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哌嗪类化合物的合成及其抗过敏活性研究 摘要 过敏反应是指过高的异常的免疫反应，是一类严重威胁公众健康的慢 性疾病。过敏反应病是临床多发病，且近年来其发病率有逐年增加的趋势。 对过敏反应病的治疗，目前有多种方法，其中行之有效的方法之一是利用 h ，受体拮抗剂( 抗组胺药) 进行的非特异性治疗。传统抗组胺药大都时效 短且有中枢神经抑制等副作用，新一代抗组胺药在一定程度上克服了上述 缺点，但近年来l 晦床发现它们当中有些具有潜在的心血管系统不良反应及 其它副作用。因此研究和开发药效更好、副作用更小的抗组胺新药意义深 一 还。 西替利嗪是具有较好疗效的哌嗪类药物之一，近年来发现左西替利嗪 较其混旋体药效更强，因而以左西替利嗪为先导化合物，本文合成了19 个 左旋二苯甲基哌嗪类化合物。同时，鉴于扑尔敏也是药效很好的抗组胺药 物，所以用吡啶环取代了其中一个苯环合成了2 个苯杂环哌嗪类化合物。 所合成的目标化合物经元素分析、质谱、红外、核磁共振氢谱等确证其化 学结构。 初步的抗过敏性哮喘和止痒的活性测试表明：有1 5 个化合物有平喘作 用，在扑尔敏组给药o 5 m g k g ，w t w 系列化合物组给药5 0 m g k g 情况下， w t w - 0 8 、w t w - 1 0 、w t w - 1 3 、w t w - 1 7 和w t w - 1 9 活陛与阳性对照药扑 尔敏相当，化合物w t w - 0 4 、w t w - 0 9 、w t w - 1 8 和w t w - 2 0 与扑尔敏相 比有较高的活性；有1 7 个化合物有止痒作用，在扑尔敏组给药0 s m g k g ， w t w 系列化合物组给药5 0 m g k g 情况下，w t w - 11 、w t w - 1 5 和w t w - 1 8 活性与阳性对照药扑尔敏相当，化合物w t w - 0 7 和w t w - 1 9 与扑尔敏相比 有较高的活性。 关键词：合成抗过敏活性磺胺二苯甲基哌嗪类化合物 s y n t h e slso fpip e r a zin ec o m p o u n d sa n dt h elra c tivitie s ina n tla l l e r g y a b s t r a c t a l l e r g yi sak i n do fe x c e s s i v ei m l n u n er e a c t i o n a l l e r g i cd i s e a s e sa l ea b r o a di nc l i n i c h o w e v e r , t h ei n c i d e n c eo ft h ek i n do fd i s e a s et e n d st oi n c r e a s er e c e n t l y a m o n gt h et h e r a p i e s f o ri t , h lr e c e p t o ra n t a g o n i s t s ( a n t i h i s t a m i n e s ) h a v es h o w nt ob ee f f e c t i v ec l i n i c a l l yi nt h e t r e a t m e n to fa l l e r g i e s n ec l a s s i c a la n t i h i s t a m i n e sh a v es o m es i d ee f f e c t ss u c ha sr e s t r a i n i n g t h ec e n t r a ln e r v o u ss y s t e m ( c n s ) a n dl a s t i n gs h o r t l y a l t h o u g ht h en e wa n t i h i s t a m i n e sh a v e n os u c hs i d ee f f e c t , s o m eo ft h e ms t i l lh a v eo t h e rs i d ee f f e c t ss u c ha st h el a t e n th a r mt ot h e h e a r ta n dv e s s e ls y s t e m i ti si m p o r t a n tt os t u d ya n de x p l o r et h en e wa n t i h i s t a m i n e st h a th a v e m o r es i g n i f i c a n te f f e c ta n dl e s ss i d ee f f e c t c c t i d z j n ei sa nk i n do fe x c e l l e n ta n t i h i s t a m i n i cd r u g b e a r i n gd i p h e n y l m e t h y l p i p e r a z i n e s k e l e t o n r e c e n t l y , i tw a sr e p o t e dt h a tl e v o c e t i r i z i n ed i s p l a y e dab e t t e rp h a r m a c o l o g i c a l p r o f i l et h a nt h er a c e m i cm i x t u r e t h e r e f o r e ，w ed e c i d e dt os y n t h e s i z es o m el e v o g y r a t e e n a n t i o m e r so ft h e m n i n e t e e nl e v o g y r a t ec o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e d a tt h es a m et i m e ， t h r o u g hi n v e s t i g a t i n gt h ea n t i h i s t a m i n i cd r u g so fc h l o r p h e n i m m i n e ，w er e p l a c e dp y r i d i n e r i n gt oo n ep h e n y lr i n go fd i p h e n y l m e t h y l p i p e r a z i n es k e l e t o n , t w oc o m p o u n d sw h i c hi n c l u d e p y r i d i n er i n gw e r es y n t h e s i z e d 砧lm ec o m p o u n d sw e r ei d e n t i f i e db ym s ，乙1 h 小m 傈a n d e l e m e n t a la n a l y s i s t h er e s u l t so ft h ei n i t i a la n t i - a l l e r g i ca s t h m aa n da n t i p r u r i t i ct e s t ss h o w e dt h a ts e v e n t e e n c o m p o u n d sh a ds i g n i f i c a n te f f e c ti na s t h m a , t h ea c t i v i t i e so fw t w - 0 8 ，w t w - 10 ，w t w - 13 ， 怫1 7a n dw t w - 1 9w a se q u e lt ot h ea c t i v i t i e so ft h ep o s i t i v ec o m p a r i s o nd r u g c h l o r p h e n i r a m i n e ，t h ea c t i v i t i e so fw t w - 0 4 ，w t w - 0 9 ，w t w - 1 8a n dw t w - 2 0w a sh i g h e r t h a n c h l o r p h e n i m m i n e ；f i f t e e nc o m p o u n d sh a ds i g n i f i c a n ta n t i p r u r i t i ce f f e c t , t h ea c t i v i t i e s m o fw t w 二1 1 ，w t w - 1 5a n dw t w - 1 8w a se q u e lt ot h ea c t i v i t i e so ft h ep o s i t i v ec o m p a r i s o n d r u gc h l o r p h e n i r a m i n e ，t h e a c t i v i t i e so fw t w 0 7a n dw t w - 1 9w a sh i g h e rt h a n c h l o r p h e n i r a m i n e k e y w o r d s ：s y n t h e s i s ；a n t i a l l e r g y ；s u l p h a n i l a m i d e ；d i p h e n y l m e t h y l p i p e r a z - i n ed e r i v a t i v e s 广西大学学位论文原创性声明和学位论文使用授权说明 学位论文原创性声明 本人声明：所呈交的学位论文是在导师指导下完成的，研究工作所取得的成果和相 关知识产权属广西大学所有。除已注明部分外，论文中不包含其他人已经发表过的研究 成果，也不包含本人为获得其它学位而使用过的内容。对本文的研究工作提供过重要帮 助的个人和集体，均已在论文中明确说明并致谢。 论文作者签名： z 云互一少8 年c 月占日 学位论文使用授权说明 本人完全了解广西大学关于收集、保存、使用学位论文的规定，即：本人保证不以 其它单位为第一署名单位发表或使用本论文的研究内容；按照学校要求提交学位论文的 印刷本和电子版本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并提供目录检索与阅览 服务；学校可以采用影印、缩印、数字化或其它复制手段保存论文；在不以赢利为目的 的前提下，学校可以公布论文的部分或全部内容。 