重症肌无力MG的临床特点.ppt

重症肌无力（MG）的临床特点,1,重症肌无力(myastheniagravis，MG)是指主要由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与、主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病。其发病原因包括自身免疫、被动免疫及药源性(如D一青霉胺等)因素等。本课程主要讲授自身免疫MG,2,定义,病因自身免疫被动免疫（暂时性新生儿重症肌无力）遗传性（先天性肌无力综合征）药源性（D-青霉胺等）,3,定义,平均发病率约为7.40/百万人/年（女性7.14，男性7.66）患病率约为1/5,000。,4,定义,40岁之前，女性发病高于男性（男:女为3:7）40-50岁之间男女发病率相当50岁之后，男性发病率略高于女性（男:女为3:2）,5,临床特征和分类,6,某些特定的横纹肌群表现出具有波动性和易疲劳性的肌无力症状晨轻暮重，持续活动后加重、休息后可缓解。,临床特征,7,临床表现,眼外肌无力所致非对称性上睑下垂和双眼复视是最为常见的首发症状，瞳孔大小正常面肌受累可致鼓腮漏气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、苦笑或面具样面容咀嚼肌受累可致咀嚼困难咽喉肌受累出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等颈部肌肉受累以屈肌为著。肢体各组肌群均可出现肌无力症状，以近端为著呼吸肌无力可致呼吸困难、发绀等,8,少见的症状、体征,1962年Bcumer等发现MG患者血清中存在抗心肌抗体伴心肌损害者都是病情较重的患者一般无心脏不适的症状，随MG症状的好转而心脏损害的表现好转有心跳骤停而猝死的病例MG的心脏损害主要表现心电图表现为窦性心动过缓，窦速、房早、室早、不完全性右束支传导阻滞等，可见左心室肥厚、心房肥大，T波低平、倒置、ST段压低或抬高等心肌酶谱增高，主要为天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、羟丁酸脱氢酶、肌酸磷酸激酶等,9,少见的症状、体征,MG患者脑电图异常1-2%患者有锥体束征认知功能和记忆功能损害者甚至可高达70%可有视、听、体感诱发电位不同程度异常，以视觉诱发电位的异常率最高(达68%)表明MG患者可伴有中枢神经系统损害,10,少见的症状、体征,波动性视物模糊、瞳孔一侧或双侧扩大以吞咽困难为唯一症状味觉减退伴尿潴留伴周围神经病变伴手足血管舒缩功能和皮肤营养障碍伴胃轻瘫、血压不稳定伴耳鸣和听力下降,11,1.MG的研究历史,最早文献记载：是北美最早殖民者记载一个土著北美印第安人首领可能死于MGSirThomasWillis最早进行医学记载,12,Onthepalsy,personswho(translated)inthemorningareabletowalkfirmly,toflingabouttheirArmshitherandthither,ortotakeupanyheavything,beforenoonthestockofSpiritsbeingspent,whichhadflowedintotheMuscles,theyarescarceabletomoveHandorFoot.,13,Lancet1934;1:1200-1,DrMaryWalker发现MG症状和筒箭毒碱中毒类似人类开始怀疑MG是神经肌肉接头疾病1934年,DrMaryBroadfootWalker,14,In19591960,SimpsonandNastuck发现MG可能是一种免疫疾病In1973,PatrickandLindstrom建立类似MG症状的实验性EAMG大鼠模型，进一步提示MG可能为自身免疫性疾病在上世纪70年代，发现和乙酰胆碱受体抗体,15,2000年AChR-ab阴性患者出现抗MuSK抗体等其他抗体，提示：MG可由非AChR的其他抗原所致AChR-ab等自身抗体导致NMJ突触后膜的AChR破坏，造成NMJ的信息传递障碍，导致肌无力的发生,16,神经肌肉接头(NMJ),神经与肌肉连接间的化学突触，将冲动从神经末梢传递到肌肉。能用乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)染色显示,17,18,19,乙酰胆碱受体：跨膜糖蛋白，5个亚单位组成，一个受体能结合2个Ach分子。结合后通道开放，引起钠内流和钾外流。,乙酰胆碱受体,MyastheniaGravis(MG),my:muscleasthenia:weaknessgravis:severe免疫异常导致骨骼肌NMJ的突触后膜AChR减少伴神经肌肉传递障碍的自身免疫性疾病。主要临床特点为骨骼肌极易疲劳，休息后减轻，活动后加重及晨轻暮重。,20,发病原因,病理改变,临床症状,辅助检查,诊断和鉴别诊断,治疗和护理,病程与预后,21,抗AChR抗体产生的原因：不清,病毒感染：分子模拟遗传因素：和某类HLA亚型相关，病人健康的家族成员存在电生理和免疫的异常。