（物理化学专业论文）新型非对称反铂抗癌药物水解机理的理论研究.pdf

摘要 2 用p b e l p b e 方法对两个新型非对称反铂化合物t r a n s - p t c l 2 ( i - p r a ) ( m h p ) 和t r a n s p t c l 2 ( i p r a ) ( p - h p ) 在水溶液中的水解反应势能面进行了研究。结果表明： ( 1 ) 水解反应为s n 2 反应，水主要从不同方向进攻铂平面上的p t 原子和c l 原子， 由于配体的空间效应，水分子从垂直于p t 平面的方向进攻，水解反应通过水的 h 、o 原子与将离去的c 1 、p t 原子形成平面四边形结构协同作用完成，同时伴随 l p + ( p t ) _ a + ( h o ) 、l p ( c 1 ) - - * 6 。( h o ) 、l p ( o ) - + l p + ( p t ) 和l p ( o ) - * 6 + ( p t c 1 ) 离域， 速率决定步骤是经过一个近似三角双锥过渡态完成的。( 2 ) 溶剂化模型的使用使 反应路径上各稳定点的能量和活化焓降低，说明在溶液中各物种更稳定，反应更 容易进行。其中以空间位阻小的路径的活化能垒最小，为反应的优势路径。( 3 ) 在间羟甲基吡啶( m h p ) 和对羟甲基吡啶q h p ) 配体中，取代基羟甲基的位置不同 对反应的活化能也有所影响，间位取代的活化能垒较对位取代高，说明间位水解 较慢，毒副作用较小，这与实验结果相符合。 3 用p b e l p b e 方法对非对称反铂药物( t r a m - p t ( i i ) c 1 2 ( i - p r a ) q z ) ) 在溶液中 的水解反应势能面进行了研究。结果表明：( 1 ) 水解反应伴随着3 p ( c 1 ) - ，e ( h o ) ， 5 d ( p t ) * a ( h o ) ，l p ( o ) - * l p 。( p d 和l p ( o ) - - , e + ( p t c 1 ) 的离域作用，水解是通过水 的h 、o 原子与将离去的c l 、p t 原子形成平面四边形结构协同作用完成。反应 需经过一个三角双锥结构的过渡态。( 2 ) 在水溶液中该药物的第一步水解的反应 能垒低于第二步水解反应，溶剂化模型的应用使反应的活化能垒比气相的活化能 垒低。在异丙基配体相反方向空间位阻小，水分子沿这个方向进攻铂平面上c l 原子的路径为水解的优势路径。 4 用p b e l p b e 方法对非对称反铂药物t r a n s 一 p t ( i i ) c 1 2 ( i - p r a ) ( m e i ) 在溶液中 的水解反应势能面进行了研究。结果表明：( 1 ) 水从垂直铂平面方向进攻p t 原子 和c l 原子，水解反应伴随着3 p ( c 1 ) - - , a 。( h o ) ，5 d ( p t ) - - * o + ( h o ) ，l p ( o ) - * l p + ( p t ) 和l p ( o ) - - * a ( p t c 1 ) 的离域作用，水解是通过水的h 、o 原子与将离去的c l 、p t 原子形成平面四边形结构协同作用完成的。( 2 ) 所有的水解反应都是吸热过程， 并且一级水解反应比二级反应更易进行。水分子从异丙基相反方向进攻p t 原子， 这样的路径是水解反应的优先路径，且位阻较小，溶液中的反应能垒与顺铂相当。 关键字：反铂抗癌药物；水解反应；反应机理；溶剂效应：d f t ：n b o i i a b s t r a c t t h e o r e tlc a ls t u d yo nh y d r o l y slsr e a c t10 no fa s y m m e t ric t r a n s p l a tln u ma n tit u m o rc o m p l e x e s m a j o r ：p h y s i c a lc h e m i s t r yn a m e ：y eb i n gs u p e r v i s o r ：x ux u a n a b s t r a c t p l a t i n u mc o m p l e x si st h em o s tw i d e l yu t i l i z e da n t i t u m o rd r u g si nt h ew o r l d s u b s t i t u t i o no fn h 3 b yar a n g eo fa m i n e si nt r a n s 一 p t c l 2 ( n h 3 ) 2 p r o d u c e sc o m p o u n d s w i t hc y t o t o x i c i t ys i g n i f i c a n t l yi m p r o v e do