请选择发布时间： 动即时发布口解密后发布 ( 保密论文需注明，并在解密后遵守此规定) 论文作者签名：轧天疋导师签名： l 弓誓。 日 广西大掌硕士掌位论文 哌嗪类化合物的合成及其抗踅敏活性研究 1 1 过敏简介 第一章绪论 过敏在医学上称变态反应，又称超敏反应，是机体受同一抗原再次刺激后所发生的 一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应。也可以说，变态反应是异常的、 有害的、病理性的免疫反应。反应的特点是发作迅速、反应强烈、消退较快：一般不会 破坏组织细胞，也不会引起组织损伤，有明显的遗传倾向和个体差异。引起变态反应的 抗原物质称为变应原( a l l e 玛e n ) 。变应原可以是完全抗原( 如微生物、寄生虫、花粉、 异种动物血清等) ，也可以是半抗原( 如药物和一些化学制剂) 。有时变性的自身成分作 为自身抗原，也可引起变态反应发生。引起过敏反应的抗原通常是无害的，但机体的免 疫系统则错误地以剧烈的免疫反应来企图清除它，结果反而导致了机体受损。人体免疫 系统的认识自己和排除异己是主要生理功能之一【。 机体内有两类细胞即肥大细胞和嗜碱粒细胞，它们主要分布于呼吸道的鼻粘膜、扁 桃体、支气管粘膜，胃肠道的胃肠粘膜，以及皮肤粘膜、眼角膜等处，这两类细胞中含 有组胺、白三烯、5 羟色胺等过敏介质。过敏体质的人免疫能力普遍比较低下，尤其在 一定环境下，机体内产生大量自由基，自由基的氧化破坏作用使肥大细胞和嗜碱粒细胞 的细胞膜受到破坏、变性，并诱发合成免疫球蛋白i g e 抗体附着在细胞膜上，使细胞不 稳定。当遇到过敏原后，抗原和抗体发生反应，导致细胞膜脱颗粒，细胞破裂，释放出 过敏介质，这些过敏介质可导致平滑肌收缩，毛细血管扩张，通透性增强，粘液分泌， 血压降低及组织损伤等，这些过敏介质作用不同的部位，导致不同症状的过敏疾病的发 生。过敏反应发生的机理是一个复杂和抽象的过程，我们可将i 型过敏反应发生的机制 划分为三个阶段： 1 致敏阶段：过敏原进入机体后可选择诱导过敏原特异性b 细胞产生抗体应答， 此类抗体与肥大细胞和嗜碱性粒细胞( 即课本上所说的皮肤、呼吸道或消化道黏膜以及 哌嗪类化合物的合成及其割之敏活性研究 血液中的某些细胞，其中肥大细胞分布于皮下小血管周围的结缔组织中和黏膜下层，而 嗜碱性粒细胞主要分布于外周血中) 的表面相结合，而使机体处于对该过敏原的致敏状 态。通常这种致敏状态可维持数月或更长，如果长期不接触该过敏原，致敏状态可自行 逐渐消失。 2 激发阶段：指相同的过敏原再次进入机体时，通过与致敏的肥大细胞和嗜碱性 粒细胞表面的抗体特异性结合，使这种细胞释放生物活性介质的阶段。在这个阶段中， 释放的生物活性介质除了组织胺以外，还可以是前列腺素d 2 、白三烯、血小板活化因 子等，但它们的作用都相似，都可引起平滑肌收缩，毛细血管扩张和通透性增强，腺体 分泌物增多。 3 效应阶段：指生物活性介质作用于效应组织和器官，引起局部或全身过敏反应 的阶段。根据反应发生的快慢和持续的时间长短，可分为早期相反应和晚期相反应两种 类型。早期相反应主要由组织胺引起，通常在接触过敏原数秒钟内发生，可持续数小时， 晚期相反应由白三烯、血小板活化因子等引起，在过敏原刺激后0 1 2h 发生反应，可 持续数天。 引起过敏反应的物质叫做过敏原，如花粉、室内尘土、鱼、虾、牛奶、蛋类、青霉 素、磺胺、奎宁等。有些人接触到过敏原时，在过敏原的刺激下，由效应b 细胞产生 抗体【2 】。有些抗体吸附在皮肤、呼吸道或消化道黏膜以及血液中某些细胞的表面。当相 同的过敏原再次进入机体时，就会与吸附在细胞表面的相应抗体结合，使上述细胞释放 出组织胺等物质，引起毛细血管扩张、血管壁通透性增强、平滑肌收缩和腺体分泌增多 等。上述反应如果发生在皮肤，则出现红肿、荨麻疹等；如果发生在呼吸道，则出现呕 吐、腹痛、腹泻等。个别病情严重的，可因支气管痉挛、窒息或过敏性休克而死亡。比 较严重的过敏疾病有系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，类风湿性冠心病。 引起过敏反应的抗原物质常见的有2 0 0 肚3 0 0 0 种，医学文献记载近2 万种。它们通 过吸入、食入、注射或接触等方式使机体产生过敏现象【3 一q 。常见的过敏原如下： 1 吸入式过敏原：如花粉、柳絮、粉尘、螨虫、动物皮屑、油烟、油漆、汽车尾 气、煤气、香烟等。 2 自身组织抗原：精神紧张、工作压力、受微生物感染、电离辐射、烧伤等生物、 理化因素影响。 嚷嗪类化合物的。分成及其抗过敏活性研究 3 接触式过敏原：如冷空气、热空气、紫外线、辐射、化妆品、洗发水、洗洁精、 染发剂、肥皂、化纤用品、塑料、金属饰品( 手表、项链、戒指、耳环) 、细菌、霉菌、 病毒、寄生虫等。 4 注射式过敏原：如青霉素、链霉素、异种血清等。 5 食入式过敏原：如牛奶、鸡蛋、鱼虾、牛羊肉、海鲜、动物脂肪、异体蛋白、 酒精、毒品、抗菌素、消炎药、香油、香精、葱、姜、大蒜以及一些蔬菜、水果等。 