,AChR,病毒,22,MG发病机制分子模拟学说,在正常或增生的胸腺中存在肌样细胞，具有横纹并载有AchR，推测在一些特殊遗传素质个体中，由于病毒或其他非特异性因子感染后，导致肌样细胞上的AchR构型发生某些变化，成为新的抗原，其分子结构与NMJ处AchR的结构相似，刺激免疫系统产生AchRAb，它既作用于胸腺肌样细胞上的AchR，又随血循环到达骨骼肌，与NMJ后膜上的AchR发生抗原抗体反应，导致AchR破坏，神经肌肉传递障碍。,23,MG的现代免疫学认识,现代免疫学研究认为，MG是一种体液免疫介导为主、细胞免疫辅助和补体参与的涉及整个免疫网络功能异常的自身免疫病。在体液免疫的研究中，乙酰胆碱受体抗体（AchR-Ab）是第一个被阐明的MG特异性抗体，但随后发现的其他特异性抗体和相关抗体大大丰富了MG免疫病理机制的内涵，使得MG在将来根据抗体种类进行分型成为可能，从而指导临床治疗。,24,1、乙酰胆碱受体抗体（AchR-Ab）,MG主要累及的是分布于神经肌肉接头终板膜上的烟碱样N2型AchR受体，也称为肌肉型烟碱受体。N2型AchR由5个围绕中央孔的亚单位构成，其中包括亚单位2个，、/亚单位各1个。大量研究证实，AchR-Ab是有致病作用的MG抗体。AchR-Ab主要是IgG1和IgG3型抗体3种途径产生病理作用：首先，它可以与补体结合，形成膜攻击复合物，导致突触后膜裂解以及AchR数目减少。其次，通过与AchR结合或蛋白交联作用，使AchR的内化降解增加，AchR数量减少。第三，少量但数量不等的AchR-Ab可以直接与AchR的主要免疫原区结合，从而直接阻断AchR的功能。这三种作用机制分别对应三种AchR-Ab亚型，即结合型抗体（bindingAchR-Ab）、调节型抗体（blockingAchR-Ab）、封闭型抗体（modulatingAchR-Ab），目前临床上检测的主要是结合型抗体,25,抗AChR抗体产生的原因：胸腺异常,约90%患者并发胸腺异常；胸腺切除有效；胸腺含肌样细胞，表面的AChR有抗原性，且有胎儿型胸腺增生：其B细胞能合成AChR抗体，T细胞对AChR有特异性胸腺瘤：AChR表达在肿瘤上皮，使T细胞对AChR致敏，到外周后启动体液免疫,26,AChR抗体致病的可能机制,竞争性阻断ACh与AChR的结合加速AChR降解(快23倍）抗体引起的补体介导的突触后膜溶解作用不同的抗体有不同的特性，具有高浓度抗体而症状轻的人，抗体可能只影响突触传递或AChR更换率，而有些低浓度抗体有较重的症状，该抗体能有效影响AChR的功能及更换率。AChR数和AChR抗体的竞争终板电位波幅不足不能产生动作电位终板处传递阻断；许多终板处传递阻断肌肉收缩力。,27,抗AChR抗体阴性的重症肌无力seronegativeMG,SNMG,15-20%（5-30%）患者血清中未检测到抗AChR-ab。临床表现与AChR抗体阳性的患者大体临床相似；对免疫抑制剂治疗亦敏感；给小鼠注射SNMG患者的血清或IgG亦能复制出MG模型。其他抗体介导的免疫病与细胞表面的其他分子结合而间接影响AChR功能。,28,2、肌肉特异性酪氨酸激酶抗体（MuSK-Ab）,40-70%的SNMG患者血清中可检测到MuSKabMuSK是一种受体酪氨酸激酶，选择性表达于神经肌肉接头突触后膜，包括一个大的细胞外功能区、一个跨膜功能区和一个细胞内激酶功能区。MuSK是聚集蛋白（Agrin）的受体之一，帮助AchR在突触后膜的聚集与锚定，对NMJ的形成有重要意义；在NMJ成熟之后，MuSK在维持突触后膜的稳态上也发挥重要作用。MuSK-Ab主要是IgG4型的抗体，IgG4作用过程中没有补体参与。MuSK-Ab通过结合在抗原表位，阻断MuSK与LRP4的结合，抑制Agrin-LRP4-MuSK系统功能，影响AchR的聚集，从而影响神经肌肉接头的信号传递,29,3、低密度脂蛋白受体相关蛋白4抗体(LRP4-Ab),血清AchR-Ab和MuSK-Ab均阴性的MG患者称为血清双阴性MG患者（double-seronegative,dSN-MG）。2011年，Higuchi等在dSN-MG患者血清中发现了低密度脂蛋白受体相关蛋白4抗体(LRP4-Ab)。LRP4是聚集蛋白（Agrin）的受体，与Agrin结合可以激活MuSK,进而促进突触后膜AchR的聚集。LRP4-Ab主要是IgG1和IgG2抗体，由此推测其作用过程中有补体的参与。LRP4-Ab激活补体，形成免疫复合物，破坏NMJ的正常结构。同时LRP4-Ab通过干扰Agrin与LRP4的结合，阻断Agrin诱导的AchR聚集，导致肌无力的症状14。,30,4、抗聚集蛋白抗体（Agrin-Ab）,在目前的检测条件下，仍有2%-5%MG患者血清中AchRAb、MuSK-Ab、LRP4-Ab均为阴性。2012年，Judith等在三种抗体均阴性的MG患者血清中发现了抗聚集蛋白抗体（Agrin-Ab）。Agrin-LRP4-MuSK通路可以诱导AchR在突触后膜簇集，Agrin-Ab抑制了Agrin的作用，影响AchR的簇集，从而影响神经肌肉接头的信号传递。