v e rt h ep a r e n tt r a n s p l a t i na n di nm a n yc a s e s e q u i v a l e n tt ot h a to fc i s p l a t i n t h et r a n s - p l a t i n u mw i t hb r a n c h e da l i p h a t i ca m i n ea n d p l a n a rn i t r o g e n c o n t a i n i n gh e t e r o c y c l el i g a n d si sb e c o m i n gt h er e s e a r c hh o t s p o to f p l a t i n u ma n t i c a n c e rm e d i c a t i o n e x p e r i m e n t a lr e s u l t ss h o wt h a tt h et r a n s p l a t i n u m c o m p l e x sn e e d st ob ea c t i v a t e dt ot h em o n o a q u ao rd i a q u as p e c i e sb e f o r er e a c tw i t l l d n a t h et h e o r e t i c a ls t u d yo nt h ea c t i v a t i o nm e c h a n i s mo ft h et r a n s - p l a t i n u m c o m p l e x si sf e w i nt h i sp a p e r , t h eh y d r o l y t i cm e c h a n i s mo fas e r i e so ft r a n s p l a t i n u mc o m p l e x s h a sb e e ni n v e s t i g a t e db yd f zt h o s et r a n s - p l a t i n u mc o m p l e x sa r es u b s t i t u t i o no ft h e c a r r i e r l i g a n dn h 3b yp l a n a ra m i n e s ，s u c h 弱3 - ( h y d r o x y m e t h y l ) - p y r i d i n e ， 4 一( h y d r o x y m e t h y l ) 一p y r i d i n e ) ，p y r a z o l ea n dm e t h y l i m i d a z o l e t h e s ew i l lp r o v i d e s o m eu s e f u li n f o r m a t i o nf o rd e v e l o p i n gm o r ee f f e c t i v ea n t i c a n c e rm e d i c a t i o n t h e c h i e fr e s u l t sa sf o l l o w s ： 1 e l e c t r o n i cs t r u c t u r e so ft r a n s 一 p t c l 2 ( i - p r a ) ( m - h p ) 】w e r es t u d i e db yd e n s i t y f u n c t i o n a lt h e o r y ( d f t ) m e t h o d ：p b e l p b e l ，b 3 l y p , 0 3 l y p , b p 8 6 l s d a ，h c t h ， v s x c ，a n da bi n i t i oh em p 2m e t h o d ，t h er e s u l t ss h o w e d ：c 1 ，na n dp ta t o m si sa n a p p r o x i m a t ep l a n a rs t r u c t u r e ，w h i c hi si ng o o da g e e m e n tw i t he x p e r i n e n t a lr e s u l t p t c lb o n dl e n 垂hb yl s d am e t h o di ss h o r t e rt h a ne x p e r i m e n t a lv a l u eo fp t c lb o n d 1 e n g t h ，a n do t h e rm e t h o d sa r el a r g e rt h a nt h a ti nc