（测试计量技术及仪器专业论文）用于药物微球制剂机的压力自动控制装置的研制.pdf

摘要 当前，药物微球已经广泛地应用于细胞学、免疫学、微生物学、分子生物学 以及l 临床诊断与治疗等众多领域。微球制备技术作为药物制剂的新工艺、新技术， 也越来越受到关注。因此，研制开发出球形度好、粒径偏差小、产量高、成本低 与易于操作的微球制备装置，已成为国内外医药公司关注的热点问题。毛细管破 碎法是制备微球的一种方法，此法比较适合实验室研究或小批量生物制药的需 求。国外基于此法的微球制备装置已有多项报道，而目前国内还没有利用此法的 微球制备装置上市毛细管破碎法微球制备装置的关键技术为压力控制技术、振 动破碎装置选择以及二者的匹配。 原有的一套微球制备装置，压力控制完全依靠人工手动操作，无法进行连续 制备微球，而且重复性不高，同时对操作者的经验要求也较高。设计压力自动控 制装置的目的即定量控制储液罐内压力，使调节压力过程快速稳定并且有较好的 重复性，减轻操作者的劳动量并消除人为误差。 经过对进气和放气过程中压缩空气的流体特点进行分析之后，本文建立了一 套基于反馈原理的，应用在毛细管破碎法微球制剂机中的压力自动控制装置。以 压力传感器、单片机和快速电磁阀构成完整反馈环，结合压缩空气的流体特点制 定控制流程，实现了对药液稳定喷射的自动控制经过对压力自动控制装置和振 动破碎装置的匹配选择，制剂机得以初步定型。试验结果表明，在2 5 c 时，以浓 度为2 的海藻酸钠溶液制备微球，在粒径偏差小于1 0 的条件下，可以获得粒 径范围是7 l o 1 2 1 0l im 的微球，单喷孔流速可以达到0 6l h 以上。 关键词：微球制剂机毛细管破碎法流体反馈自动控制 a b s t l 认c t n o w a d a y s , m e d i c a m e n tm i c r o s p h e r ei sw i d e l yu s e di nm a n yf i e l d ss u c ha s c y t o l o g y , i m m u n o l o g y , m i c r o b i o l o g y , m o l e c u l eb i o l o g ya n dc l i n i cd i a g n o s i s t r e a t m e n ta n ds oo n a sak i n do fn e wt e c h n i co fm e d i c a m e n tp r e p a r a t i o n ，p r o c e s sf o r m i c r o s p h e 托p r e p a r a t i o ni sm o r ea n dm o r et a k e ni n t oc o n s i d e r a t i o n t h e r e f o r e i t b e c o m e sah o t s p o tt h a td e v e l o p i n gas e to fi n s t a l l a t i o nf r o mw h i c hm i c r o s p h e r e sw i t l l g o o ds p h e r i c i t y 髂w e l la sl o ws t a n d a r dd e v i a t i o na l ep r e p a r e d c a p i l l a r yv i b r a t i o n m e t h o d ( c v m ) i sal 【i 1 1 do fp r o c e s sf o rm i c r o s p h e r ep r e p a r a t i o n ；i ti se s p e c i a l l y s u i t a b l ef o rd a i l yl a b o r a t o r yu s eo rs n l a l lb a t c hp r e p a r a t i o n i n s t a l l a t i o n sb a s e do nt h i s m e t h o dh a v eo c c u r r e di nf o r e i g nc o u n t r i e s ，b u tt h e ma l en os u c ho n e si nc h i n a t h e s t i c k i n gp o i n to fi n s t a l l a t i o n sb a s e do nc v m i st h ep r e s s u r ec o n t r o ls y s t e m ，v i b r a t i o n d i s p e r s i n gs y s t e ma n dt h em a t c h i n go f t h et w os y s t e m s t h e r ew a sas e o f i n s t a l l a t i o nf o rm i c r o s p h e r ep r e p a r a t i