,31,5、横纹肌抗体横纹肌抗体的靶蛋白多位于肌细胞内，并不直接暴露于循环中的自身抗体，因而大多认为横纹肌抗体没有致病性,（1）连接素抗体（Titin-Ab）Titin，又称为连接素，是一种相对分子量约3000000的大分子蛋白，主要存在于骨骼肌及心肌纤维中，针对Titin产生的自身免疫反应会引起严重的肌无力症状。（2）兰尼碱受体抗体（RyR-Ab）RyR-Ab在MG患者中的检出率约13%38%。RyR又称为兰尼碱受体，是位于骨骼肌（RyR1）和心肌（RyR2）肌质网的钙离子释放通道，在横纹肌的兴奋收缩偶联中起重要作用，RyR-Ab主要是IgG1和IgG3抗体，因而推测其作用过程中有补体参与。MG患者体内的RyR-Ab对位于骨骼肌和心肌的RyR存在交叉反应。（3）针对骨骼肌其它成分的抗体与RyR1作用相关的抗体如二氢吡啶受体抗体（DHPR-Ab）、瞬时受体电位通道3抗体（TRPC3-Ab），以及作用于骨骼肌其他成分如肌球蛋白、原肌球蛋白、肌动蛋白、肌钙蛋白的抗体也有报道，但相关研究较少，它们在MG中的作用仍需进一步研究。,32,6、电压门控钾离子通道抗体（Kv1.4-Ab）,Kv1.4-Ab是由Suzuki等在日本MG患者的血清中发现的。Kv1.4是电压门控钾离子通道（voltage-gatedpotassiumchannel,VGKC）的一个亚基，主要存在于脑、周围神经、骨骼肌和心肌中。MG患者血清中的Kv1.4-Ab主要作用于肌纤维表面的电压门控钾离子通道，影响肌膜复极化和静息电位的保持。致病机理目前不像,33,发病原因,病理改变,临床症状,辅助检查,诊断和鉴别诊断,治疗和护理,病程与预后,34,肌肉病理,非特异，病理改变可以从基本正常到出现局灶性坏死。50%患者的肌纤维间及肌纤维内小血管周围常见局灶性淋巴细胞浸润，称为“淋巴溢”（lymphorrhage），曾被认为是MG的特征性病理改变。只说明是自身免疫病的反应。电镜：突触前、后膜间隙增宽，后膜褶皱变平，初级突触间隙扩大，缺乏次级结构，AChR数量减少。突触前小泡数量和ACh含量正常。免疫化学染色：IgG-补体C2-9-AChR的免疫复合物沉积。,35,胸腺,80-90合并胸腺异常胸腺增生：65，年轻人中有80。皮质萎缩，髓质扩大，在髓质内有淋巴细胞增生、生发中心形成（周围有Th、B和浆细胞，IgG，类似于淋巴结和Haschimoto甲状腺炎的改变)。胸腺切除后95缓解。胸腺萎缩：少数胸腺瘤：10-15的MG有胸腺瘤，30-60的胸腺瘤合并MG。,36,胸腺瘤,由不同比例的上皮细胞和淋巴细胞组成。据细胞成分分为上皮细胞优势型，淋巴/上皮细胞混合型，淋巴细胞优势型和梭形细胞型。混合细胞型合并MG的发生率高且重（III、IV型为主），而淋巴细胞型的发生率低。多为进展缓慢的细胞形态学良性行为恶性的肿瘤恶性者多为上皮型；其生长特性，如侵犯包膜和邻近组织是恶性的主要表现，镜下并无特殊特点；恶性胸腺瘤可侵犯胸膜、心包膜、胸腔的大血管，但很少侵及其他组织。,37,38,发病原因,病理改变,临床症状,辅助检查,诊断和鉴别诊断,治疗和护理,病程与预后,一般资料肌无力特点MG分类MG的特殊问题药物引起或加重MG,39,临床表现：一般资料,发病年龄：任何年龄，10岁：占10。两个高峰，第1高峰：20-30岁，女性多；第二高峰：50-60岁，男性较多。胸腺瘤多见于50岁以后的男性。起病：隐袭、亚急性诱发和加重因素：精神负担，情绪障碍，感染，接种疫苗，月经期、妊娠或产褥期，全麻。,40,临床表现：肌无力,特征：骨骼肌的病理性易疲劳现象。波动性：缓解和复发。50有自发缓解，但很少持续超过1-2月。一天中：肌无力在夜间睡眠休息后消失，下午加重称为朝轻夕重。（少数在晨起时重，尤其夜间未服药者）加重常由上呼吸道感染诱发,41,肌无力的分布：某些肌肉易感,首发：眼外肌面、咀嚼、咽喉、颈部肌肢体近端肌眼外肌：首发：为50，最终为85-90%。眼睑下垂，单独发生或并发复视，可双侧不对称。复视可不按神经分布持续向上凝视常诱导或加重上睑下垂常伴闭眼无力（也见于肌营养不良）成人单侧无痛性上睑下垂，无复视和瞳孔异常，常提示为MG眩光下加重，冷刺激减轻,42,43,其它表现,肌萎缩轻微或无腱反射正常，偶有活跃，罕见锥体束征，共济正常眼和颈后肌可有痛感，手、足或面部麻木感，但无客观感觉异常心肌受累达4010-19的病人合并甲状腺疾病，或其他结缔组织病。,44,MG临床分型（Osserman1958，1971）,I眼型：单或双侧眼外肌。电生理正常，15-20。IIa轻度全身型：无球麻痹，药物疗效好。30。IIb中度全身型：有球麻痹，不累及呼吸肌。25。III重症急进型：几周或几月内迅速发展，出现呼吸肌的无力，常合并胸腺瘤，药效差。15。病程半年内IV迟发重症型：由I、II发展而来，（半年后）2年或更长时间出现呼吸肌无力。10。V、肌萎缩型？,45,46,47,思考题,1目前研究重症肌无力主要的的病因（A）自身免疫被动免疫（暂时性新生儿重症肌无力）遗传性（先天性肌无力综合征）药源性（D-青霉胺等）中毒,48,2重症肌无力患者那些肌肉容易受累？（E）面肌咀嚼肌，咽喉肌肉颈部肌肢体近端肌眼外肌,49,3MG受累肌肉无力的最重要临床特点（C）无力伴有阳性家族病史无力伴有肌肉萎缩晨轻暮重，休息后减轻、活动后加重波动性肌肉无力，症状突然出现无力伴有运动后疼痛和运动不耐受,50,4患者出现双侧眼睑下垂2年，吞咽和咀嚼困难2周，其他肌群检查正常，新斯的明实验（+）。