r y s t a ls t r u c t u r e ，t h ed e v i a t i o no f p t c ll e n g t h sa r et h em o s tl a r g e s tb yd f tb 3 l y p v s x cm e t h o da n da bi n i t i oh f m e t h o d t h er e s u l tb yp b e ip b em e t h o di sb e t t e rt h a no t h e r sd f tm e t h o d p o t e n t i a l e n e r g yp r o f i l e s a r ee s t i m a t e da tt h ep b e1p b e s d d + 6 31g ( d ) l e v e l f r o n t i e r m o l e c u l a ro r b i t a lr e s u l te x h i b i tt h a th o m oi sf o r m e db y5 do r b i t a lo fp ta n d3 p o r b i t a lo fc l ，u l 刀oi sm a i n l yd i s t r i b u t e di nt h ep l a n a rh e t e r o c y c l i c 。 2 、t w on o v e la s y m m e t r i ct r a n s p l a t i n u mc o m p l e xt r a n s 一 p t c l 2 ( i - p r a ) ( m h p ) a n d t r a n s 一 p t c l 2 ( i - p r a ) ( p - h p ) i na q u e o u ss o l u t i o na r ei n v e s t i g a t e db yp b e 1p b em e t h o d ， a n dt h ep o t e n t i a le n e r g ys u r f a c eo fh y d r o l y s i sr e a c t i o ni sd e s c r i b e d t h er e s u l t s i n d i c a t e s ：( 1 ) h y d r o l y s i sp r o c e s si ss s 2r e a c t i o n ，a n dw a t e rm o l e c u l e sa t t a c kt h ep t a n dc 1a t o m sp e r p e n d i c u l a r l yt ot h eq u a d r a n g u l a rc o o r d i n a t ep l a n eo fp td u et ot h e s t e r i ce f f e c t t h eh y d r o l y s i si st h es y n e r g i s t i ce f f e c to ft h eh ，o ，c 1a n dp ta t o m ， a c t i n g 嬲t h e 3 p ( c 1 ) - - ，o * ( h o ) ，5 d ( p t ) - - o 幸( h o ) ，l p ( o ) - * l p 幸( p t ) a n d i i i a b s t r a c t l p ( o ) - * o 宰( p t c 1 ) d e l o c a l i z a t i o n s t h e t r a n s i t i o ns t a t ei s a r l a p p r o x i m a t e t r i g o n a l - b i p y r a m i dg e o m e t r y ( 2 ) b yu s i n gt h ec p c mm o d e l ，a c t i v a t i o ne n t h a l p ya n d e n e r g i e so fe v e r ys t a t i o n a r yp o i n ti na l lp a t h sd e c r e a s e ，e v e r ys p e c i e sa r em o r es t a b l e i ns o l u t i o n a m o n gt h ea l lp a t h s ，a c t i v a t i o ne n t h a l p yo ft h ep a t h sw i t hl e s ss t e r i c h i n d r a n c ea r e1 e a s t ，t h o s ep a t h sa r et h ed