药物对免疫系统的毒性作用课件PPT课件.ppt

1,第六章药物对免疫系统的毒性作用,食品系,2,一、免疫反应生物学二、药源性免疫介导疾病三、临床检测免疫毒性试验四、实验动物检测免疫毒性试验,3,4,一、免疫反应生物学(biologyoftheimmuneresponse),免疫免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。,5,基本功能：1）免疫防御功能；2）免疫监视功能；3）免疫耐受；4）免疫调节功能组成：如图所示,6,免疫系统,免疫器官,免疫组织,免疫细胞,免疫分子,中枢,外周,粘膜相关淋巴组织,T淋巴细胞,自然杀伤细胞,单核吞噬细胞,细胞因子,抗体,补体,B淋巴细胞,骨髓,胸腺,脾,淋巴结,7,免疫系统直观图,8,大脖子病,9,常见免疫缺陷病,10,重要概念：免疫应答：抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。,11,（一）免疫器官中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鸟类）胸腺：T细胞发育成熟外周免疫器官：淋巴结、脾淋巴细胞再循环（二）淋巴细胞分类：固有免疫的组成细胞：吞噬细胞、NK细胞、树突状细胞、NKT细胞适应性免疫应答细胞：T细胞、B细胞,12,（二）淋巴细胞在免疫应答过程中起到核心作用的免疫活性细胞，即淋巴细胞；在免疫应答过程中起辅助作用的单核-巨噬细胞；单纯参与免疫效应的其他细胞。淋巴细胞是免疫系统的主要细胞，形态可分为：大（11-18m）、中（7-11m）、小（4-7m）,13,T细胞胸腺依赖性淋巴细胞T细胞表面标记T细胞亚群辅助性T细胞（TH）、细胞毒性T细胞（TC）、调节性T细胞、初始T细胞、效应T细胞、记忆性T细胞药物导致T细胞发育受阻从而胸腺萎缩，产生严重的免疫系统毒性，是药物免疫毒性的重要评价指标。B细胞骨髓依赖性淋巴细胞功能：产生抗体、主导体液免疫,14,（三）免疫辅助细胞概念：在免疫应答过程中，淋巴细胞，尤其是T淋巴细胞的活化需要非淋巴细胞参与，能通过一系列作用帮助淋巴细胞活化的细胞称为辅助细胞。特点有：表达MHCII类分子（递呈抗原的必须物质）、吞噬、容易识别,15,（四）细胞因子（cytokines）概念：是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。主要有：白介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等,16,类型固有免疫（先天性免疫）体液免疫（humoralimmunity）适应性免疫（特异性免疫）细胞免疫（cell-mediatedimmunity）,17,适应性免疫应答的基本特征1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。3）识别“自己”和“非己”：个体发育过中产生。,18,体液免疫B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应细胞免疫特异性T细胞活化发挥免疫效应,19,二、药源性免疫介导疾病（drug-inducedimmune-mediateddisease）,1.实质药物对免疫系统的毒性作用2.三种情况免疫抑制（immunosuppression）超敏反应（hypersensitivity）自身免疫（autoimmunity）,20,稳态,免疫抑制,免疫增强,可以导致对疾病的易感性增强,可以导致免疫介导的疾病（超敏反应、自身免疫）,无作用,图4-1免疫调节的可能结果,21,免疫介导疾病：超敏反应自身免疫药物导致免疫介导疾病的过程：,22,图4-1化学物（药物）导致超敏反应或自身免疫的示意图,23,（一）免疫抑制1.概念药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下。2.毒性表现感染性疾病发生增加；肿瘤发生,24,3.免疫抑制的治疗药物免疫抑制剂环磷酰胺（CYP）糖皮质激素硫唑嘌呤（AZA）,25,环孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）：雷帕霉素（西罗莫司、Sirolimus、Rapamycin）雷帕霉素是新型大环内酯的抗排斥药物，是目前世界上最新的强效免疫抑制剂，临床上用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。其他治疗药物齐多夫定（zidovudine）大麻素类（cannabinoids）,26,环磷酰胺（CYP）临床应用：临床用于恶性淋巴瘤，减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的预处理。