如果诊断重症肌无力，按重症肌无力的Osserman临床分型，他是几型？（C）I型IIA型IIB型III型IV型,51,重症肌无力的诊断,52,.,诊断依据,（1）临床特征：某些特定的横纹肌群肌力表现出波动性和易疲劳性，通常以眼外肌受累最常见，肌无力症状晨轻暮重，持续活动后加重，经休息后缓解。(2)药理学特征：肌肉注射胆碱酯酶抑制剂甲基硫酸新斯的明后，以改善最显著时的单项绝对分数计算相对评分，各单项相对评分中有1项阳性者，即为新斯的明试验阳性。(3)电生理学特征：低频RNS检查发现波幅递减10以上；SFEMG测定的“颤抖”增宽，伴有或不伴有阻滞。(4)血清学特征：可检测到AChRAb或抗一MuSK抗体。在MG临床特征的基础上，具备药理学特征和或神经电生理学，以及血清学特征，可确定诊断,53,辅助检查：,疲劳试验（Jolly试验）受累肌肉重复活动后肌无力明显加重为阳性。,54,辅助检查,冰试验：1975年Berenstein发现将冰放在力弱的肌肉上两分钟，使温度从3529，肌力改善；从2937，力弱发生。机制：可能与AChE随温度而，睡眠试验：病人在安静、黑暗的房间睡眠，醒时肌力好转2-5分钟。机制：睡眠时释放的Ach少，节约下来，醒来时释放病人在安静、黑暗的房间睡眠，醒时肌力好转2-5分钟。机制：睡眠时释放的Ach少，节约下来，醒来时释放,55,2、药物试验,腾喜龙试验：1952年Osserman开始，腾喜龙10毫克（1ml）首先静脉注射2mg，在45秒内没有肌肉副作用出现再注射8mg。注射后症状在几秒到两分钟内明显好转，持续少于5分钟。上睑下垂和眼外肌无力最易发现,56,药理实验使用甲基硫酸新斯的明试验(国内),成人肌肉注射115mg，可同时肌肉注射阿托品05mg，以消除其M型胆碱样不良反应。儿童可按002003mgkg剂量给药，最大用药剂量不超过1mg。注射前可参照MG临床绝对评分标准(表1)。记录1次单项肌力情况，注射后每10分钟记录1次，持续记录60min。以改善最显著时的单项绝对分数，依照公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分一(试验前该项记录评分一注射后每次记录评分)试验前该项记录评分100。其中80%60%50%40%30%,90,思考题,重症肌无力的电生理检查敏感性最高的检查是？（B）低频重复电刺激（RNS）单纤维肌电图（SFEMG）神经传导速度NCV针刺肌电图EMG运动诱发电位,91,思考题,重症肌无力的诊断要点？（E）临床上表现为活动后加重、休息后减轻的，晨轻暮重的骨骼肌无力；药理学上为胆碱酯酶抑制剂治疗有效，对箭毒类药物过度敏感；电生理上为低频重复电刺激的波幅递减，单纤维肌电图可见Jitter增宽；免疫学上为血清中AChRAb增高等；免疫病理学上为神经肌肉接头处突触后膜的皱褶减少、变平坦和突触后膜上乙酰胆碱受体减少。以上都是,92,思考题,什么是Lambert-Eaton肌无力综合征的临床特点（E）为突触前膜钙离子通道蛋白异常所致中老年男性多见，2/3伴发恶性肿瘤，小细胞肺癌多见，属于副肿瘤综合症。也可不伴肿瘤，主要累及四肢，下肢明显，眼肌面肌受累少见，肌无力特征是开始活动后反而减轻，继续活动后又加重，多伴自主神经功能异常。高频重复电刺激递增，100%以上为阳性。以上都是,93,重症肌无力的治疗,94,.,MG的治疗目标,恢复患者正常功能获得缓解副作用最小个体化治疗疾病的严重程度和受累肌群的分布疾病进展速度患者生活方式和职业选择合并疾病患者年龄和性别花费,95,治疗措施的证据等级,类多个随机对照Meta分析系统评价，多个或1个样本量足够的随机对照试验高质量类至少1个质量较高的随机对照试验类未随机分组，但设计良好的对照试验，或设计良好的队列研究，或病例对照研究类基于D级证据和专家共识无对照的系列病例分析或专家意见,96,推荐强度,A级基于A级证据和专家高度一致的共识较确定，多数可用B级基于B级证据和专家共识不太确定，个体化选择C级基于C级证据和专家共识更不确定，慎重选择D级基于D级证据和专家共识最不确定，非常慎重选择,97,Lancet1934;1:1200-1,“用胆碱酯酶抑制剂治疗MG”,DrMaryBroadfootWalker,98,对症治疗-胆碱酯酶抑制剂,适应症：适用于除胆碱能危象以外的所有MG病人。溴化吡啶斯地明是最常用的胆碱酯酶抑制剂，用于改善临床症状，是所有类型重症肌无力的一线用药，特别是新近诊断患者的初始治疗，并可作为单药长期治疗轻型患者（C级推荐，类证据）作用机制：使乙酰胆碱降解速度减慢。病情危重时，宜先为肠道外给甲基硫酸新斯的明。新斯的明：0.5-1.5mg，对肢体无力效果较好。溴吡斯的明：起效温和、平稳、作用时间较长（2-8小时）和逐渐减效等特点，故一般投药间期6-8小时。对延髓支配的肌肉无力效果较好。口服60-180mg，每日2-4次，病情严重者可酌情加量。副作用：很缓和，一般无需加用阿托品，因会加强吗啡及其衍生物和巴比妥类的作用，合并应用时应注意。必要时可用阿托品以对抗其M-胆碱系副作用。