o m i n a n tr e a c t i o np a t h so fh y d r o l y s i sp r o c e s s ( 3 ) i n f l u e n c eo ft h ep o s i t i o no fs u b s t i t u e n t si nt h ec y t o t o x i ca c t i v i t yo ft r a n sp l a t i n u m c o m p l e x e sw i t hh y d r o x y m e t h y lp y r i d i n e si si m p o r t a n t t h ea c t i v a t i o ne n t h a l p yo f m e t a s u b s t i t u t e di sh i g h e rt h a nt h a to fp a r a - s u b s t i t u t e d ，i ti n d i c a t e dt h a tt h em e t a - w i l l b em o r ee f f e c t i v et h a np a r a - ，t h e s ea r ei ng o o da g r e e m e n tw i t he x p e r i m e n t s 3 、n o n c l a s s i c a lt r a n s - p l a t i n u mt r a n s 一【p t ( i i ) c 1 2 ( i p r a ) ( p z ) h a v eb e e ns t u d i e d w i mp b e1p b em e t h o d a n dt h ep o t e n t i a le n e r g ys u r f a c eo fh y d r o l y s i sr e a c t i o ni s d e s c r i b e d t h er e s u l t ss h o w ：( 1 ) t h eh y d r o l y s i si st h es y n e r g i s t i ce f f e c to ft h eh ，o ，c 1 a n dp ta t o m ，a c t i n ga st h e3 p ( c 1 ) - - 0 木( h - o ) ，5 d ( p t ) 一0 木( h o ) ，l p ( o ) 一l p 木( p t ) a n dl p ( o ) 一o 母( p t c 1 ) d e l o c a l i z a t i o n t h et r a n s i t i o ns t a t ei sa na p p r o x i m a t e t r i g o n a l b i p y r a m i dg e o m e t r y ( 2 ) t h ef i r s th y d r o l y t i ce n e r g yb a r r i e r si sl o w e rt h a n m a tt h es e c o n dh y d r o l y s i s a n dt h ea c t i v a t i o ne n e r g yb a r r i e r sc o n t i n u et od e c r e a s eb y t h eu s i n gc p c mm o d e l t h eh y d r o l y t i cp r o c e s si se a s i e ri np e r p e n d i c u l a r l yt ot h e q u a d r a n g u l a rc o o r d i n a t ep l a n eo fp t t h ep a t h sw i t hw i t hl e s ss t e r i ch i n d r a n c ea r et h e d o m i n a n tr e a c t i o np a t h so fh y d r o l y s i sp r o c e s s 4 t h ep o t e n t i a le n e r g ys u r f a c eo ft r a n s 一 p t ( i i ) c 1 2 ( i - p r a ) ( m e i ) i n a q u e o u s s o l u t i o nh a v eb e e ni n v e s t i g a t e db yp b e l p b em e t h o d t h er e s u l t ss h o w ：f 1 ) w a t e r m o l e c u l e sa t t a c kp ta n dc la t