o n w h i c hr e q u i r e dm a n u a l w o r kf o rp r e s s u r ec o n t r 0 1 a sar e s u l t ，t h er e p e a t a b i l i t yi sn o tg o o da n dm e a n w h i l et h e o p e r a t o ro ft h ei n s t a l l a t i o nm u s tb eav e t e r a n s ot h ep r e s s u r ea u t o m a t e dc o m r o l i n s t a l l a t i o ni sd e s i g n e dt oc o n t r o lt h ea i rp r e s s u r ei nt h er e s e r v o i rv e s s e lw i t hr a t i o n s ， m a k et h ep r o c e s so fp r e s s u r ec o n t r o lq u i c ka n ds t a b l e ，a c h i e v eb e t t e rr e p e a t a b i l i t y , l i g h t e nt h eo p e r a t o r sw o r ka n dr e d u c et h eh u m a n c a u s e d 睨q o ra tt h e $ a n l et i m e a tf i r s t , t h ef l u i dc h a r a c t e r i s t i co f t h ea i rb o t hi nt h ei n f l a t i n gp l o c e 站a n dd e f l a t i n g p r o c e s s i ss t u d i e d a n dt h e n , i nt h i sw o r k as 融o fp r e s s u r ea u t o m a t e dc o n t r o l i n s t a l l a t i o nb a s e do nf e e d b a c kt h e o r yi se s t a b l i s h e d , w h i c hi su s e di nm i e r o s p h e r e g r a n u l a t o r h i g hs p de l e c t r ov a l v e s ，am i c r oc o n t r o l l e ru n i t ( m c u ) a n da na i r p r e s s u r es e n s o rw h i c hc o n f o r mac o m p l e t ef e e d b a c kl o o p t o g e t h e r 、析t hs u t t w a r e a r i t h m e t i c m a k et h ed r u g l i q u i ds p o u ts t e a d y g o i n g a f t e rm a t c h i n gp r e s s u r e a u t o m a t e dc o n t r o li n s t a l l a t i o na n dv i b r a t i o n & d i s p e r s i n gs y s t e m t h ec o n f i g u r a t i o no f m i c r o s p h c r eg r a n u l a t o ri sf i x e d t e s t e db ye x p e r i m e n t , i n2 5 ( 2 u s i n ga l g i n a t eo f2 c o n c e n t r a t i o nf o rr n i c r o s p h e r ep r e p a r a t i o n ，w h e ns t a n d a r dd e v i a t i o no fd i a m e t e ro f m i c r o s p h e r e si sl e s st h a n1 0 m i c r o s p b e r e sw i t l ld i a m e t e r sf r o m7 1 0 p r ot o1 2 1 0 9 r a a r ep r e p a r e d , a n dv e l o c i t yo f f l o wp e rs p o u tc a nb em o r et h a n0 6l h k e yw o r d s ：r n i c r o s p b e r e g r a n u l a t o r c a p i l l a r yv i b r a t i o nm e t h o d f l u i d f e e d b a c k a u t o m a t e dc o n t r o l 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本入在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得盘垄盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：同簪签字日期：2 ，口口彳年叫月侈日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解叁鲞本茎有关保留、使用学位论文的规定。 