,99,胆碱酯酶抑制剂,胸腺摘除术后用量问题在胸腺摘除后一段时间内，病人对胆碱酯酶抑制剂处于超敏状态。病人于术后所用胆碱酯酶抑制剂的量即使与术前相同、甚至更小时，也有过量、甚至发生胆碱能危象之可能，所以术后用术前半量，第3天改为全量的效果最好。只起对症治疗作用胆碱酯酶抑制剂只能起对症治疗作用，并不能改变其根本的免疫病理学过程。胆碱酯酶抑制剂只能用于治标，不宜单独长期使用，应配合其他免疫抑制剂等治疗。但当危象期间抢救仍可短期应用。,100,病因治疗,原则胸腺摘除首选免疫治疗根据胸腺病理选药,101,MG首例胸腺切除手术,1939,AlfredBlalock,AnnSurg1939;110:544,102,重症肌无力和胸腺疾病,胸腺瘤和重症肌无力,103,104,概述,髓质：上皮网状细胞（内胚叶）胸腺素散在小胸腺淋巴细胞胸腺Hassal小体皮质：淋巴细胞胸腺素控制T淋巴细胞发育分化成熟,105,胸腺瘤：起源于胸腺上皮细胞或淋巴细胞的胸腺肿瘤，占胸腺肿瘤的95，在整个纵隔肿瘤中排次第13位。美国发病率为0.15/10万1901年Laquer1910年-VonHaberer,106,临床表现,1.重症肌无力女性和年龄大者多见，50-70%有胸腺病理性改变10-30%伴胸腺瘤，胸腺瘤中15-50%伴肌无力。,107,胸腺瘤,2.红细胞发育异常（单红再障PRCA）：5%的胸腺瘤伴有此症状，30-50%并胸腺瘤。40岁以上多，有30%伴有血小板和/或白细胞减少。手术和免疫抑制、激素治疗。术后20-30%可完全缓解。,108,3.丙种球蛋白减少症：5-10%合并胸腺瘤，胸腺瘤中4-12%有此症状。易合并红细胞发育异常，胸腺切除后无改善。4.其他：肾炎肾病综合征、类风湿性关节炎、皮肌炎、红斑狼疮、巨食管症、甲状腺疾病、甲状旁腺功能亢进、Cushing综合征、心包炎、营养不良,109,胸腺疾病的诊断,X线一侧隔增宽或突向一侧胸腔的圆形或椭圆形致密影，突向右侧多于左侧，也可见突向双侧胸腔，有的呈分叶状。侧位像可见位于胸骨后心脏大血管前密度均匀形态上呈实质性肿块影。少数可见条状、点状、块状和不成形的钙化。,110,CT是诊断胸腺疾病的主要手段,良性胸腺瘤：密度大多均匀，圆形或椭圆形块影，边缘光滑清晰，可伴有钙化或囊性变，周围脂肪间隙存在恶性胸腺瘤：1)不规则分叶状；2)密度不均，其内有低密度液化坏死灶。3)边缘毛糙，可见小节结状或尖角状突起；4)侵犯邻近心包、上腔静脉、胸膜、纵隔侧肺边缘，纵隔脂肪组织层面消失。,111,112,113,其他辅助检查,MRI血管造影同位素扫描纵膈镜活检,114,胸腺瘤Masaoka分期,I期：肉眼下包膜完整，显微镜下包膜无侵犯；II期：肉眼下肿瘤侵犯周围脂肪或纵隔胸膜，或镜下包膜受侵犯；III期：肉眼下肿瘤侵犯邻近器官；IV期：胸膜心包播散，淋巴或远处转移。(a肿瘤胸腔内种植转移,b肿瘤淋巴或血源转移),MG的胸腺手术选择,适应症：确诊胸腺瘤患者应行胸腺摘除手术，而不考虑重症肌无力的严重程度，早期手术治疗可以降低肿瘤扩散的风险（A级推荐）不伴有胸腺瘤的MG患者，轻型者（Osserman分型-）不能从手术中短时间获益，而相对较重患者（Osserman分型b-）特别是全身型合并乙酰胆碱受体抗体阳性的重症肌无力患者则可能在手术后临床症状得到改善或缓解（B级推荐，类证据）MuSK抗体阳性的MG患者，胸腺摘除手术对肌无力的疗效不佳；而对于乙酰胆碱受体抗体和MuSK抗体均为阴性的全身型重症肌无力患者，也应早期行胸腺摘除手术治疗。未成年重症肌无力患者胸腺摘除手术仍存在争议。手术人群为18岁-65岁且出现全身型症状3年以内的MG患者，通常在胸腺摘除术后224个月左右逐渐起效，病情好转。部分MG患者经胸腺摘除后可完全治愈。作用机制：去除了起动自身免疫的胸腺上皮样细胞表面新的抗原决定簇（乙酰胆碱受体）、乙酰胆碱受体致敏的T细胞、分泌AChRAb的B细胞以及与免疫功能障碍有关的其他胸腺因素。胸骨正中切口直视手术、和胸腔镜切除。,115,MG的胸腺手术选择,疗效：5年90%有效，一般术后半年内病情波动仍较大，2-4年渐趋稳定，5年后约90%有效，且疗效持久。影响疗效的因素：病程短、病情轻，尤其是胸腺有生发中心的年轻女病人的疗效较好。有胸腺瘤者疗效较差，近年发现胸腺萎缩者也有一定疗效。,116,胸腺放射治疗,浸润性胸腺瘤不能手术、未完全切除或术后复发的患者。分次日照射量12Gy，每周5次，一般总量5060Gy，可获疗效。对胸腺增生，国际上已弃用，国内仍有部分单位用,117,免疫治疗,加重期治疗短程治疗血浆置换、激素冲击疗法、免疫球蛋白冲击疗法巩固治疗长程治疗各种免疫抑制剂,118,肾上腺皮质类固醇,口服糖皮质激素，强的松等是一线选择药物，可以使70-80%的患者得到缓解或显著改善（D级推荐，类证据）联合使用双磷酸盐类药物或抗酸药物可以降低骨质疏松、胃肠道并发症（类证据）作用机制：免疫抑制：抑制AChRAb合成，使神经-肌肉接头处突触后膜上的乙酰胆碱受体免疫或少受自身免疫攻击所造成的破坏。易化作用：使突触前膜易释放乙酰胆碱，使兴奋易于传递。再生：使终板再生，使突触后膜乙酰胆碱受体数目成倍增加。早期使病情加重：治疗开始时，约48%病人有病情加重，其中86%需用人工呼吸机。