与DNA烷化作用而阻断细胞复制免疫毒理学研究应用：免疫抑制实验的阳性对照药抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答,27,糖皮质激素淋巴细胞减少抑制T细胞功能硫唑嘌呤应用于同种异体移植排斥反应抑制嘌呤生物合成环孢素A骨髓毒性少见，但肝肾毒性大选择性地抑制T细胞活化临床应用：防治器官移植抗排斥反应；自身免疫性疾病,28,齐多夫定AIDS治疗药骨髓毒性大体液免疫和细胞介导免疫作用大麻素类临床应用：青光眼；癌症患者化疗时止吐体液免疫和细胞介导免疫作用,29,4.免疫抑制的毒物工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、苯并（a)芘等）农药（有机磷等）金属（铅、砷、汞、镉等）,30,TCDD,31,（二）超敏反应分型：、型（图4-2）共性：都需要预先接触抗原，以激发初次反应各型特点：见表41,32,图4-2超敏反应分型示意图,33,图4-3型超敏反应示意图,34,图4-4型超敏反应示意图,35,图4-5型超敏反应示意图,36,图4-6型超敏反应示意图,37,38,39,40,41,42,表41各型超敏反应的生物学特点,43,（三）自身免疫自身免疫是指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达引起自身免疫反应的常见药物甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺；氟烷典型疾病：药源性狼疮综合征,44,系统性红斑狼疮,45,药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同相同点：都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征不同点：抗核抗体的类型略有不同；特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主，而在药物狼疮却没有这些表现；药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。,46,三、检测免疫毒性的临床试验（clinicaltestsdetectingimmunotoxicity）,评价药物免疫毒性的分析方法（1）免疫球蛋白浓度（2）T细胞和B细胞浓度（3）皮肤无变态反应性（4）体外试验（5）免疫抗核抗体分析体液免疫B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应细胞免疫特异性T细胞活化发挥免疫效应,47,四、实验动物检测免疫毒性的试验,目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。第一层，一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性，以及一套免疫系统病理学评价；第二层，不考虑硬性的成套试验，而是根据第一套实验结果，有选择地进行更特异的试验。,48,表4-2免疫毒性第一层和第二层评价内容,49,免疫抑制可疑时，最直接的测定全免疫系统方法：宿主抵抗力模型用于宿主抵抗力模型的微生物和肿瘤细胞：表4-3,50,表4-3用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体,51,小结,一、免疫反应生物学免疫系统免疫应答二、药源性免疫介导疾病免疫抑制超敏反应（分型、机制、生物学特点）自身免疫三、评价免疫功能的方法,52,习题,一、论述题1试述某些药物作用于免疫系统产生的不良反应。2免疫毒性检测的临床试验主要有哪些？二、解释下述概念1免疫应答2体液免疫3变态反应4.细胞因子,53,一、B细胞缺陷性疾病由于血清Ig测定的常规化，故先天性抗体产生缺陷病免疫学诊断较易。（一）性联低丙种球蛋白血症首例病于1952年由Bruton报道，故亦称Bruton低丙种球蛋白血症，为最常见的先天性B细胞免疫缺陷病。患儿血清Igs水平很低或测不出，外周血和淋巴组织中b细胞减少或缺乏，淋巴结中无生发中心，组织中无浆细胞。前B细胞虽VDJ重排及链产生正常，但轻链基因的重排和表达有缺陷，因此前B细胞不能成熟为sIgM阳性B细胞。而患儿T细胞的成熟、数目及功能基本正常。该病由在一条X染色体上携带有缺陷基因但表现型正常的母亲传给其子。该基因座位于X染色体长臂q21.322区带。已证明，该病并非由X染色体上单一基因的缺陷而是多基因异常的结果。患儿有结膜、咽、皮肤、中耳、气管和肺部反复化脓性感染，但对胞内寄生菌和真菌感染反应正常。Lgs制剂治疗有效。,54,（二）选择性免疫球蛋白缺陷1选择性IgA缺陷是最常见的一种选择性Ig缺陷。发病率约1/700，常染色体显性或陷性遗传。但有些病人则是胚胎期风疹病毒感染或接触药物造成，血清IgA水平50g/M1，IgM和IgG水平正常或略高。表达IgA的B细胞不能分化成分泌抗体的浆细胞，但链基因和膜IgA表达均正常。2选择IgM缺陷大多由B细胞分化异常引起，其IgM抗体多属自身抗体，能与自身细胞对TH细胞的刺激无反应。3选择性IgG亚类缺陷大多由B细胞分化异常引起，少数因不同恒定区基因缺失所致。