特授权垂连盘茎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：圈謦 翩躲掰 ，t i 签字日期：劢6 年of 月侈日 签字日期：砌年o i 月3 日 第一章绪论 1 1 引言 第一章绪论 自从1 9 6 7 年荷兰的v a nw e z e l 成功地将小的球形颗粒作为细胞生长的三维 支架以来l l j ，有关微球的研究就受到了越来越多的关注。微球一般指粒径在 5 0 n m 2 m m 之闻的球形颗粒，由于其具有较小的尺寸而使其有明显的表面效应， 还具有在生物体内易吸收、易游走等特点1 2 】。随着微球载体材料种类的不断增加， 微球的应用范围也在不断扩大，已经广泛地应用于细胞学、免疫学、微生物学、 分子生物学以及临床诊断与治疗等众多领域。 微球比较典型的应用方向是组织工程和靶向给药。例如生物活性微球由于具 有较大的比表面积( 即单位重量的表面积) ，有利于细胞粘附而可以作为细胞移 植与引导新骨生长的支架材料，成为修复骨缺损的一种新的研究方向：靶向给药 即通过载体使药物选择性地浓集于病变部位的给药方式，采用生物活性材料制成 的药物微球，可以提高药物的稳定性，实现药物的控释或缓释，从而提高了药物 的疗效并且减少了药物对正常组织的毒副作用。根据制备微球的材料的不同，一 般可分为不可降解微球和可降解微球两大类。后者在降解过程中体积不断缩小， 可以进入更细小的血管，同时药物缓慢释放，药物的疗效可以得到大大的提高【3 】。 因此近年来，可降解类药物微球的研究受到广泛重视。本文中介绍的药物微球制 剂机是以制各可降解微球为研究目的的，不可降解微球不在研究的范围内。 随着对药物微球的研究的深入，制备微球的技术和装置也成为了研究的热点 之一。考察微球制备装置性能的关键参数是所得微球的平均粒径和粒径偏差。粒 径大小对药物缓释效果意义重大。更为重要的是微球的大小决定了药物释放速 率，通过控制微球粒径可以决定药物的总的释放曲线。微球粒径的分布也同样重 要，理想的粒径能提供所需要的释放速率和释药部位，偏离理想粒径的微球则会 影响释放速率从而影响整体释放曲线的偏差。因此，微球粒径可控、粒径偏差小、 产量高、成本低与易于操作的微球自动制备装置的研制开发，已成为国内外医药 公司越来越关注的问题。本文的研究目的即为通过设计压力自动控制装置，以及 研究适合自动化操作条件下制剂机的各个组成部分的匹配参数，来实现压力自动 控制药物微球制剂机的定型。 药物微球的常用制备方法有乳化法与喷雾法两大类，但它们一般都存在粒径 分布较宽、球形度差、操作条件不易控制、生产成本高等问题。毛细管破碎法是 喷雾法中的一种，此方法利用机械振动将通过喷头的射流药液破碎，形成均一液 第一章绪论 滴制备微球。利用毛细管破碎法生产微球具有生产量大、粒径均一的特点，同时 装置整体结构比较简单，生产成本相对较低。本文中介绍的药物微球制剂机，即 以毛细管破碎法原理为理论依据。 1 2 微球制备装置的国内外研究现状及本文工作的现实意义 1 2 1 国外毛细管破碎法微球制备装置的研究现状 毛细管破碎法原理自从由英国的r a y l e i g h 4 】提出( 但不是用于药物微球制各) 以来，已经广泛应用于生产实践，到目前已经发展成为一种比较成熟的技术。国 外对利用毛细管破碎法用于制备微球的研究开始较早，已有多项报道。其中较为 典型的如下 德国的d o u # 勰b 【5 】采用单孔针头作为喷孔，针头固定在硬质硅管的一端， 用激振器振动硬质硅管的中部( 另一端固定在设备上) ，避免振动不充分导致液 流破碎不开或者微球粒径不均匀。调节激振器到理想的频率获得需要的微球粒 径。并且在喷孔处安装了频闪计数器，可以精确计量微球个数。通过调节储液罐 内的压力来控制液流喷射速度。 德国b r a n c e 公司的t h o r s t e n l 6 】等人利用此方法开发设计了多种微球制备装 置，其中最小的装置为s p h e r i s a t o r 2 0 0 2 型，如图1 1 所示，适用于实验室开发。 根据制备材料物系和装配喷孔数量的不同，药液流量可以从l o m l h 到1 0 0 01 ) h 。 该装置装配不同孔径的喷孔，可得到的微球粒径范围为5 0 6 0 0 0 ”m ，球形度( 最 大直径与最小直径之比) 小于1 1 。还可根据用户要求满足g m p g l p 、f d a 等 认证体系的生产要求。