加重于1-17（平均1.9）天开始，持续1-20（平均4.2）天。故此种治疗应当在有辅助呼吸机，最好是在有监测病房的医院内进行。,119,肾上腺皮质类固醇,早期致病情加重的可能机制：直接抑制神经-肌肉接头处传递：疗效：约半数有良效，70-100%有好转，疗效与病程无关。一般0.5-60（平均13.2）天起效，疗效维持2-3个月。方法：大剂量甲基强的松龙冲击,1000mg开始，每三天减半量直至减完，60mg以下改口服注意：若中途有病情波动，则需随时调整剂量。无激素应用禁忌的MG患者，按此常规治疗。如果有感染、糖尿病、高血压、溃疡病等疾病，或在治疗过程中有特殊情况者，要具体分析及处理。治疗中要注意补充钾、钙，加用制酸剂保护胃粘膜。,120,肾上腺皮质类固醇冲击疗法,为尽可能减少或减轻长期应用肾上腺皮质类固醇的副作用，应在治疗开始时加用硫唑嘌呤等。硫唑嘌呤可引起骨髓抑制，两者能取长不短。若减量过快，当减到某一剂量而病情有反复时。一般再用原来的最低有效量就难以维持，而需要用比这更大的剂量。副作用：约66.7%病人有不同程度副作用：库兴氏体型（33%）、白内障（26%）、体重增加（18%）、糖尿病和高血压（各12%）。,121,静脉注射用丙种球蛋白：,使用适应症与血浆交换相同，主要用于病情急性进展患者、胸腺切除术前准备、以及作为辅助用药。与血浆交换疗效相同但副作用更小（A级推荐，类证据）在稳定的中、重度患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的使用量（类证据）多于使用后510d左右起效，作用可持续1-2个月左右。使用方法为：按体质量400mg(kgd)，静脉注射5d。不良反应包括：头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等。,122,血浆置换,适用于短期治疗，主要用于病情急性进展患者、肌无力危象患者、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期处理、以及免疫抑制治疗初始阶段（B级推荐，类证据）长期重复使用不能增加远期疗效（B级推荐，类证据）。通常1周内起效，持续1-3个月血浆置换第1周隔日1次，共3次，若症状改善不明显其后每周1次，常规进行57次。交换量每次用健康人血浆1500mL和706代血浆500mL。多于首次或第二次血浆置换后2d左右起效，作用可持续2个月左右。在使用丙种球蛋白后3周内不能进行血浆置换。不良反应包括：血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。伴有感染的MG患者应禁用此治疗方法，宜在感染控制后使用。血浆置换期间发生感染要积极控制感染，并根据情况决定是否继续进行血浆置换。,123,免疫抑制剂,124,硫唑嘌呤,硫唑嘌呤：此药是治疗成年全身型MG的一线药物，使用过程中逐渐加量，多于使用后36个月起效，12年后达到全效，可以使7090的MG患者病情得到改善。初始阶段通常与糖皮质激素联合使用，疗效较单用糖皮质激素更好，而且同时可以减少糖皮质激素的用量。其使用方法为：儿童按体质量12mg(kgd)，成人按体质量23mg(kgd)，分23次口服，如无严重和或不可耐受的不良反应，可长期服用。通常从半量开始服药，710d后复查血常规和肝功能，如结果正常可加到足量。副作用：血白细胞和血小板减少，血白细胞2.5109/L时减量；2.0109/L时停药。,125,环孢菌素A,环孢素：此药是治疗成年全身型MG的新型线药物，通常使用后36个月起效，主要用于糖皮质激素或硫唑嘌呤因不良反应不能坚持用药的MG患者，可以显著改善肌无力症状，并降低血中乙酰胆碱受体抗体的浓度（B级推荐，类证据）剂量：3-5mg/kg.d。血药浓度：100ng/ml起效，200ng/ml则可能疗效更好。副作用：恶心、厌食、腹泻、嗜睡、多毛、震颤、齿龈增生。,126,麦考酚酸莫酯(骁悉),可以试用于硫唑嘌呤不能耐受或无效的患者，但其在重症肌无力患者中的治疗作用未经明确证实（B级推荐，类证据）免疫抑制剂，通过阻断嘌呤合成来选择性抑制T、B淋巴细胞增殖。剂量：1克，一天两次。约三分之二的患者有效，但严重肌无力患者几乎无效。平均用药9-11周出现改善，约6个月达最大疗效，但有些患者起效时间可延长达到40周。副作用是腹泻、呕吐和易感染，白细胞减少少见。,127,他克莫司（FK-506）,对T淋巴细胞激活的抑制作用是环孢素A的10100倍。主要是通过抑制TH细胞释放IL-2、IL-3、IFN-，以及抑制IL-2R的表达而发挥其强大的免疫抑制作用。细菌和病毒感染率也较环孢素治疗者低。吸收较快，有个体差异，生物利用度达21%。首剂一般在0.10.2mg/kg/d，并需根据临床症状及FK-506血浓度进行调整。一般在用药三个月内血药浓度维持在10ng15ng/ml，三个月以后维持在5ng10ng/ml。副作用：心、麻木、腹泻、震颤、头痛、血压和血糖升高、血钾升高、血镁降低、肾功能损害等。服药期间至少每月查血常规、血糖和肝肾功能1次。