o m si nt h ev e r t i c a ld i r e c t i o no fp l a t i n u mp l a n e t h e h y d r o l y s i si st h es y n e r g i s t i ce f f e c to f t h eh ，o ，c 1a n dp ta t o m ，a c t i n ga st h e3 p ( c 1 ) - - - o 木( h o ) ，5 d ( p t ) 一o 木( h - o ) ，l p ( o ) 一l p 木( p t ) a n dl p ( o ) 一o 木( p t - c 1 ) d e l o c a l a t i o n s ( 2 ) a 1 1t h eh y d r o l y t i cr e a c t i o n sa r ee n d o t h e r m i cp r o c e s s ，a n dt h ef i r s th y d r o l y s i s r e a c t i o ni se a s i e rt h a nt h es e c o n d t h ep a t h sw i t hw i t hl e s ss t e r i ch i n d r a n c ea r et h e d o m i n a n tr e a c t i o np a t h so f h y d r o l y s i sp r o c e s s k e yw o r d s ：t r a n s p l a t i n u mc o m p l e x e s ；h y d r o l y s i sr e a c t i o n ；r e a c t i o nm e c h a n i s m ； s o l v e n te f f e c t ；d f t ；n b o i v 目录 目录 摘要i a b s t r a c t i i i 第一章绪论1 1 1 顺铂类抗癌药物1 1 2 反铂类抗癌药物3 1 3 铂类抗癌药物的理论研究5 1 4 研究内容和意义6 参考文献7 第二章理论与方法1 3 2 1 计算方法1 4 2 2 自然键轨道方法2 2 2 3 化学反应过渡态理论2 3 2 4 振动频率的计算：2 4 2 5 内禀反应坐标方法2 5 2 6 溶剂化模型2 7 2 7 基组的选择2 8 参考文献2 9 第三章新型反铂抗癌药物t r a n s - e p t ( i i ) c l ：( i - p r a ) ( m - h p ) 的电子结构理论研究3 4 3 1 计算方法3 4 3 2 结果与讨论3 5 目录 3 3 小结3 7 参考文献3 8 第四章抗癌药反一异丙胺羟甲基吡啶二氯铂水解理论研 究4 1 4 1 计算方法4 2 4 2 结果与讨论4 3 4 2 1 反应路径4 3 4 2 2n b o 分析4 9 4 2 2 能量和机理分析5 3 4 3 小结5 6 参考文献5 7 第五章抗癌药反一异丙胺吡唑二氯铂在溶液中的水解理 论研究6 1 5 1 计算方法6 2 5 2 结果与讨论6 3 5 2 1 反应路径6 3 5 2 2n b o 分析6 6 5 2 3 能量和机理分析6 8 5 3 小结7 0 参考文献7 1 第六章抗癌药反一异丙胺n 一甲基咪唑二氯铂在溶液中的 水解理论研究7 5 目录 6 1 计算方法7 6 6 2 结果与讨论7 7 6 2 1 反应路径7 7 6 2 2n b o 分析8 0 6 2 3 能量和机理分析8 2 6 3 小结8 4 参考文献8 5 结论8 8 攻读硕士期间发表的论文8 9 致谢9 0 目录 新型非对称反铂抗癌药物水解机理的理论研究 第一章绪论 癌症成为二十世纪以来人类健康的主要杀手，是仅次于心血管的第二大死因。 世界卫生组织调查表明癌症患者正在逐年增加，对癌症的治疗显得尤其紧迫。铂 类药物自二十世纪七十年代发现具有抗癌作用以来，现已成为使用最广泛的抗癌 药物之一。 1 1 顺铂类抗癌药物 第一代铂类药物一顺铂( 1 ) ( 图1 1 ) i n 主要特点有：( 1 ) 抗癌活性强( 2 ) 毒性谱与 其它药物不同，与其它抗癌药物较少产生交叉耐药，有利于临床联合用药。( 3 ) 毒副作用强，主要有肾毒性、神经毒性和恶心、呕吐等。顺铂在头颈部癌、小细 胞肺癌、食道癌、子宫颈癌、睾丸癌、神经细胞瘤等多种恶性肿瘤的治疗上都有 较好的效果【2 引。顺铂与紫杉醇联用治疗晚期非小细胞肺癌和晚期小细胞肺癌的 反应率可达4 0 - 5 0 或6 0 以上。 针对顺铂疗法的严重副作用，其后开发了多种结构类似顺铂的铂金属配合物 药物，为了克服顺铂在临床上的不足，降低毒性、改善其耐药性，人们研究了铂 化合物的抗癌活性构效关系，研制合成大量的第二代铂抗癌药物，它们的代表化 合物是卡铂c a r b o p l a t i n ( 2 ) ( 图1 1 ) ，卡铂已于1 9 8 6 年上市，其水溶性优于顺铂，肾 毒性低于顺铂，故在使用的剂量上可大大的高于于顺铂【4 】，主要副作用为骨髓抑 制。 