适宜的材料包括海藻酸、琼脂、热塑性蜡、金属氧化物、 聚乙二醇( p e g ) 、聚乙烯醇( p v a ) 、聚丙烯、聚苯乙烯等。2 0 0 5 年，该公司推 出了s p h e r i s a t o r2 0 0 2 型的改进型s p h e r i s a t o r2 0 0 2 m 2 型微球制剂机，如图1 2 所 示，使之结构更加紧凑，更加符合实验室的使用要求。 图i - ! 德国s p h e r i s a m r2 0 0 2 型制剂机图1 - 2 德国s p h e r i s a t o r2 0 0 2 m 2 型制剂机 2 第一章绪论 1 2 2 国内微球制备装置的研究现状 目前国内还没有基于毛细管破碎法原理的微球 制备装置上市。制备微球或滴丸主要采用滴丸机，如 复方丹参滴丸、速效救心丸等都是采用滴丸机制备。 这种滴法制丸的过程，仅依靠液体在喷嘴的重力与表 面张力自然形成液滴，因此产量低。天津昂大科技发 展有限公司开发的w d $ 。l ( 如图1 3 中所示) 、 w d 4 0 - 1 型全自动中药滴丸机，生产能力为3 5 0 0 粒， 小时滴嘴；烟台康达尔药业有限公司研制的 d w j 2 0 0 0s 型全自动滴丸机生产能力为3 6 0 0 粒，小 时滴嘴。虽然以上的滴丸机都实现了人机界面控制图卜3 昂大w d s - i 型滴丸机 的自动化生产，但是单喷嘴原料处理量都低于o 3 l h ，远低于国际同类产品。此外，国产滴丸机装置喷孔直径一般1 0 3 0 r a m ，滴丸 粒径一般为3 - 5 m m ，要制备得到更小的微球，则需要将不锈钢喷孔改换为孔径 更小的医用注射针头喷孔。 1 2 3 本文工作的现实意义 从上述国内外药物微球制剂机的研究现状的对比可以看出，无论从单喷嘴原 料处理速度、微球粒径范围还是适用的原料体系来说，国内制剂机的水平都与国 际先进水平的同类产品有相当的差距。本文中介绍的药物微球制剂机正是在这样 的背景下提出的。基于毛细管破碎法原理的微球药物制剂机，关键技术可分为三 个方面：l 、控制药液液流喷射的稳定和液流流速可调；2 、寻找出适合自动化生 产条件下的破碎装置的形式；3 、选择合适的振动形式( 即激振器的振动形式) 和振动位置。解决好了这三个方面的问题，再加上对各个装置的控制的集成和人 机界面，就能够开发出针对解决国产滴丸机生产能力低和滴丸粒径偏大等问题， 具有一定生产能力、操作稳定且可连续批量生产的新型药物微球制剂机。这将对 国内微球的大规模生产具有重要的推动作用，并可积极带动相关医药产业发展。 1 3 基于毛细管破碎法原理的新型药物微球制剂机 1 3 1 药物微球制剂机的整体结构 本文的工作是与天津大学化学工程研究所合作项目。化学工程研究所的王康 副教授带领的课题组利用毛细管破碎法原理，已经建立了一套手动操作控制压力 第一章绪论 的微球制备实验装置，并对装冒进行了大量的可行性试验研究本文的研究方向 是对已有的手动操作实验装置的压力控制部分进行的自动化改造，最终目的是建 立可连续化操作的药物微球制剂机。 药物微球制剂机主要包括压力自动控制装置、振动破碎装置、激振器控制系 统、冷凝与收集装置如图1 - 4 给出了制剂机整体结构示意图。 图l - 4 微球制剂机的整体结构示意图 空气压缩机产生压缩空气并对其进行干燥净化，压缩空气通过压力控制装置 进入储液罐，将药液压出并形成喷射液流：压力自动控制装置控制密闭的储液罐 内压力恒定，从而保持喷出的液体流速稳定：振动破碎装置由喷头喷孔组成，喷 孔安装在喷头中，喷头与激振器连接，在振动破碎装置处液流被破碎，形成微球； 激振器控制系统包括信号发生器与功率放大器，信号发生器能够产生2 0 2 0 k i - i z 频率的振动信号，振动信号经过功率放大器放大后驱动激振器振动，激振器上的 振荡头的振幅可由功率放大器调节；微球进入冷凝与收集装置中后，在冷凝液的 作用下硬化，硬化程度取决于冷凝时间，装置中还有可升降的机构，可调节冷凝 液液面与喷孔距离。 1 3 2 压力自动控制装置 原有的微球制各装置中，压力控制完全依靠人工手动操作，其操作流程为： 打开进气阀门，使储液罐中压力升高，待观察到药液初始喷出后，关闭进气阀门， 边观察边手动控制放气来调节药液的流速这样一来，连续制备微球无法实现， 而且由于是定性操作，重复性不高，同时对操作者的经验要求也较高。设计压力 自动控制装置的目的即定量控制储液罐内压力，使调节压力过程快速稳定并且有 较好的重复性，减轻操作者的劳动量并消除人为误差。 4 第一章绪论 在工业控制中，控制类似储液罐这样的密闭容器内气压稳定，一般采取传感 器、控制器加执行器的闭环控制形式，即压力变送器、p i d 仪表结合调节阀的形 式。在本文中，由于药液的流速很小，无法选择到合适的调节阀，贝选择了快速 电磁阀作为执行器。这样，在向储液罐中加压和减压即进气和放气的过程中，电 磁阀的快速开启和关闭时间很短，会对储液罐内压力造成一定影响。为了分析这 个问题，本文研究了压缩空气的流体特点，较好地制定了控制流程，达到了压力 自动控制装置的设计目的。 