除上述之外，组成发生改变的自身组织抗原，以及由于外伤或感染而释放的自身隐 蔽抗原，也可成为过敏原。 过敏反应发生的原因，一是个体的免疫机能状态；二是进入机体的抗原的性质、纯 度及途径等。这两个因素中主要因素是前者，即个体免疫应答的差异。使用同一种药物 后发生过敏反应者只是少数，而且出现的临床症状也不相同，重者可出现过敏性休克， 轻者出现荨麻疹。但也有些过敏反应类型，如结核菌素迟发型过敏反应与个体差异关系 不大。过敏反应发生的特点是：必须有变应原的刺激；具有严格的针对性，即两次接触 的变应原必须相同；有一定的潜伏期，必须经历从致敏到过敏反应发生三个阶段；必须 有过敏体质者存在。变态反应发生的原因和表现十分复杂，对其分类曾有不同的观点。 1 9 6 3 年c o o m b s 和g e l l 根据反应发生速度、发病机制和临床特征将过敏反应分为四种 类型【5 1 ，见表1 1 ： i 型( 速发型) 、i i 型( 细胞毒型) 、i i i 型( 免疫复合物型) 、i v 型 ( 延缓型) 。i 型为体液免疫( 抗体) 介导的，而型为细胞免疫( 效应t 细胞) 介导的。 i i i i 型为体液免疫( 抗体) 介导的，可经血清被动转移，而型为细胞免疫( 效 应t 细胞) 介导的，经细胞被动转移，反应发生慢称为迟发型过敏反应，其中i 型变 态反应又称速发型过敏反应，发生速度最快，几秒钟至几十分钟出现症状，具有明显的 个体差异和遗传背景，其发生机理是：外源性或内源性抗原刺激机体单核吞噬系统而引 起的浆细胞反应产生特异性反应素i g e ，i g e 分子附着于肥大细胞或噬碱粒细胞的i 班 受体，由此可集体处于致敏状态，促使附着于肥大细胞的i g e 与特异性变应原桥联，由 此激发变态反应。在i 型变态反应中致敏和激发是两个不可缺少的阶段，释放介导物质 是肥大细胞i g e ，介质是组胺、缓激肽、慢反应物质、嗜酸粒细胞趋化因子，病理改变 以毛细血管扩张，血管通透性增加、平滑肌收缩、分泌物亢进和嗜酸粒细胞浸润为主要 哌嚎类化合物的合成及其翻宅敏活性研究 特点。常见的药物过敏反应为典型的i 型变态反应，也称过敏性变态反应，与临床治疗 关系密切。 表1 1c o o m b s 和g e l l 对过敏反应的分类 t a b l e1 - 1c o o m b s g e l l sc a t e g o r yo f a l l e r g i cd i s e a s e s 哌嗪类化合物的合成及其毋l 过敏活性研究 1 2 过敏性疾病的防治 随着工业社会的发展和环境污染日趋严重，过敏性疾病发病率在全球呈上升趋势。 根据世界卫生组织( w h o ) 的数据，目前全球有2 5 亿人罹患过敏性疾病，且该病发 病率迅猛上升。到2 0 1 0 年时，全球将有4 0 5 0 的人患过敏症。w h o 已把过敏性疾 病列为2 1 世纪需重点研究和防治的三大疾病之一。 过敏是一种具有明显特异性的异常免疫反应，这种特殊的过敏反应只有对某些特定 的个体，即过敏体质的人，受到某种过敏原刺激后才会发生( 包括全身反应和局部的损 伤及功能紊乱或障碍) 。引起过敏的原因很多，但归纳起来有内因和外因两个方面，内 因是指遗传因素，包括遗传基因的遗传倾向、过敏体质、神经和内分泌的调节、自身抗 体、营养状况及精神心理因素等。外因是指自然界生活环境中所接触到的刺激物或称为 过敏原，这种过敏原有多种，包括日常生活中的衣食住行所接触到的各种各样的物质， 有通过呼吸道从空气中吸入的尘埃颗粒；赖以生存必须每天摄入的食物；接触到的花粉； 化妆品及居室中的油漆涂料；交通工具排放的尾气；空气污染的烟雾；接受注入某些药 物、疫苗等。过敏反应引起的疾病有多种，常见的有过敏性皮炎、湿疹、荨麻疹、过敏 性鼻炎、过敏性哮喘及食物过敏等。 对过敏体质的人应及早采取预防过敏反应的措施，关键在于找出过敏原并加以避 免。有过敏体质的人应避免与一切已知或可疑的过敏原或诱因的接触，接触或吸入如尘 埃、烟雾等；尽可能地远离生活环境中的过敏原，如鲜花，宠物等；忌用对自己已知可 能的过敏药物，如化妆品，药物；忌食海鲜等诱发过敏的食物等，并应寻找对人没有过 敏药物或食物代替之。如对磺胺药过敏，则可试用红霉素等抗生素代替之。由于过敏原 或诱因是多种多样的，很难进行预防，因此对某些过敏反应病的患者，可采用特异性脱 敏疗法，或采用药物疗法，用抗过敏药物来进行防治。 由于过敏反应是机体接触过敏原而引起的，因此找出过敏原，并且尽量避免再次接 触该过敏原，是预防过敏反应发生的主要措施。如果自己不能找出过敏原，可由医生用 医学方法检测出来。已经发生过敏反应的人，应当及时去医院诊断治疗。过敏反应病用 药的目的是预防、消除过敏原与抗体作用后，所引起的病理生理效应，而并非针对某一 种特异性过敏原，因此，能普遍用于过敏反应性疾病，但一旦停药，有时会复发，难以 哌嗓类化合物的合成及其抗过敏活性研究 达到根治目的，长期用药要考虑其副反应嘲。近年来，对抗过敏药物的研究进展很快， 如控制炎症介质的药物氯雷他定具有强效、长效、无镇静、无嗜睡等中枢抑制作用，也 无抗胆碱能作用，也不影响工作、学习及生活质量等优点，故可较长时间应用于过敏性 疾病的防治。细胞膜稳定剂色甘酸二钠能稳定肥大细胞膜，抑制其脱颗粒和过敏性炎症 介质的释放。近年有新药尼多克罗米，扎普司特等，可以口服，作用比色甘酸二钠强。 