 m 1 ) 萃取，甲苯层水洗至中性，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去甲苯，残 余物用石油醚重结晶得类白色晶体1 91 7 8 9 ( 收率5 9 9 ) ，m p 4 5 4 7 ( 文献值m p 4 6 4 7 ) 。 2 3 2 2 s 一氯哼i 喙的合蘸 1 合成路线 c 1 、c m | i 、n o ， c 卜b n 0 k o h 引d m 2 詈。 h 2 2 ，b 一二硝基一5 一氨苯乙烯( 2 0 ) 的合成 在5 0 0 m 1 三颈瓶中加入甲醇1 8 0 m 1 ，5 一氯_ 2 硝基苯甲醛5 9 4 9 ( 0 3 2m 0 1 ) 和硝基甲烷 2 1 4 9 ( 0 3 5 m o i ) ，搅拌下于o 5 滴加4 5 的氢氧化钾水溶液4 5 m 1 ( 0 3 6 m 0 1 ) ，滴毕，室温 反应卜2 h ，反应毕，将其倒入冰水( 4 0 0 1 ) 中，再加入2 0 的稀盐酸( 1 6 0 m 1 ) ，搅拌3 0 m i n ， 过滤，将滤饼移入另一盛有醋酐1 6 0 m l 和醋酸钠4 2 9 的三颈瓶中，然后回流反应2 0 i n ，倒 入冰水( 6 0 0 1 ) 中，过滤，滤饼用乙醇水溶液重结晶得浅黄色晶体2 04 5 3 ( 收率6 2 ) 。 m p 1 2 2 1 2 4 ( 文献值”“m p 1 2 4 1 2 5 ) 。 3 5 一氯吲哚( 2 1 ) 的合成 在l 0 0 0 m l 三颈瓶中加入乙醇4 0 0 m l ，冰醋酸4 0 0 1 1 1 l ，2 04 5 9 ( 0 2 m 0 1 ) 和铁粉1 0 0 9 ( 1 _ 7 8 m 0 1 ) ，加热回流反应2 h ( t l c 跟踪检测) ，反应毕，过滤，滤液加水( 1 5 0 0 m 1 ) ，用甲 苯萃取( 2 3 0 0 m 1 ) ，甲苯层水洗至中性，无水硫酸镁干燥后，减压蒸去甲苯，残余物用石油 醚重结晶得黄色片状晶体2 12 1 7 9 ( 收率7 2 ) ，p 7 卜7 2 ( 文献值3 m p 7 卜7 2 ) 。 ziz ，己氟麓基吲眯矽营戚 1 合成路线 r 叙三詈r 勺 1 6 f e ， l 。a c r e t 0 h 2 3 a _ 4 一e t 0 ：c 2 3 b = 5 - e t 0 2 c 2 3 c = 6 一e t 0 ，c 2 3 d = 7 一e t 仉c 东南大学硕士学位论文 2 制备通法 在5 0 0 m l 三颈瓶中加入d m f1 5 0 m l ，d m f d e a5 8 8 9 ( 0 4 m 0 1 ) ，哌啶2 5 5 9 ( 0 3 m 0 1 ) 和取代乙氧羰基2 一硝基甲苯4 1 8 9 ( o 2 m 0 1 ) ，混台物于1 3 0 1 3 5 反应( t l c 跟踪检测) ，反 应毕，减压蒸除溶剂d m f 和低沸物得到取代乙氧羰基一b 一哌啶基一2 一硝基苯乙烯2 2 ，无需精 制，直接用于下一步反应。 在另一1 0 0 0 m l 三颈瓶中加入上述制得的取代乙氧羰基一b 一哌啶基一2 一硝基苯乙烯2 2 ， 冰醋酸4 0 0 m l ，乙醇4 0 0 m l 和铁粉1 0 0 9 ，混合物缓慢升温至回流，反应2 h ( t l c 跟踪检测) ， 反应毕，过滤，滤液加水后用甲苯萃取2 次，甲苯层水洗至中性，减压蒸去甲苯后用溶剂重 结晶或真空蒸馏得取代吲哚2 3 ，2 3 的结构及物理性状见表6 。 表6 化合物2 3 的结构、物理参数和收率 t 且b l e5s 劬c t u r e 叩dp h y s i c a ip r 叩e n i e sa n dy i e l d so f c o m p o u n d s2 2 a 2 2 d 2 4 取代吲哚一3 一甲醛的合成 2 ，4 1 合成路线 r 乇叼 h 嵩 r 乇可n a o w 1 2 0 飞n h 2 4 2 4 2