1 4 本文的主要工作 本文的主要工作内容是在已有的手动微球制备装詈基础上，实现压力的自动 控制，并进行破碎装置与压力自动控制装置的参数匹配试验，对所制备得到的微 球粒径及粒径偏差数据进行分析，再加以总结，从而得出药物微球制剂机的连续 化操作优化方案和操作流程。具体要求即制备的微球粒径在一定范围内可变、粒 径偏差控制在1 0 以内。要达到这个目的，就要对控制对象储液罐中的压 缩空气进行深入的研究，要设计压力自动控制装置，还要通过试验来选择适 合自动化制备条件下的破碎装置形式，而且还要摸索出适合小批量生产的控制参 数和操作流程。 本文主要工作如下： 1 、研究储液罐中压缩空气的压力变化规律，作为制定压力控制方案的依据； 2 、设计和制作压力自动控制装置，包括控制方案的制定、电路板的制作和 软件程序编写； 3 、完成对小批量连续生产微球的控制参数的摸索试验，分析多种破碎装置 形式、振动形式与压力控制装置的参数匹配； 4 、确定微球制剂机的初步定型方案和操作流程。 5 第二章微球制剂机的原理 第二章微球$ 1 j n 机的原理 2 1 微球制备的常用方法 2 1 1 背景知识 如第一章所介绍的，本文中介绍的药物微球制剂机用于制备可降解微球。制 备可降解微球的原料有很多种，本文研究中选用的制备原料是海藻酸溶液。选择 海藻酸溶液是因其具有代表性，有了制备海藻酸微球的基础，制剂机只需做少许 改动就能适合其它类似的原料体系。另外，了解海藻酸的一些物理性质，有助于 本文研究的进行。海藻酸钠是一种天然水溶性高分子，其水溶液有一定粘度，本 文试验中所用的2 海藻酸溶液的粘度约为l o o c p ( 室温条件下) 。海藻酸水溶液 可以在二价金属离子水溶液中形成凝胶，利用它的这一性质，冷凝收集装置中的 冷凝液可以采用常见的c a c l 2 溶液。 2 1 2 微球制备的常用方法 目前已开发的海藻酸微球主要制备方法见表2 1 。由表可知海藻酸微球的制 备方法可分为喷雾和乳化两大类。 表2 1 目前已开发的海藻酸微球制备方法 方法平均粒径范围标准偏差生产量 气体剪切法 o 2 - 2 r a m 较小 1 2 m l m i n 喷 静电造粒法 0 0 5 4 3 5 r a m6 0 - 3 7 s o 6 m l m i n 雾 法 毛细管破碎法o 5 2 m m 1 0 5 - 8 3 3 m l m i n 离心喷雾法 0 3 - o 6 m m6 一2 7 8 5 2 4 7m l m i n 机械搅拌乳化( 内源法) 0 0 5 - 1 m m3 5 4 5 大规模 乳 机械搅拌乳化o l 源法) o 0 0 5 一o 5 m m 较大大规模 化 法 气体搅拌乳化( 内源法) 0 1 - o 8 m m 7 9 5 3 大规模 膜乳化法 0 0 3 o 0 7 m m 较小( 不易控制)大规模 药物微球的平均粒径和粒径偏差是制备要求和微球质量考察的最重要的两 6 第二章微球制剂机的原理 个参数。因此选择哪种制备方法，关键要看这两个参数。从表中可以看出乳化法 得到的微球其粒径偏差都比较大，而且都是适合大规模生产的方法：喷雾法中只 有毛细管破碎法得到的微球粒径范围比较宽且粒径偏差较小，同时也具有生产量 大、装置整体结构比较简单，生产成本相对较低等特点，很适合实验室研究或者 小批量生产的需要。 2 2 毛细管破碎法原理及微球粒径的理论计算 2 2 i 毛细管破碎法原理 毛细管破碎法是喷雾法中的一种， 此方法利用压缩空气将储液罐内的药液 压出形成稳定的射流，利用机械或其他 方式的振动将流入喷头的液体射流破 碎，从而形成均一液滴来制各微球。利 用毛细管破碎法原理生产微球具有生产 量大、粒径均一的特点，同时装置整体 结构比较简单，生产成本相对较低，其 制备装置示意图如图2 - 1 所示。 2 2 2 微球粒径的理论计算 其中：1 空气压缩机；2 阀门；3 储液罐： 4 信号发生器：5 功率放大器；6 激振器； 7 喷头；8 收集装置；9 磁力搅拌器。 图2 一l 毛细管破碎法原理装置示意图 毛细管破碎法形成的微球的粒径计算方法如下： 根据d o u g l a s b 的研究，药液射流波长a 可表示为：a = u f ( 2 - 1 ) 式中u 为液流流速，厂为破碎振动频率。 则液滴尺寸d 。可用下式计算： 型壶：型2 ( 2 2 ) 脯， 小阿“3 协， 式中d 。为喷孔或针头的内径。由上式可见，液滴尺寸如主要与破碎波长及 喷孔直径有关，但实际应用中液体粘度将极大影响破碎波长大小与稳定性。线形 理论认为存在一个优化破碎波长，使得液滴的破碎过程最均一，此时各参数的关 第二章微球制剂机的原理 系为： 毒以q “品务j q 钔 l ( 胪) ”2j 方程中且、p 与仃分别表示海藻酸的粘度、密度与表面张力。其中方括号中 3 p ( d j , , p t r ) ”可定义为粘度准数。由方程可知，当设备一定，海藻酸体系一 定，则有一个唯一的最优破碎波长，使得液滴的粒径偏差最小。但是方程( 2 - 4 ) 对于粘度大于8 0 0 c p 的高粘度体系是不能适用的，因此其只是选择工艺条件的基 本准则。在室温条件下，本文中实验所用海藻酸溶液的粘度约为1 0 0 c p ，满足公 式适用条件。 