顺铂和卡铂是临床上广泛用于治疗多种肿瘤的有效药物。但是，同其它化学 疗法试剂一样，它们固有的或由于临床所致的抗药性，使得它们的临床使用具有 一定的局限性。在研制第三代用于临床的铂抗癌药物时，一个关键的标准是克服 与顺铂和卡铂的交叉抗药性以及提高药效、降低毒副作用。目前，由马来酸盐和 环丁烷二羧酸作配体的第三代铂配合物正在研究开发中，它们的主要代表化合 物是已经被批准上市的抗癌药物奥沙利铂o x a l i p l a t i n ( 3 ) i s 6 ，其己被法国和欧洲 其它国家批准用于治疗转移性直肠癌。 新型非对称反铂抗癌药物水解机理的理论研究 h3n 、ci ，pt 二 h3ni h3 n 、 p h3 n ，叭弋 c l s p l a t i n 【1 ) c a r b o p l a t i n ( 2 ) ；= pt 之h 吖3 n p t h i 。 o x a l i p l a t i n ( 3 ) t r a ns p l a t i n ( 4 ) 图1 1 铂类抗癌药物的结构 f i g 1 1t h e s 仃u c t u r eo fp l a t i n u m ( i i ) a n t i t u m o rc o m p l e x s 顺铂的两个易离去基团是铂配合物抗癌活性的必要因素，如顺铂、卡铂、草 酸铂【1 2 ，1 3 1 的通式为c i s p t x 2 ( a m i n e ) 2 ，其中x 是易离去基团，主要有c r 离子、 烷氧基酸等，而a m i n e 为惰性基团，主要有单齿一或二级胺配体、双齿胺配体或 n h 3 分子等。顺铂药物的抗癌机理被普遍认为是药物进入体内后，离去基团x 发生一系列水解反应 5 , 6 1 ，生成活性较高的水配合物( 如图1 2 ) ，再作用于主要靶 分子d n a ，与肿瘤细胞内基因组的d n a 相结合 7 , 8 1 ，使其双螺旋结构发生扭曲， 干扰其正常复制与转录，从而抑制癌细胞的生长，达到治疗肿瘤的目的【9 。铂 类药物与d n a 分子作用的机理如图1 3 。 f i r s th y d r o l y s i ss e c o n dh y d r o l y s i s h a n n p 1 c f c i h a 半：半：2 +n p c i 窄h 3 n 既o h 2 守h 3 n p 。o h 2 肛删咖归 ：磁h 半：姆+ 拇 ： 图1 2 顺铂水解反应 f i g 1 2h y d r o y s i sp r o c e s so fc i s p l a t i n 2 新型非对称反铂抗癌药物水解机理的理论研究 1 2 反铂类抗癌药物 反式构型铂配合物在溶液中的动力学活性强【1 6 ，17 1 ，易失活，如反铂( 图1 1 ， 4 ) 在体内细胞毒性明显低于顺铂，对肿瘤没有抑制作用。故早期的经验构效关系 认为，反铂类药物无抗癌活性。如若用一个或两个空间位阻较大的胺类配体( 如 链状、环状脂肪胺，氮杂环等) 代替反铂中的n h 3 与铂原子配位，形成新型的反铂 配合物，则反式铂配合物在溶液中的的动力学性质将降低，抗癌活性将得到显著 改善。实验研究机理表明，反铂药物进入体内后，先发生水解使药物分子活化， 再与肿瘤d n a 结合致d n a 发生扭曲，干扰其正常复制与转录，从而抑制癌细胞 的生长，达到治疗肿瘤的目的。反铂与d n a 的作用和顺铂有所不同 1 8 - 2 1 1 ( 图1 3 ) ， 使d n a 发生扭曲的程度不同，在对顺铂有抗药性的肿瘤细胞的治疗上反铂抗癌 药物可能表现出独特的应用前景。 o a n s - l l n c l 9 b 静【p k ：l l 一州臣l n 】电 图1 3 顺铂、反铂与d n a 作用形成加合物 f i g 1 3t h ea d d u c to fc i s p l a t i na n dt r a n s p l a t i n f a r r e l l 2 2 - 2 5 合成了一系列通式为仃a i l s p t c l 2 ( l ) ( l ) 的反铂配合物，其中l 和l ， 为含n 的平面杂环，如吡啶、n - 甲基咪唑、噻唑、喹啉、异喹啉、苯并噻唑( 图1 4 ) ， 对这些有空间位阻效应的配位基团构成的新型反式铂配合物进行细胞毒性实验， 发现它们有极强的药物活性，而它们的顺式异构体无抗癌活性。甚至高于相应的 顺式配合物【2 6 】，部分药物可杀死一些对顺铂有明显抗药性的肿瘤细胞【2 7 - 3 1 】。 t r a n s 一 p t c l 2 ( n h 3 ) 中的n h 3 用亚砜( 9 9 7 s o ) 取代反铂得到系列的配合物，其水溶性 大大提高，活性与顺铂相近。