抑制过敏反应的药物吸入性糖皮质激素制剂如布地奈德、丁地去炎松( 普米克) 等用来 防治哮喘，还可用糠酸莫米松制成的鼻喷剂( 内舒拿) 防治过敏性鼻炎，如还有免疫抑 制剂及免疫调节剂的应用。 治疗顽固性过敏最有效的措施是寻找出过敏诱发因子，但要在2 万种不同的诱发因 子中准确地找到致病因子犹如大海捞针。最新权威实验证实：过敏人群体内自由基数量 比非过敏人群高许多。自由基对人体免疫系统侵害是过敏体质形成的基础，还会直接氧 化人体的肥大细胞和嗜碱细胞，导致细胞膜破裂释放出组织胺，产生过敏反应【刀。因此， 改善过敏体质就要清除自由基。国际过敏研究权威组织也提出，使用高品质的标准化脱 敏制剂，同时应该使用最佳的过敏症治疗方案，包括清除过敏原、患者免疫修复、过敏 并发炎症适当的对症药物治疗、标准化脱敏制剂免疫治疗，简称“四合一的四联疗法 方案。世界卫生组织w h o 在其关于免疫脱敏治疗的指导性文件中明确指出，免疫脱敏 治疗是唯一可以彻底治疗过敏性疾病的根本性治疗方法。 变态反应病的四个类型中，i 型变态反应是最常见的。由于组胺是i 型变态反应的主 要介质，所以应用抗组胺药可有效地抑制i 型变态反应中由组胺介导的大部分病症。传 统抗组胺药( 第一代抗组胺药) 的抗组胺效果差别不大，它们大都时效短且对中枢神经 系统有程度不同的抑制作用，多数还有抗乙酰胆碱作用。第二代抗组胺药始用于2 0 世纪 8 0 年代【8 】，是治疗i 型变态反应疾病比较安全有效的药物，具有对h 1 受体选择性强，对 中枢神经系统影响较小，不易透过血脑屏障，口服吸收速度快且安全，半衰期普遍较长 等特点。随着临床的广泛应用，其不良反应时有发生。新型抗组胺药( 第二代抗组胺药) 都在不同程度上克服了中枢抑制的副作用，药效维持时间增长，但仍存在一些副作用。 目前抗组胺药开发已开始进入第三、四代，长效、强效、没有镇静等副作用是过敏反应 药物的研究方向。 嚷嗪类化合物的合成及其抗过敏活性研究 1 3 组胺 1 3 1 组胺的简介 组胺的化学名称为2 ( 4 - 咪唑) 乙胺，其结构式如下： 组胺 组胺是机体活性物质之一，在体内由组氨酸脱羧基而成，组织中的组胺是以无活性 的结合型存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，以皮肤、支气管粘膜、肠粘膜和神 经系统中含量较多。当机体受到理化刺激或发生过敏反应时，可引起这些细胞脱颗粒， 导致组胺释放，与组胺受体结合而产生生物效应。组织和血液中组胺含量与组织中肥大 细胞和血液中嗜碱粒细胞的数量相关。肥大细胞、嗜碱粒细胞释放的组胺是由左旋组氨 酸在组胺酸脱羧酶作用下形成，形成后的组胺与肝素结合，以颗粒形式储存在细胞内。 结合型组胺无活性，当细胞受寒冷刺激、感染、内毒素作用，细胞中组氨酸脱羧酶活性 升高，有较多组胺形成。抗组胺是拮抗组胺对人体的生物效应，即应用抗组胺药物。抗 组胺受体就是拮抗组胺的h l 和h 2 受体。由于此两种受体在人体内分布不同而产生不同 的效应，它是抗组胺药应用治疗疾病的生理药理基础。 组胺在体内代谢途径有三种： l 去氨氧化：组氨经单胺氧化酶作用形成2 ( 4 咪唑) 乙酸，由尿排除，大鼠组 胺代谢以此为主。 2 甲基化：组胺经甲基转移酶作用，形成甲基组胺，进而生成2 - ( 1 甲基_ 4 咪唑) 乙酸，由尿排出，人、犬、猫以此途径代谢为主。 + 3 乙酰化：组胺经细菌或肝辅酶a 作用，生成乙酰组胺由粪便或尿排除，各种动 物都有此种代谢途径【9 】。 1 3 2 组胺的释放【1 0 】 组胺是最早发现的体内血管活性物质之一，组胺在体内不仅参与生理过程，而且也 7 哌嗪类化合物的合成及其封口之板瓷生研究 参与过敏、炎症等病理反应。在过敏和炎症反应中免疫性刺激及非免疫性刺激( 化学性 刺激包括蜂毒、蛇毒等或物理性刺激包括创伤、辐射、寒冷等) 刺激肥大细胞、嗜碱粒 细胞脱颗粒而释放组胺。 细胞释放组胺的过程分为两步：第一步为肥大细胞、嗜碱粒细胞脱颗粒，颗粒膜与 胞浆膜融合后，颗粒被排出细胞外：第二步为颗粒离开细胞后，颗粒内原与肝素、蛋白 质疏松结合的组胺与细胞外阳离子( 主要为n a + 离子) 交换，自颗粒内排出。同时肥大 细胞、嗜碱粒细胞，还释放和合成其它生物活性物质，如嗜酸性粒细胞趋化因子、血小 板活化因子、前列腺素和白三烯等。 1 3 3 组胺的药理作用 组胺是迄今人类肥大细胞内发现的唯一胺类介质，生物活性虽然比白三烯、血小板 活化因子弱，但因释放量大且释放较早，被认为是i 型变态反应中主要的炎性介质。组 胺具有强烈的药理活性，局部用时能使小静脉和毛细血管扩张及通透性增加从而引起局 部皮肤充血、水肿、瘙痒感和荨麻疹，剂量较大时，可导致全身毛细血管广泛扩张和通 透性增加，以致有效血容量减少而发生休克【1 1 】，另外，组胺能引起平滑肌收缩，尤其是 气管、支气管平滑肌收缩引起哮喘。组胺的生物活性起效快，持续时间短。通常于释放 后1 2 分钟即可达作用高峰，仅持续约1 0 分钟，但由于组胺具有激活其它炎性细胞的 活性，这可能比其直接致炎效应更为重要【1 2 1 。 1 4 组胺受体 1 3 1 6 组胺受体主要有h l 、h 2 、h 3 和h 4 受体4 种类型，其表达、信号转导及功能各不相同。 与h 3 及h 4 受体相比，h l 、h 2 受体的表达更广泛。