,128,主要用于一线免疫抑制药物无效的患者，但目前缺乏在重症肌无力患者中使用的证据用法：20-50mg静脉滴注，每4天1次，连用2-4周,甲氨蝶呤,129,环磷酰胺,适应证：用于其他免疫抑制药物治疗无效的难治性MG患者及胸腺瘤伴MG的患者。与糖皮质激素联合使用可以显著改善肌无力症状，并减少糖皮质激素使用剂量（B级推荐，类证据）作用机制：（1）是氮芥衍化物，通过烷化作用攻击核酸，和核酸形成交叉联结，使脱氧核糖核酸生物活性减弱或丧失，致细胞分裂时不能正确复制。（2）对被抗原致敏后行有丝分裂、增殖的免疫活性细胞有直接杀伤作用。（3）不能杀伤记忆细胞，故不能消除记忆性免疫应答。用法和剂量：其使用方法为：成人静脉滴注400800mg周，或分2次12服，100mgd，直至总量1020g，个别患者需要服用到30g；儿童应慎用，按体质量35mg(kgd)(不大于100mg)分2次口服，好转后减量为按体质量2mg(kgd)。注意：当血白细胞4109/L或血小板10109/L时减量；当白细胞3109或血小板6109/L时停用。,130,针对细胞免疫的治疗措施,淋巴（细胞）置换疗法抗胸腺血清球蛋白抗淋巴细胞血清,131,MG患者治疗中避免因素,激素类药物慎用肾上腺皮质类固醇和甲状腺素可使病情暂时恶化。并需相应调节胆碱酯酶抑制剂用量。吗啡和镇静剂等呼吸抑制剂应慎用吗啡和镇静剂等呼吸抑制剂应慎用，但安定相对较安全。包括氨基糖苷类抗生素，如：链霉素、双氢链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、紫霉素、杆菌肽、多粘菌素等乙酰胆碱产生和释放的抑制剂应慎用，有肾功能不全者应禁用。-肾上腺能阻滞剂甚至滴眼也会使MG加重。肌肉松弛剂（箭毒和D-筒箭毒碱）、去极化药物（十甲季胺、丁二酚胆碱）和膜稳定剂（乙酰内脲类、奎宁、奎宁丁、普鲁卡因酰胺）等神经-肌肉接头处传导阻滞滞剂应小心应用。据报道，青霉胺可致MG，但一般不会使自发的MG加重。灌肠可致猝死灌肠可能致MG病人猝死，其机制不详。胆碱酯酶抑制剂使肠道张力增高，其猝死可能与张力增高的肠道突然牵张所引起的反射有关。另外，尚应尽量避免过劳、感冒、情绪过分波动等。因这些均可能促发MG危象。,132,危象的急救,肌无力危象是神经科急症和MG最严重的并发症，其定义MG累积呼吸肌群，并且需要机械通气辅助呼吸。机械通气指证包括FVC小于15mL/kg(正常60mL/kg)和最大吸气负压(NIF)小于20cmH2O(正常70cmH2O).肺活量和NIF应采取连续测量。医生不应该等待动脉血气异常再给予机械通气辅助呼吸，因为动脉血气异常，出现在临床失代偿晚期。口咽部肌肉受累的MG患者，导致呼吸衰竭可能性高，并有可能急进行出现危象。肌无力危象通常由感染，药物（包括激素治疗），手术，创伤和消耗诱发。,133,一般急救,对由于呼吸肌无力而致严重呼吸困难的病人，作者单位首先给予BIPAP无创通气，1小时后血气分析不好转或患者不适合无创通气，应立即给予气管插管和正压人工呼吸。若用正压人工呼吸时间较长（1甚至2周以上），气管插管有可能压迫局部而致组织坏死。应改用气管切开。同时行血气分析，查血电解质和酶谱，胸片，并详细询问有关病史。,134,几种危象的识别,肌无力危象由于MG本身加重，神经肌肉接头处“安全系数”降低，呼吸肌无力而致呼吸困难，即为肌无力危象，在MG危象中约占95%。促发因素：由于人们对MG的认识提高，治疗方法改进，危象的促发因素也随之有改变，感染、胸腺摘除术、胸腺放疗均可诱发。治疗胆碱酯酶抑制剂血浆置换丙球上呼吸机,135,胆碱能危象,概念：胆碱酯酶抑制剂用量过大，乙酰胆碱在神经-肌肉接头处积聚过多、持续作用于乙酰胆碱受体，使突触后膜持续去极化、复极化过程受阻，其绝对和相对不应期延长，神经-肌肉接头处发生胆碱能阻滞而致呼吸肌无力状态，在MG危象中约占4%。病人若已有前述M-和N-胆碱系效应过度的表现，则提示有胆碱能危象之可能。其确诊有赖于腾喜隆试验。促发因素：胆碱酯酶抑制剂用量过大。治疗：应立即气管插管用正压人工呼吸器；,136,难治性重症肌无力,137,自身免疫性重症肌无力(myastheniagravis,MG)患者中大部分需治疗,仅部分可自发缓解。一些患者对多种免疫治疗效果均差,属难治性(refractory)MG。目前,对难治性MG患者还缺乏统一定义。,138,难治性重症肌无力定义,138,国外文献中的定义1Theuseofcorticosteroidsandotherimmunomodulatorydrugs(e.g.,azathioprine,cyclosporine,andmycophenolatemofetil)haveprovenbeneficialforsomepatientsinthemanagementofthisdisorder.Despitethesetherapies,upto10%ofpatientsarerefractorytotreatment,donottoleratethesedrugs,mayexperiencenumeroussideeffectsduetolong-termtherapy,oraredependentuponrepeatedtreatmentswithplasmaexchange(PE)orintravenousimmunoglobulin(IVIg).,139,难治性重症肌无力定义,139,定义总结（1）适当剂量和常规免疫抑制治疗的持续时间足够未显示疗效（2）常规免疫治疗出现不可接受的不良反应，和合并症（3）重复的抢救治疗的短期需求丙种球蛋白和血浆置换疗法等，和/或（4）频繁的重症肌无力危象（5）特殊时期的肌无力（如妊娠，高龄患者）MuSKAb（+）的MG患者较其他类型MG容易为难治性重症肌无力,140,难治性重症肌无力定义,140,判断难治性MG的条件目前,判断难治性MG还缺乏较可靠的生物学指标,故应从临床分析疗效差的原因。