m o n t e r o 等用含支链的脂肪族配体取代反铂 3 新型非对称反铂抗癌药物水解机理的理论研究 ( t r a n s p l a t i n ，4 ) 的两个n h 3 ，发现细胞毒性极大提高，对h l 一6 0 细胞、p a m2 1 2 r a s 基因珊i c h lc i s r 卵巢肿瘤细胞的抑制效果优于顺铂【3 2 - 3 4 1 。n a t i l e 等t 3 5 3 6 1 合成 癌活性，有的甚至强于顺铂。f r a n c i s c o 等 3 8 , 3 9 合成了含平面氮杂环和有支链的脂 甚至强于顺铂，且间位羟甲基取代物( 1 1 ) 的活性较对位取代物( 1 2 ) 的强。 驴n 2 一孛? 一 p f u h h 91 0 图1 4 新型的反式铂配合物 f i g 1 4t h en o v e lt r a n s - p l a t i n u mc o m p l e x s 目前发现的具有抗癌活性的反式铂配合物大多形式是 t r a n s 一 p t ( i i ) c 1 2 ( l ) ( l ) ，其配体l 或l 主要有3 类： 4 新型非对称反铂抗癌药物水解机理的理论研究 ( 1 ) 氮杂环：如吡啶类化合物、喹啉、异喹啉、噻唑等及其衍生物。 ( 2 ) 脂肪胺：如含支链( 如异丙基胺) ，环状脂肪胺等。 ( 3 ) 亚胺醚类化合物：n h = ( c o r ) r 其中r 、r 为甲基、乙基等烷基。 新型非经典反铂类抗癌药物的出现拓宽了合理设计、合成新型药物的思路， 是合成新型抗癌药物方法的重大突破。由于它们的抗癌机理不同于顺铂与卡铂， 与顺铂无交叉抗药性，所以它们能与顺铂、卡铂联合用药，增强抗癌效果。另外 某些药物可以口服给药，避免了单一的静脉注射法给药，从而增加患者的接受能 力。虽然有关此类新型非经典反铂抗癌药物研究报道相当多，但其作用机理至今 仍没有定论。且由于生命体系总是处于特定而复杂的生理环境中，影响因素颇多， 比如配体结构的微小变化、溶剂效应、金属离子本身电子组态和自旋态等，因而 很难精确描述。因此要清楚的了解抗癌药物在此过程中的生理功能是一个非常艰 巨的任务，但不可否认，它同时有着诱人的前景。如果人们能够完全解释抗癌药 物抑制肿瘤细胞的作用机制，那么人们将会在化学层次对肿瘤的产生及治疗问题 有全新的认识，对于一些致病机理以及抗病机理将会有更为深入的了解，同时这 将对新型抗癌试剂开发以及筛选高活性的抗癌药物具有重要的指导意义。 1 3 铂类抗癌药物的理论研究 理论是实验的向导，以实验为主要研究手段的化学越来越重视理论的研究。 理论研究不仅可为实验化学家提供大量无法用实验方法得到的数据，还能指引着 实验朝着好的的方向进行。如在反应机理研究方面，借助于一些模型或理论方法 如量子力学、分子力学、分子动力学和蒙特卡罗等，对反应体系在分子水平上进 行模拟，力图较合理地将反应的整个过程表现出来。 铂类抗癌药在体内的水解对药物的活化起关键作用 4 0 , 4 1 1 ，水解过快易引起许 多毒副作用，而太慢又达不到治疗效果，因此，研究铂类药物在水溶液中的作用 机理，对改进铂类药物的抗癌活性具有重要意义。近年来，众多的化学家对铂类 药物的水解，以及其与d n a 的作用进行了广泛的理论研究。d ea l m e i d a l t 4 2 】和 d e u b e l 4 3 1 用密度泛函b 3 l y p 方法，对顺铂的水解反应机理进行了研究，发现顺 铂的水解的过渡态为一个近似三角双锥结构。n i n or u s s o 等 4 4 , 4 5 用b 3 l y p 方法 研究了卡铂( c a r b o p l a t i n ) 和奥沙利铂( o x a l i p l a t i n ) 的水解机理，以及溶剂化效应对 新型非对称反铂抗癌药物水解机理的理论研究 水解活化能的影响。周立新【4 8 1 用b 3 l y p 方法对多种对称反铂化合物的水解机 理及其顺式异构体与d n a 片段中鸟嘌呤的键合作用进行了研究。采用杂化 q m m m 分子动力学方法，m a g i s t r a t o 掣4 9 ，5 0 1 模拟了顺铂结合d n a 双螺旋结构形 成药物一d n a 加合物的过程。陈光巨等【5 1 ，5 2 谰分子力学和量子化学方法计算了多 核铂配合物与d n a 的作用，得出药物分子与碱基鸟嘌呤的n 7 和0 6 存在强的配 位作用和静电作用。 通过理论的方法模拟铂类抗癌药物在水溶液中的水解反应机理及其与肿瘤 细胞d n a 的作用模式，可让化学家在分子的水平上了解药物的结构特征，并为 实验合成高效低毒的铂类抗癌药物提供有益的信息。 1 4 研究内容和意义 h 弋 夕h 、c h 3 h 2 攀 i a 一1 t 一 删：c d 9 h 3 f 。 