微球制剂机的压力自动控制装置的设计目的，就是实现对液流流速的控制， 既能够使液流稳定，又能在稳定的前提下对液流流速进行调整，再结合振动频率 的调整，从而能接近最优破碎波长，得到均一的药物微球。 2 3 流量系数的理论计算 在微球制剂机中，压缩空气是通过压力自动控制装置进入储液罐的，并将储 液罐中药液压出从而形成稳定喷射液流。这样，压力自动控制装置中必然要用到 阀门由于是自动控制，所以阀门要选择气动或者电动阀门。气动阀门需要额外 的气源，增加了成本。电动阀门因只需要容易获取且成本低的电能，得到了广泛 应用。常用的电动阀门包括电动调节阀和电磁阀，无论选用哪一种，都要涉及到 阀门的选型。对于阀门选型来说，流量系数是很重要的参数，是衡量阀门流通能 力的指标。以下介绍流量系数的理论计算 流量系数足，的定义：对于不可压缩流体，当阀门全开，阀两端压差a p 为 1 0 0 k p a ，流体重度r 为i g f , e m 3 ( 即常温水) 时，每小时流经调节阀的流量数，以 m 3 h 或t ，l l 计，如公式( 2 5 ) 所示。例如：有一台k = 5 0 的阀门，则表示当阀 门两端压差为1 0 0 k p a 时，每小时的流过的水量是5 0 m 3 h 。 弘 ( 2 5 ) q 一流量，m 3 h ；r 重度，i g l f f c m 3 ；p 压差，1 0 0 k p a ，a p = 只一最； 只阀前压力，1 0 0 k p a ；只阀后压力，1 0 0 k p a 国外，流量系数常以c 。表示，其定义的条件与国内不同其为：当阀门全 开，阀两端压差为l 磅英寸2 ，介质为华氏6 0 度的清水每分钟流经阀门的流量 8 第二章徽球制剂机的原理 数，以加仑，分钟计。其与国内流量系数换算关系为c ，= 1 1 6 7 k ， 对于可压缩流体，加入一些修正值和判定条件即可 即当等( o s 露时代= 象 ( 2 6 ) 只阀前压力，1 0 0 k p a ：b 阀后压力，1 0 0 k p a ；a p 压差，1 0 0 k p a ： e 压力恢复系数；9 0 气体流量，m 3 h ；，气体重度，k g m 3 ；，一 一摄氏温度。 在本文的实验条件下，按照常用的o 4 5 宝石喷孔双孔条件计算，只= o 1 6 m p a = 1 6 x 1 0 0 k p a ，昱2 0 1 1 m p a = 1 1 1 0 0 k p a ，瓦2 0 9 ，玑= 2 4 0 m l m i n = 1 4 41 1 1 = 1 4 4 1 0 3m 3 h ，r n = 1k g m 3 ，t - - - - 2 5 c 。 满足条件，0 ，_ 2 5 ，：等 0 5 巧：0 5 x 0 9 2 ，所以有流量系数足，= 5 6 3 x 1 0 一。 l o 那么，计算所得的流量系数就是选择阀门的重要依据之一具体选型的原则 是：对于电磁阀，只要选择额定流量系数大于计算值的电磁阀即可：对于电动调 节阀，流量系数必须与计算值匹配，即可以等于或稍大于计算值，如果远大于计 算值，会出现即使开度最小也不能有效减小流量的情况，这样就失去了使用电动 调节阀的意义。本文中对于阀门的选择就是基于以上理论计算和选型原则的，详 细的陈述见第3 2 节。 2 4 本章小结 本章介绍了海藻酸微球制备的常用方法，分析了选择毛细管破碎法做为制剂 机原理的原因：给出了毛细管破碎法原理以及其典型的装置结构，引入了微球粒 径的理论计算公式：介绍了涉及阀门选型的重要参数流量系数的计算，为控 制方案的确定找到依据。 9 第三章压力自动控制装置的设计 第三章压力自动控制装置的设计 压力自动控制装置的工作目的是控制储液罐中的压力恒定，从而保证罐中药 液以稳定流速进入喷头。压力自动控制装置的设计按照以下四个步骤进行：首先 要根据控制目的和控制对象特点确定压力控制的方案，之后要完成相应器件的选 型，接下来是硬件电路的设计，最后是软件的编程和总体调试。 3 1 控制对象的特点 由于药物微球对卫生要求的特殊性，不能采用液压系统等容易引入污染的压 力控制装置，采用压缩空气作为药液进入喷头的动力源是合适的方案。因此压力 自动控制装置的直接控制对象是压缩空气。压缩空气是由空气压缩机产生，经干 燥器干燥净化，由阀门控制加入或排出储液罐的。空压机输出的压力范围为o 1 1 1 m p a ，到目前为止，实验中使用的范围为0 1 2 o 2 m p a 。 压缩空气将储液罐中药液压入喷头，因此压缩空气的流量就等于药液流出喷 头的流量。测量流量只能测量药液流出的体积，因此流量系数的计算也是以药液 流量为依据的。在第二章2 3 节中的关于流量系数计算的介绍中，推导了出了双 孔条件下流量系数丸5 6 3 1 0 4 。极低的流量系数就是本文中控制对象压缩 空气的特点之一。在压力自动控制装置的设计中，这个特点是必须考虑到的。 3 2 压力控制方案的确定 控制密闭容器中的压缩气体的气压，一般可以通过使用测量反馈机构、微控 制器加执行机构的闭环控制方法实现。原理图如图3 - 1 所示。常用的测量反馈机 构有压力传感器和气体流量计，常用的执行机构有电动调节阀和电磁阀。 