,141,免疫治疗效果差时重新考虑诊断（1）是否误诊：免疫治疗疗效差或无效时，眼肌型MG需与进行性眼外肌麻痹、眼咽型肌营养不良、脑干占位、动脉瘤、甲状腺眼病、Meige综合征或海绵窦病变等鉴别；全身型MG需与肌营养不良、线粒体肌病、获得性或遗传性代谢性肌病等鉴别。特别注意应首先排除可能出现严重不良后果的疾病，如占位或后交通动脉瘤。（2）是否合并其他疾病：如激素性肌病和甲亢性肌病。,142,难治性重症肌无力的判断,142,1各种免疫治疗均需要相应的治疗强度，才能达到预期疗效，承认这点才是是判断疗效的基础之一。较常用的硫唑嘌呤起效较慢,有时甚至12个月方才见效,最大效应出现在24个月后;其他免疫抑制剂起效比硫唑嘌呤快,但也至少需要6个月才能判断是否无效;胸腺切除术同样需在数月后起效，某些患者功能改善差,尤其是眼肌症状改善差者,但其他功能均有改善就不属于难治性MG。2医生对有效的判断常常与患者判断标准差异很大，应注意患者关注的内容,尤其是患者日常生活或工作中所需要的功能。（特别是一些眼肌受累为主患者）3非特异性症状对患者的困扰,如所有疲劳、乏力或困倦常被患者都视为MG导致,脑力活动和抑郁症所致的疲乏也易被误认为MG所致4心理社会因素：不良医疗广告，和患者合并抑郁、焦虑等情感疾病对治疗的干扰5治疗药物使用的不当（小明过量和服用时间，激素:的早期加重）,难治性重症肌无力的判断,143,判断流程：判断患者的遵医嘱性1寻找影响患者功能的生理性因素(如工作和生活方式)2分析溴吡斯的明使用是否不当并进行相应调整3判断患者的治疗是否达到足够剂量和足够疗程4查找合并疾病，尤其是激素性肌病、甲状腺肌病以及慢性感染，并给予纠正考虑重新诊断，判断过程中注意患者社会经济因素和心理状态。,144,难治性重症肌无力的判断,144,去除诱因和主观因素引起疗效不佳（1）纠正诱因，如感染、月经、营养障碍等。（2）改善生活方式，调整心理状态。（3）有无合并可能引起重症肌无力加重的药物（4）正确指导治疗药物的正确服用和个体化指导。（5)医患双方尽量使用客观检查帮助寻找诱因,145,难治性重症肌无力的治疗,145,MG患者应慎用的药物包括：部分激素类药物(如糖皮质激素、甲状腺素等)，部分抗感染药物(如氨基糖甙类抗生素、喹诺酮等以及两性霉素等抗真菌药物)，部分心血管药物(如利多卡因、奎尼丁、受体阻滞剂、维拉帕米等)，部分抗癫痫药物(如苯妥英钠、乙琥胺等)，部分抗精神病药物(如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等)，部分麻醉药物(如吗啡、哌替啶等)，部分抗风湿药物(如青霉胺、氯喹等)。禁用肥皂水灌肠。,146,难治性重症肌无力的治疗,146,难治性重症肌无力的治疗,激素,147,按照规范选用新型免疫抑制药物1，环孢素:通常剂量为3-5mg/(kg，d),在该剂量下无需常规检查血药浓度。注意即使在该剂量下亦可发生肾功能异常和高血压。更大剂量者则需行血药浓度监测并应注意药物和食物对血药浓度的影响。2，他克莫司:是与环孢素结构类似的大环内酯类药物,比后者强10倍以上,初步研究发现疗效较好且起效较快,成人用法是最初3mg/d,病情稳定改善后可减量到12mg/d。主要不良反应是高血糖和肾功能异常,也需注意其血药浓度可受多种药物影响。3，环磷酰胺:环磷酰胺冲击疗法可用于其他免疫抑制剂无效者。临床经验表明冲击疗法与小剂量短间隔给药相比疗效相近但不良反应少。,难治性重症肌无力的治疗,148,（1）Eculizumab（依库丽单抗）2014年FDA批准,149,难治性重症肌无力的治疗2、药物治疗,NeuromuscularblockadeinpatientswithMGoccursduetoacombinationofpathologicalprocesses,noneofwhicharemutuallyexclusive.Forexample,antibodyblockadeofAChRfunctionoccurswhenantibodiesbindtoanumberofepitopesonthereceptorcomplex,includingthedirectbindingsiteforacetylcholine.AntibodybindingtotheAChRcomplexinitiatesseveraldestructiveprocesses,includingacceleratedendocytosisanddegradationofAChRandcomplementmediatedme