所有组胺受体类型均是七螺旋跨膜分子， 通过g 蛋白转换细胞外信号至细胞内第二信号系统。目前尚不清楚这些受体如何影响h l 抗组胺药物的临床疗效，但已阐明h l 受体的多态性。在小鼠动物模型中，靶向性的破坏 h l 受体基因可导致记忆、认知、运动及攻击性行为等神经功能障碍。 第一代h l 抗组胺药物用于治疗过敏性疾病并无规范的研究，多数临床试验不符合当 前随机双盲对照试验的标准。与之相比，第二代h l 抗组胺药物均有大量充分的试验支持。 哌嗪类化合物的合成及其抗过敏活性研究 临床上大部分h 1 抗组胺药物安全有效，但其中枢神经系统及心脏的不良反应不容忽视。 1 5 组胺h l 受体拮抗剂研究进展【3 】【1 2 】【2 0 】 大部分抗组胺药物都是组胺h l 受体拮抗剂。一般将上世纪4 0 年代中期到8 0 年代 间的抗组胺药称为传统抗组胺药物或第一代抗组胺药物。第一代抗组胺药物具有价格低 廉、灵验有效等特点，常用的包括苯海拉明、扑尔敏、非那根( 异丙嗪) 、赛庚啶、曲吡 那敏和去氯羟嗪等。该类药物副作用较多，特别是中枢抑制作用可以降低患者的生活质 量，但由于第一代抗组胺药的低廉价格而仍然在临床上有使用。直到上世纪8 0 年代， 新型的抗组胺药物的问世基本上克服了传统抗组胺药物的缺点。传统抗组胺h l 受体药 物按化学结构分类见表1 2 。 表1 2 传统抗组胺药物分类 t a b l e1 - 2c a t e g o r yo fa n t i h i s t a m i n i cd r u g s 传统抗组胺药物对多种病症有治疗作用，其中最重要的是i 型变态反应，对i i 、i i i 、 型变态反应均有一定作用。在i 型变态反应中，各种过敏性疾患几乎全部有效。在 呼吸道过敏中，过敏性鼻炎及花粉性鼻炎的效果要比支气管哮喘好。在其它i 型变态反 应中，凡属于毛细血管通透性增高引起渗出水肿、分泌物增加的病变效果较好，而以平 滑肌痉挛为主的病变效果较差。在型变态反应中引起的血细胞损害、贫血等病变；i i i - 9 - 碾嗪类化合物的合成及其封口雹敏活性研究 型变态反应中的属血清病、过敏性间质性肺炎、a r t h u s 反应、风湿病、脉管炎、肾炎等： 型变态反应中接触性皮炎、固定性药疹、溃疡性结肠炎、移植排异反应等，抗组胺 药物都有一定效果【1 2 1 。 为减少传统组胺h 1 受体拮抗剂在抗胆碱方面和中枢神经系统的不良反应，上世纪 8 0 年代开始，研制出了新一代组胺h l 受体拮抗剂。一般将8 0 年代后合成的抗组胺药 物称为第二代抗组胺药物。其大都中枢神经系统不良反应较少，故又称为非镇静抗组胺 药( n s a ) ，如阿斯咪唑( a s t e m i z o l e ) 为常效、强效组胺h l 受体拮抗剂，无中枢镇静或抗胆 碱作用；特非那定( t e r f e n a d i n e ) 是选择性组胺h l 受体桔抗剂，没有抗5 羟色胺、抗胆 碱和抗肾上腺素作用，不能通过血脑屏障，无中枢神经系统不良反应；西替利嗪 ( c e t n i z i n e ) 作用较特非拉定强，无镇静不良反应；氯雷他定( 1 0 r a t a d i n e ) 是速效、长 效和强效的h l 受体拮抗剂，无抗胆碱作用，不会引起镇静，在抗过敏药市场中已占有 半壁河山。第二代抗组胺药还有美喹他嗪( m e q u i t a z i n e ) 、氮卓斯汀( a z e l a s t i n e ) 、左卡 巴斯汀( 1 e v o c a b a s t i n e ) 、依美斯汀( e m e d a s t i n e ) 等。它们与传统抗组胺药比较，均有 同等疗效，对变态反应的代表性疾病哮喘疗效不显著，无镇静方面不良反应。然而自 1 9 8 6 年以来，国外临床用药致命事故的追源及对第二代非镇静h l 受体拮抗剂药理的深 入研究发现，此类药物( 特别是特非拉定、阿斯咪唑) 在与大环内酯类抗生素合用，或 与咪唑类抗真菌药物合用，或在肝肾功能异常病人中使用，易影响药物的体内代谢，造 成体内血药浓度升高，当蓄积的血药浓度超过常用量1 4 倍时，会干扰心肌细胞k + 通 道，引发致命性的尖端扭转型室性心动过速，这就是此类药物潜在的心血管系统不良反 应【1 7 1 。 近期上市和正在进行临床实验的组胺h 1 受体拮抗剂有以下几个【1 m 1 】：左西替利嗪、 地氯雷他定、非索非那定( f e x o f e n a d i n e ) 、咪唑斯汀( m i z o l a s t i n e ) 、o l o p a t d i n e h y d r o c h l o r i d e 、r u p a t a d l n ef u m a r a t e 、乙氟利嗪( e f l e t i r i z i n e ) 、t a g o r i z i n e 、n o r a s t e m l z o l e 、 f l e z e l a s t i n e 。左西替利嗪是西替利嗪的r 型单旋体，具有西替利嗪的药理特征，副作用更 小。咪唑斯汀对外周h l 受体有很高的特异性亲和力，在治疗剂量下无中枢神经系统不良 反应，其活性高于氯雷他定和特非那定，且能抑制过敏反应时组胺的释放，不良反应是 倦睡、疲劳和头疼。