h 3 c 洲n h 2 a 一1 t 一 坳f勘f h 2 7h 2 7 a - t - aa - t - a 0 o l l1 21 31 4 图1 5 新型的非对称反式铂配合物t r a n s 一 p t c l 2 ( i - p r a ) ( m p h ) ( 1 1 ) ， t r a n s - p t c l 2 ( i - p r a ) ( p p h ) 】( 1 2 ) ，t r a n s 一 p t c l 2 ( i - p r a ) ( m e i ) 】( 1 3 ) 和 t r a n s - p t c l 2 ( i - p r a ) ( 1 ： z ) ( 1 4 ) f i g 1 5t h es t r u c t u r eo f t r a n s 一 p t c l 2 ( i - p r a ) ( m - p h ) ( 1 1 ) ， t r a n s 一 p t c l 2 ( i p r a ) ( p - p h ) ( 1 2 ) ，t r a n s 一 p t c l 2 ( i p r a ) ( m e i ) ( 1 3 ) a n d t r a n s 一 p t c l 2 ( i - p r a ) ( p z ) ( 1 4 ) 经典反铂( t r a n s p l a t i n ) 的一个n h 3 被异丙基胺( i - p r a ) 取代，另一个n h 3 分别 被间羟甲基吡啶( m h p ) 、对羟甲基吡啶0 - h p ) 、吡唑q z ) 和n - 甲基咪唑( m e i ) 平面 氮杂环配体取代构成的新型非对称反铂抗癌药物( 图1 5 ) ，由于引入了有空间位 6 、= 呈 n，)ic、c 新型非对称反铂抗癌药物水解机理的理论研究 阻的取代基，其在溶液中的动力学活性降低，抗癌活性提高，在肿瘤细胞毒性实 验中表现出了较好的抑制作用。抗癌机理的关键活化步骤普遍认为是在溶液中的 水解反应。本文用以上实验合成的真实分子为基础，通过理论计算和研究揭示以 上配合物在溶液中的水解反应势能面信息，从而了解其结构特征和反应性质的规 律，达到指导合及成设计更高效低毒的新型反铂类抗癌药物的目的。 研究工作主要由以下四部份内容组成： ( 1 ) 用多种密度泛函方法和从头算方法对研究体系进行全几何优化，找到适 合该体系的泛函，并讨论体系的基态结构和前线轨道。 ( 2 ) 用最适合体系的密度泛函p b e l p b e 方法研究间羟甲基吡啶( m h p ) 希e l 对 羟甲基吡啶q - h p ) 水解反应势能面，并比较取代基羟甲基在吡啶环上不同取代位 置对水解反应活化焓的影响。 ( 3 ) 用p b e l p b e 方法研究含有异丙基胺和吡唑配体的非对称反铂药物 ( t r a n s 一 p t c l 2 ( i - p r a ) ( p z ) ) ，分析其在溶液中的水解反应途径和势能面上各稳定点的 几何构型。 ( 4 ) 用p b e l p b e 方法研究含有异丙基胺和n - 甲基咪唑配体的非对称反铂药 物( t r a m 一 p t c h ( i - p r a ) ( m e i ) 】) ，分析其在溶液中的水解反应途径和势能面上各稳定 点的几何构型。 参考文献 【1 】r o s e n b e r gb ，l o r c t t avc ，t h o m a sk ，i n h i b i t i o no fc e l ld i v i s i o ni ne s c h e r i c h i a c o l ib ye l e c t r o l y s i sp r o d u c t sf r o map l a t i n u me l e c t r o d e 阴，n a t u r e 1 9 6 5 ，2 0 5 ： 6 9 8 6 9 9 2 】w o n ge ，g i a n d o m e n i c oc m ，c u r r e n ts t a t u so fp l a t i n u m - b a s e da n f i t u m o rd r u g s 阴，c h e m r e v 19 9 9 ，9 9 ：2 4 51 2 4 6 6 3 】a r i ss m ，f a r r e l ln p ，t o w a r d sa n t i t u m o ra c t i v et r a n s p l a t i n u mc o m p o u n d s 阴，e u r z i n o r g c h e m 2 0 0 9 ，12 9 3 13 0 2 4 r e e d i j kj ，i m p r o v e du n d e r s t a n d i n gi np l a t i n i u ma n f i t u m o u rc h e m i s t r y 阴，c h e m c o m m u n 1 9 9 6 ，8