图3 - i 压力控制原理框图 在微球制剂机的压力自动控制装置设计方案制定过程中，由于控制参数为压 缩空气的气压，使用气体流量计不能很好地反映气压值，而且流量系数又很小， l o 第三章压力自动控制装置的设计 一般对于气体流量计，流量都要在l m 3 ，i l 以上，而本文中的气体流量一般在3l m 以下。这样一来本文中选择压力传感器作为反馈元件，通过控制器对其输出信号 的采集、处理作为执行机构的动作依据。 电动调节阀和电磁阀都是电动阀门，调节 阀是调节器件，可以调节开度大小即阀芯打开 程度；电磁阀一般只有打开和关闭两个工作状 态( 也有全开、半开、关闭三个工作状态的电 磁阀) ，是开关器件根据不同场合的不同需要， 调节阀和电磁阀都有其广泛的应用。调节阀的 调节性能指标主要有：流量特性、可调范围r 、 小开度工作性能、流量系数、调节速度五个方 面。此外，切断功能、克服压差功能、防堵功图3 - 2 华林精小型小流量电动调节阀 能、耐蚀功能、耐压功能、耐温功能外观和重 量也是衡量调节阀综合性能的指标。目前国内型号较全的调节阀生产厂家是重庆 华林特种调节阀研制所，旗下产品流量系数最小的为2 5 xl o 3 ，如图3 2 所示。 但是即使是这样小的流量系数还是无法满足本文中的应用需求。如果使用这样的 调节阀，即流量系数大于实际情况的4 0 5 0 倍，由于阀体本身有着相对太强的 流通能力，当开度较小时，无法有效减小实际流量而导致误差，引起控制的误差 和不稳定由于流量系数太小，国内几乎没有电动调节阀，唯一可行的方法是寻 找国外质量信誉可靠的大厂商定制，这样不仅大大增加了成本，而且给可能需要 的维修带来麻烦。 鉴于以上分析，本文选择了用单片机作为控制器、用压力传感器作为反馈元 件用快速电磁阀作为执行机构的方案，如图3 3 所示。 虽然电磁阀是开关器件不是调节器件，但是若选择足够快速的电磁阀，再配 合反应速度足够短的压力传感器，一样可以达到控制目的，而且较之电动调节阀， 电磁阀可靠性高、使用寿命长，且具有体积小、重量轻的特点，还有利于整个装 置的小型化。 图3 3 压力控制方案原理框图 第三章压力自动挣制装置的设计 压力自动控制装置由控制盒、压力传感器、进气电磁阀和放气电磁阀组成， 具体结构如图3 _ 4 所示控制盒内装有电路板、按键和显示用数码管压力传感 器安装在储液罐的顶部，用于采集罐内压力信号。压力传感器通过电缆接入控制 盒，电缆为四线屏蔽电缆，两根供电线，两根信号线。进气电磁阀和放气电磁阀 连接在压缩空气管路上，由控制盒内的单片机控制其工作。 其中：l 管路# 2 进气电磁阀： 3 压力传感器；4 放气电磁阀。 图3 - 4 压力控制装置结构示意图 3 2 1 压力传感器的选型 压力传感器选用i n v e n s y s 公司生产的1 9 毫 米系列产品，如图3 5 所示。不锈钢封装，自带 校准和温度补偿，具体参数如下： 响应时间：0 1 m s ；输入阻抗：3 2 k q ；输出 阻抗：5 1 k q ； 电源：1 5 m a 0 1 ；输出：o 1 0 0 m v 差 模信号；量程：o 3 4 4 5 k p a ： 图3 - 5 压力传感器 非线性度：i f s s ；重复性：0 0 1 f s s 。 3 2 2 快速电磁阀的选型 电磁阀选用美国m a c 阀门公司生产的3 5 系列产品，如图3 石所示。m a c 公司是北美洲最早最大的电磁阀专业生产厂家，拥有多项专利。其产品因高可靠 第三章压力自动控制装置的设计 性、高换向速度、高重复性、无需润滑、维护简单、 小体积模块化设计等优点，尤其在高反应速度和高可 靠性的场合，有着广泛的应用。 本文中使用的电磁阀的具体参数为： 电源：d c 2 4 v ；功率：5 4 w ；通电响应时间：6 m s ； 断电响应时间：2 m s ；有效通径：2 0 r a m ；c v 值：o 1 5 ； 工作压力范围：o 8 2 7 m p a 。 3 3 电路设计 图3 - 6 m a c 电磁阀 压力自动控制装置的工作过程是：单片机采集压力传感器测量信号，经过运 算，控制进气电磁阀和放气电磁阀的开启或关闭，以达到控制储液罐中压力稳定 在一个允许的波动范围内的目的，并且实时显示储液罐中的压力值，通过按键来 设定初始喷射压力值和稳定喷射压力值。 3 3 1 电路的整体结构 电路原理框图如图3 7 所示，分为传感器信号调理部分、单片机部分、电磁 阀控制部分、按键和显示部分。实物图见附录a 。 卫叵 p i c l g f 2 4 8 习叵 3 3 2 单片机的选型 图3 7 电路原理框图 作为压力自动控制装置的核心，单片机的工作内容为：采集，处理压力传感 器输出信号，经过计算比较，控制电磁阀的动作，并完成对压力值的实时显示。 本文选用了型号为p i c l 8 f 2 4 8 的单片机，主要使用了其内置a d 转换接口和s p i 总线接口。 p i c 系列单片机是美国m i c r o c h i p 公司的产品，其硬件系统设计简洁，指令 系统设计精练。与其它单片机相比p i c 单片机的优越之处在于： 第三章压力自动控制装置的设计 1 、哈佛总线结构 在p i c 系列单片机中采用的哈佛总线结构，就是在芯片内部将数据总线和指 令总线分离，并且采用不同的宽度，如图3 8 ( a ) 所示。