4IgM升高的IgG和IgA缺陷为性联遗传病，其IgM抗体多属自身抗体，能与自身血细胞反应。病人IgG和IgA重链转换有障碍。,55,二、T细胞缺陷性疾病（一）DiGeoge综合症（先天性胸腺发育不良）此先天性选择性T细胞缺陷系妊娠早期第三、四咽囊发育障碍，致使胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不良。因T细胞不能成熟而致细胞免疫缺陷、低血钙、肌肉颤搐，大血管和面部畸形等。血中T细胞缺乏或大量减少，但抗体水平基本正常。患者对胞内寄生菌、病毒和真菌易感。胚胎胸腺移植有效，但T细胞可能在胸腺外组织中成熟，故随年龄增长病性可自然缓解，5岁前常可恢复正常。无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型。,56,（二）T细胞活化和功能缺陷近年才有此方面报道，其机制可能有：T细胞受体（TCR）：CD3复合物表达缺陷；TCR：CD3复合物信号传导异常；IL-2和IFV-等细胞因子产生缺陷；IL-2或IL-1受体表达缺陷。,57,三、T和B细胞联合缺陷性疾病（一）严重联合免疫缺陷严重联合免疫缺陷病（severecombinedimmunoideficiencydisease,SCID）是因干细胞分化缺陷而表现T、B细胞减少，体液和细胞免疫均缺陷。出生6个月起发病，对各种类型感染均易感。SCID有性联隐性和常染色体隐性两种遗传方式，后者首例病人在瑞士发现，故也称Swiss型低丙种球蛋白血症。约20%SCID由腺苷脱氨酶（adenodinedeaminase,ADA）缺陷引起，ADA催化腺苷和脱氧腺苷脱氨而分别成为肌苷和2-脱氧肌苷。位于2号染料色体上的ADA基因缺失或突变则引起ADA缺陷。ADA分布极广，在淋巴细胞中尤丰富。ADA缺乏导致脱氧腺苷和脱氧三磷酸腺苷蓄积在胞内特别是淋巴细胞内，这两种代谢产物对淋巴细胞具有毒性，它们能抑制核糖核苷酸还原酶活性而阻碍DNA合成。ADA基因已克隆出，可将有功能ADA基因转染入自身骨髓细胞并将它们回输病人以达到治疗目的。少数常染色体隐性遗传SCID由位于第14号染色体上的嘌呤核苷磷酸化酶（purinenucleosidephosphorylase,PNP）基因缺失或突变所致，PNP将肌苷和鸟苷分别催化成次黄嘌呤和鸟嘌呤，PNP缺乏导致有毒性的脱氧鸟苷和脱氧三酸鸟苷蓄积在胞内。,58,最近发现，MHC类基因表达缺陷也可引起常染体隐性遗传性SCID，称为裸淋巴细胞综合症。患者B细胞、M和树突状细胞上不表达或很少表达HLA-DP、DQ和DR抗原。此缺陷是一种DNA-结合蛋白异常引起MHC类基因转录降低，因而抗原不能呈递给CD4+细胞。HLA匹配同胞骨髓移植可获免疫重建，也有用9周以下的胚肝和14周以下的胚胎胸腺移植进行治疗的。SCID突变品系CB-17小鼠有T细胞受体和Ig基因重排及表达缺陷，但人类尚未证实这种缺陷所致的SCID。,59,（二）Wiskott-Aidrich综合症为性联隐性传缺病。以湿疹、血小板减少和感染（有荚膜化脓菌为主）三联症为特点。引起本病的基因位于X染色体短臂P11.1区带。患者膜蛋白糖苷化障碍，故CD43等表达间障碍。随年龄增长，病情加重，淋巴瘤发病率增加。胸腺移植和胸腺因子治疗可达到完全或部分免疫重建。,60,（三）共济失调毛细血管扩张症共济失调毛细血管扩张（ataxia-telangiectasia）为多系统异常病，神经、血管、内分泌和免疫系统均被累及。现为共济失调、毛细血管扩张、鼻窦和呼吸道反复感染。多在2岁前发病，40%以上病人有选择性IgA缺陷。随年龄增长病性加重、并发肿瘤和自身免疫病增加，如45%患者伴发非何杰金淋巴瘤。该病可能与多基因缺陷有关，DNA修复机制也有缺陷，24%病人14号染色体有异常。,61,四、吞噬细胞缺陷病（一）慢性肉芽肿病慢性肉芽肿症（chronicgranulomatousdisease,CGD）约2/3为性联隐性遗传，1/3为常染色体隐性遗传。由遗传和生物化学研究表明，CGD有三种类型：有细胞色素b缺陷的性联CGD；细胞色素b正常的常染色体遗传CGD和细胞色素b缺陷的常染色体遗传CGD。CGD患者的中性粒细胞和单核细胞吞噬细菌后不能产后呼吸爆发，不能杀灭摄入的致病菌。辅酶(nicotinamideadeninedinucleotidephosphate,NADPH)氧化酶是呼吸爆发中的关键酶，它能将氧（O2）转变成过氧化物（O2-）。细胞色素是b氧化型NADPH组分之一，性联CGD患者中性粒细胞色素b缺陷故不能产生具有杀菌作用的过氧化物。细胞色素b为由91和22kD组成的异二聚体，大多性联CGD病人编码91kD链的基因有缺陷，该基因位于X染色体P21区带。最近发现NADPH氧化酶中的47kD和67KD组分的缺陷与常染色体遗传CGD也有关。患者对低毒力的过氧化氢酶阳性菌如葡萄球菌、大肠杆菌等易感，淋巴结、皮肤、肝、肺、骨髓等有慢性化脓性肉芽肿，肝脾肿大。患者白细胞四唑氮蓝（nitrovlueterazoliu,NBT）试验阴性有助诊断。,62,（二）