e f l e t t d z i n e 是治疗过敏性鼻炎、结膜炎的抗组胺药，局部用于粘膜， 具有高度抗组胺活性，人体对鼻喷雾有良好的耐受性和安全性，尚未发现与药物有关的 哌嗪类化合物的合成及其虱冀之敏活性研究 明显不良反应。t a g o r i 2 妇e 的活性是酮替芬的5 倍，能拮抗组胺和5 脂氧酶的活性，抑制 细胞释放过敏介质。n o m s t e i z o l e 是阿斯咪唑的活性代谢物，疗效至少与母体药相当，起 效快能迅速缓解病症，即使在数倍于临床剂量下亦无心脏毒性，在药效、安全性、起效 时间及作用持续时间等方面均比属第二代h l 受体拮抗剂的阿斯咪唑有更明显优点，许多 第二代h i 抗组胺药物的作用时间在2 4 h 左右，可以每天使用1 次。持续使用3 个月的对照 双盲研究中未见不能耐受者。正规使用至少1 周的h l 抗组胺药物停用后，对过敏原的抑 制作用仍可持续7 d 以上。 这些新近研制开发的抗组胺药与老一代产品相比，毒副作用明显减轻，大多对其它 过敏介质有较强的拮抗作用，选择性明显增强，能治疗变态反应的代表性疾病哮喘。 新的h l 受体桔抗剂的发展方向是减少c n s 及抗胆碱能等方面的副作用，努力达到高效、 长效、广泛用于治疗变态反应性疾病。 哌嚷类化合物的合成及其抗过敏活性研究 第二章立题依据及化合物设计 2 1 先导化合物的发现【2 2 】 2 3 1 目前已有约6 0 0 0 余种化学实体用于疾病的防治，多种疾病已得到控制。这些药物大 体是通过四个途径发现的，即：从天然产物中得到；以现有的药物作为新药研究的 基础；用药理模型筛选新药；根据生理病理机制设计药物。这些途径也是发现先导 化合物的途径。 2 1 1 由药物副作用发现先导化合物 药物对机体常有多种药理作用，用于治疗的称治疗作用，其他的作用通常称为毒副 作用。在药物研究中，可以从已知药物的毒副作用出发找到新药，或将毒副作用与治疗 作用分开进而开发新药，在某些情况下，药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用， 这需要了解药物的药效学基础。 2 1 2 通过药物代谢发现先导化合物 药物通过体内代谢过程，可能被活化，也可能失活，甚至有可能转化成有毒的化合 物。在药物研究中，可以选择其活化形式，或考虑避免代谢失活或毒化的结构来作为药 物研究的先导物。例如，非索非那丁是特非那丁的活性代谢物，不会干扰肌细胞k + 通道， 对心血管系统无不良影响，没有致心率不齐作用。n o r a s t e 曲l e 是阿斯咪唑的活性代谢物， 疗效至少与母体药相当，起效快，能迅速缓解病症，即使在数倍于临床剂量下亦无心脏 毒性，在药效、安全性、起效时间及作用持续时间具有优越性。 2 1 3 用活性内源性物质做先导化合物 现代生理学认为，人体被化学信使所控制，体内存在一个非常复杂的信息交换系统， 每一个信使都具各自特殊的功能，并在其作用的特定部位被识别。患病时机体失去了平 衡，而药物治疗就是用外源性的化学物质( 信使) ，来帮助机体恢复平衡。内源性的神经 1 2 广西大学硕士掌位论文 哌嚷奥化合物的合成及其抗过敏活性研究 递质，内源性的受体激动剂就成了药物研究的先导化合物。 2 1 4 利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 组合化学是采用构建大量不同结构的化合物库，通过高通量筛选，找出其中具有生 物活性的化合物，再确定活性化合物的结构，对没有活性的大量化合物就不作分离及结 构确证的工作。 2 2 先导化合物的优化方法冽 2 2 1 前药设计 保持药物的基本结构，仅在某些官能团上作一定的化学结构改变的方法，称为化学 结构修饰，如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，在 生物体或人体内通过酶的作用又转化原来的药物而发挥药效时，则称原来的药物为母体 药物，修饰后的化合物为前体药物，简称前药。 2 2 2 软药设计 在先导化合物的基础上设计出容易代谢失活的药物，使药物在完成药物治疗后，按 预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并排除体外，从而避免药物的蓄积毒 性，这类药物称为“软药 。 2 2 3 定量构效关系研究 定量构效关系研究是用数学函数式来表示同类药物结构变化后活性的变化。定量构 效关系研究常用的参数如：h a m m e t t 常数( 、t 硪常数p 奉) 、解离常数q 酗、分配系数 口) 、疏水性常数( 兀) 等。 2 3 药物分子结构对药效的影响 广西大掌硕士掌位截譬哌嗪类化合物的合成及其由口宅敏活性研究 2 3 1 改善药物的脂溶性和水溶性 改善药物吸收的性能是提高药物生物利用率的关键，而药物的吸收性能与其脂溶性 和水溶性有密切的关系，当两者的比例适当时有利于吸收。药物发挥药效的重要前提是 首先药物要到达作用部位，并形成一定的浓度。而对于一些水不溶性药物，由于在水溶 液中溶解度低，不仅影响到其在体内的转运过程和作用部位的有效浓度，而且还影响剂 型的制备和使用。