该总线结构便于实现指 令提取的“流水作业”，即在执行一条指令的同时对下一条指令进行取指操作： 便于实现指令的单字节化、单周期化，从而有利于提高c p u 执行指令的速度。 而在一般的单片机中，指令总线和数据总线是共用的( 即时分复用) ，如图3 8 ( b ) 所示。 ( a ) p i c 单片机内部结构 ( b ) 普通单片机内部结构 图3 - 8 不同单片机的结构比较 2 、指令单字节化 因为数据总线和指令总线是分离的，并且采用了不同的宽度，所以程序存储 器r o m 和数据存储器r a m 的寻址空间( 即地址编码空间) 是互相独立的，而 且两种存储器宽度也不同。这样设计不仅可以确保数据的安全性，还能提高运行 速度和实现全部指令的单字节化。这里所说的字节，特指p i c 单片机的指令字节， 而不是常说的8 位字节。例如，p i c l 2 c 5 0 x p i c l 6 c 5 x 系列单片机的指令字节为 1 2 位；p i c l 6 c 6 x 8 x 系列的指令字节为1 4 位；p i c l 8 f x x 8 系列指令字节为1 6 位。它们的数据存储器全为8 位宽。而m c s 5 1 系列的单片机的r o m 和r a m 宽度都是8 位，指令长度从一个字节( 8 位) 到3 个字节长短不一。 3 、精简指令集( i u s c ) 技术 p i c 系列单片机的指令系统只有3 5 条指令。而m c s 一5 1 单片机的指令系统 1 4 第三章压力自动控制装置的设计 共有1 1 1 条指令。p i c 系列单片机不仅全部指令均为单字节指令，而且绝大多数 指令为单周期指令。 4 、低功耗 低功耗设计是单片机系统的发展趋势。p i c 系列单片机的功率消耗极低，是 目前世界上最低的单片机品种之一。其中有些型号在4 m h z 时钟下工作时耗电不 超过2 m a ，在睡眠模式下耗电可以低到1 删以下。 5 、开发方便 p i c l 8 系列单片机具有在线调试( i c d ) 和在线串口编程( i c s p ) 功能，大大 方便了调试工作，这是很多单片机不具备的。另外m i c r o c h i p 公司及其国内多家 代理商，为用户的应用开发提高了丰富多彩的硬件和软件支持，硬件仿真器和程 序烧写器的价格较之其他单片机低廉。 另外，i o 口强劲的驱动能力、外接电路简洁、丰富的接口资源和高程序保 密性也是p i c 系列单片机的优点。 3 3 3 单片机的复位电路 p i c l 8 f 2 4 8 有多种复位方式，包括：上电复位、执行程序中的m c l r 引脚 低电平复位、休眠中的m c l r 引脚复位、执行程序中的看门狗复位、可编程掉 电复位、指令复位、堆栈满复位和堆栈溢出复位等。p i c 单片机的复位系统硬件 逻辑图如图3 - 9 所示。 图3 - 9p i c 单片机的复位系统硬件逻辑图 1 5 第三章压力自动控制装置的设计 图中的虚线框把电路分成两个部分，框外的电路构成了复位r s 触发器的s 信号( 高电平) 的电路，即负责在复位触发器的q 端送出高电平的电路，令单 片机进入复位状态；框内电路构成了产生复位触发器的r 信号( 高电平) 的电 路，即负责在q 端送出低电平的电路，令单片机脱离复位状态而进入执行程序 的状态。 设计上电延时复位电路需要考虑的是 电源电压v d d 的上升时间和振荡器的起振 时间。本文中单片机使用的外接晶振为 4 m h z ，起振时间约为2 5 m s 。单片机的外部 上电复位电路如图3 1 0 所示，2 0 k 电阻和 0 11 tf 电容组成的r c 延时电路的作用是使 m c l r 引脚上的低电平维持足够长的时间， 即延长复位时间以便建立稳定的时基信号， l k 电阻的作用是限制流入m c l r 引脚的电 图3 一l o 单片机的复位电路 流。需要注意的是，如果使用m p l a b i c d 2 ，有时会出现不能连接上的提示， 这时可以减小2 0 k 的电阻到4 7 l 【。 3 3 4 压力传感器的供电和信号调理电路 压力传感器是硅压阻式传感器，内部自带温度补偿电路，其内部转换电路的 等效电路如图3 1 1 所示。压力传感器的供电电源可以定制为1 0 v 恒压源或1 5 m a 恒流源，本文选择了恒流源供电。因为当压力传感器感受压力时，桥臂上电阻产 生变化而使通过桥臂的电流不恒定，导致电桥的非线性误差。与恒压源相比，使 用恒流源供电时，非线性误差可以减小1 2 。恒流源供电的电路如图3 1 2 所示。 j r 图3 - 1 i 压力传感器的转换电路图3 - 1 2 压力传感器的供电电路 l m 3 3 4 是三端可调电流源芯片，常用来产生1i ia 至1 0 m a 的电流。其输出 电流的计算公式为： 1 6 第兰章压力自动拧制装置的设计 j w = 6 7 7 m a 胃口 ( 3 - 1 ) 压力传感器需要1 5 m a 的电流供电。通过实验，要产生1 5 m a 的电流，当 v i n 为+ 1 2 v 时，负载要小于7 6 k q ；当v i n 为+ 2 5 v 时，负载要小于1 6 k q 。 使用多圈电位器可以进行微调，可以精确地产生所需数值