例如双氢青蒿( d i h y d r o a i t c m i s i n i n ) 的抗疟活性强于青蒿素 ( a r t e m i s i n i n ) ，但水溶性低，不利于注射应用，将其制成青蒿琥酯( a r t e s u n a t e ) ，利 用琥珀酸具有双羧酸官能团，一个羧基与双氢青蒿素形成单酯，另一个游离羧基可形成 钠盐来增加水溶性，不仅可以制成注射剂，而且还提高了生物利用度，临床用于治疗各 种疟疾。 2 3 2 延长药物的作用时间 延长药物的作用时间主要是减慢药物的代谢速度和排泄速率，延长药物的半衰期， 增加药物在组织内的停留时间。这种修饰方法对于需要长期服药的病人，或服药比较困 难的病人，以及对慢性病的药物治疗带来很大的方便。 2 3 3 降低药物的毒副作用 羧酸和酚类成酯后，其毒副作用往往会减低，在体内又可以水解产生原药。由于阿 司匹林( a s p i r i n ) 具有较强的酸性，使用中对胃肠道具有刺激作用，严重者会引起溃疡 和消化道出血。如将阿斯匹林与另一解热镇痛药对乙酰氨基酚( p a r a c e t a m 0 1 ) 利用拼合 的方法形成酯，得到贝诺酯( b e n o r i l a t e ) ，在体内水解得到两种药物且同时发挥作用， 降低了阿司匹林对胃肠道的刺激作用。 2 3 4 增加药物对特定部位作用的选择性 通过适当的结构修饰能够选择性地将药物转运和聚集到作用部位，减少在其他组织 或非作用部位的分布，不仅能增加药效而且能降低药物的毒副作用。例如p 肾上腺素受 体阻断剂可尔特罗( c o l t c r 0 1 ) 临床可用于解除平滑肌痉挛，为了增强其对支气管平滑 肌的解痉作用，将可尔特罗结构中的酚羟基用对甲苯甲酰氯酰化得到双对甲苯酸酯比托 广西大掣炙士掌位论文嚷嚷类化合物的合成及其抗过敏爱科生研究 特罗( b i t o l t e r 0 1 ) ，可选择性地集中于肺部，然后被肺组织中的酯酶水解成可尔特罗， 特异性地发挥解除支气管平滑肌痉挛的作用。 2 3 5 提高药物的稳定性 如前列腺素e 2 ( p r o s t a g l a n d i n e 2 ) 化学性质不稳定，因为其分子结构上含有争羟基环 戊酮和游离的羧基结构，在酸催化下易失水成不饱和环酮前列腺素a 2 而失效，若将前 列腺素e 2 的酮基制成乙二醇缩酮，同时在羧基上酯化得到稳定的固体产物，可提高其 化学稳定性，提高了药效。 2 3 6 消除不适宜的制剂性质 药物的苦味和不良气味常常影响患者，特别是儿童用药。例如：抗生素克林霉素 ( c l i n - d a m y c i n ) ，注射使用时会引起疼痛，而在口服给药时味道较苦，为了改变这一 性质，将克林霉素制成磷酸酯，可以解决注射疼痛问题，若将克林霉素制备成棕榈酸酯 则可以解决口服时味苦的缺陷。克林霉素的这两种酯的形式进入体内后会经过水解生成 克林霉素发挥药效作用。 2 4 药物结构设计的几个重要方面 2 4 1 立体因素对药理活性的影响 构成生命的有机分子或生物大分子绝大多数均有一定的空间构型，如组成蛋白质和 酶的氨基酸为l 构型，糖为d 构型等。在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质，例 如酶和细胞表面的受体都具有极强的手性识别能力，因此，外消旋药物的两个对映体在 体内往往是有选择性地吸收、代谢及与受体结合，从而表现出不同的生理活性和药理作 用。 药物对杂质的要求非常严格，药物的纯度一般要求在9 8 以上，并对2 以下的杂质 要明确其性质和副作用；而对于外消旋体药物除非二者疗效接近，否则，药物中等于有 5 0 的杂质。因此药物研究的一个强烈趋势就是特别注重于使用高光学纯度的单旋体作 嘱嗪类化合物的合成及其封l 过敏活性研究 为特效药。至2 0 0 0 年，世界上已有5 2 8 个有手性的合成药物上市，其中只有6 1 个为单一 的光学异构体，大多数仍是以外消旋体形式投放市场【2 4 】。手性药物在工业发达国家备受 政府的关注，1 9 9 2 年3 月，美国食品和药物管理局( f d a ) 要求所有在美国上市的外消旋 体药物均要说明其中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。1 9 9 7 年1 月，f d a 又规定对于早期批准上市的消旋体药物要求用相应成分手性药物替代，并且相应外消旋 体药物须撤出市场。2 0 0 2 年全球畅销的5 0 0 种药物中手性药物已占2 8 9 种，达5 9 。居前 位的分别是p f i z e r 的阿伐他汀钙、m e r c k 的辛伐他汀和b m s 的普伐他汀。而随着手性技术 的日臻成熟，世界手性药物市场以前所未有的惊人速度迅猛发展。手性药物占总药物的 比例将从6 l 增加至8 0 左右1 2 5 1 。研究发现【2 7 弓1 1 ，西替利嗪中的左旋体是有效体，鉴于 手性药物的发展趋势，本论文主要设计合成类似物的左旋体。 2 4 2 原子间距离1 2 2 1 1 2 4 药物作用的受体多为蛋白质生物大分子上的某一个部位，而蛋白质都是由氨基酸通 过肽键联结而成的，因而呈现有规则的空间排列，当蛋白质多肽链伸展到最长时，相邻 两个肽键间的距离约为3 6 1a 。许多药物分子中两个特定官能团间的距离也恰好与这两 个距离相近或是其倍数。如局部麻醉药普鲁卡因、抗组胺药苯海拉明等的酯键或醚键氧 原子与胺( 铵) 基氮原子之间的距离均为5 5a ，接近于5 3 8 a 。药物分子中特定原子 间合适的距离能使药物