肿瘤内科基本原则现状进展.ppt

,肿瘤内科治疗基本原则现状和进展,局部治疗：手术放射治疗全身治疗：化疗(细胞毒药物)内分泌治疗生物治疗靶向治疗中医中药治疗,肿瘤治疗,肿瘤1960年的常规治疗2007年的常规治疗未来的新趋向乳腺癌根治术（I、II期）小手术+放疗+抗雌激素(I)化疗-手术+放疗(III)根治术+化疗+放疗（II)化疗赫赛汀小细胞肺癌手术或放疗化疗+放疗手术非小细胞肺癌手术手术+放疗+化疗手术化疗（II期）化疗-手术-化疗(IIIA期）靶向治疗骨肉瘤手术手术+化疗化疗+手术+化疗BRM恶性淋巴瘤放疗或化疗化疗+放疗化疗+放疗+BRM化疗美罗华黑色素瘤手术手术+BRM化疗手术+BRM，靶向治疗肾癌手术手术+BRM化疗手术+BRM，靶向治疗食管癌手术手术+放疗化疗-手术-放疗胃癌手术手术+化疗化疗+手术+化疗BRM大肠癌手术手术+化疗手术+化疗靶向治疗手术+化疗头颈部癌手术手术放疗手术放疗靶向治疗同步化放疗,肿瘤治疗的进展,肿瘤内科治疗50年进展和水平,根治：绒癌、睾丸肿瘤、HD、NHL、皮肤癌、早期宫頚癌、急性白血病与放疗综合治疗提高治愈率:HD、NHL、SCLC辅助手术/放疗提高治愈率：乳腺癌、大肠癌、NHL、骨肉瘤、NSCLC、卵巢癌、头颈癌、膀胱癌晚期病人长期存活：乳腺癌、前列腺癌、MM、大肠癌、肾癌、慢性白血病、黑色素瘤、子宫内膜癌姑息疗法：胃癌、脑瘤、胰腺癌,综合治疗的几种模式,1.传统模式(术后放化疗,adjuvantchemotherapy/radiotherapy)乳腺癌睾丸肿瘤大肠癌软组织肉瘤2.先化疗/放疗后手术(primarychemotherapy/radiotherapy,保留器官的先化疗或放疗)骨肉瘤(各期)头颈部癌(II-III期)乳腺癌(III期)NSCLC(IIIA期)3.不能手术的先化疗或放疗后手术(adjuvantsurgery)卵巢癌睾丸肿瘤SCLC头颈部癌4.放化疗同时进行尤文瘤NSCLCHNSCCSCLC5.化放疗加生物治疗NHL乳腺癌6.化疗加靶向治疗B细胞淋巴瘤乳腺癌头颈部癌NSCLC,化疗在综合治疗中的应用,辅助治疗新辅助治疗根治性化疗姑息性化疗放化疗同时进行生物化疗化疗+靶向治疗,不同肿瘤类型需要不同的内科治疗,Doxorubicin,Etoposide,Vincristine,Ifosfamide,Topotecan,Paclitaxel,1945,2000,1965,1975,1980,45,15,Cyclophosphamide,Carboplatin,Nitrogenmustard,TotalNo.ApprovedDrugs,1985,1990,1995,1960,1950,1955,1970,65,55,35,25,5,Rituximab,Trastuzumab,Gemtuzumab,2003,Ibritumomab/Tositumomab/Bortezomib,CancerDrugDevelopment:1945-Present,75,85,Years,0,Cisplatin,Fluorouracil,抗肿瘤药物发展,40s氮芥50s环磷酰氨、氟尿嘧啶70s阿霉素、铂类药物80s紫杉类、拓扑异构酶抑制剂00s分子靶向治疗,20世纪下半叶:以细胞毒药物为主，新的药物不断出现,20世纪末21世纪Cytotoxics继续发展新的分子靶点药物(EGFRVEGF)Biotherapy研究GeneTherapy?,肿瘤治疗靶点,DNAmRNA蛋白蛋白组合/络细胞(细胞增殖周期)组织/器官个体,分子靶向药物治疗(调控),细胞毒药物治疗(杀灭),(癌的特异分子及信号传导系统),肿瘤内科治疗药物,烷化剂氮芥类：HN2,CLB,CTX,IFO,chlorambuci,estramustine,melphalan氮丙啶类:thiotepa烷基磺酸盐类：busulfan亚硝脲类：BCNU,CCNU,streptozocin铂类：CBP,DDP,L-OHP非经典的烷化剂：HMM,DTIC,PCB,temozolomide抗代谢药叶酸类似物：MTX,pemetrexed嘌呤类似物：fludarabine,mercaptopurine,thioguanine腺苷类似物：cladribine,pentostatin嘧啶类似物：5FU,floxuridine,capecitabine,Ara-c,GEM尿素替代物：HU天然产物抗肿瘤抗生素：BLM,MMC,ACD,ADM,EPI,daunorubicin,idarubicin,mitoxantrone,valrubicin鬼臼毒类：VP16,VM26微管药物：DTX,PTX,VLB,VCR,VDS,NVB喜树硷类似物：CPT-11TPT酶：asparaginase靶向药物单抗：alemtuzumab,bevacizumab,cetuximab,panitumumab,rituximab,trastuzumab分子靶向治疗：bortezomib,dasatinib,erlotinib,gefitinib,imatinib,lapatinib,sorafenib,sunitinib,传统化疗药物与分子靶向药物的对比,传统化疗药物分子靶向药物作用靶点细胞周期癌特异蛋白分子DNA,RNA或蛋白质核苷酸片断信号传导通路选择特异性选择性差特异性治疗窗窄毒性毒性大低的非特异性毒性造血系统、消化系统易与内分泌、生物品、器官化疗、放疗联合治疗治疗疗效姑息作用有可能通过检测基因的突不能预测变和其它标志物预测疗效差别很大而疗效明显,细胞毒化疗药物分子靶向药物,肿瘤细胞周期,Tc(细胞周期)S期：DNA合成期，DNA含量增加1倍G2期：以S期合成的DNA为模板转录合成RNA，再翻译合成蛋白质M期：有丝分裂期，生成两个含有全部遣传信息的子细胞G1期：子细胞合成RNA和蛋白质，继续长大为S期合DNA作准备,肿瘤细胞群的组成,增殖部分：S期细胞对细胞周期特异性药物敏感。M、G1、G2期细胞对细胞周期非特异性药物及放疗较敏感。非增殖部分：G0期细胞为延长的G1期，处在静止状态对周期非特异性药物部分敏感或不敏感，与肿瘤的复发有关。C细胞为终末细胞，对化疗无意义。,化疗敏感性,增殖比率=增殖细胞/增殖细胞+G0+C(0.5,0.71)对化疗敏感(50%酪氨酸激酶参与人肿瘤的发生发展.酪氨酸酶活化需磷酸化针对酪氨酸酪酶的小分子化合物或针对单个基因的单抗靶向治疗不能解决全部肿瘤的治疗问题。,靶向药物治疗挑战,靶向治疗的目标,阻断生长：化疗是以非特异性的细胞毒药物抑制和/或破坏恶性细胞，但癌细胞的抑制和/或破坏伴随着正常细胞的抑制和/或破坏；阻断癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细胞增殖停止，免除正常细胞受损。靶向作用可涉及多种信号转导途径的多个受体。阻断血管生成：血管生成在肿瘤生长和进展中具有重要作用，当阻断诱导血管生成的信号时，血管生成被停止，肿瘤细胞不再能够获得生长所需的足够氧气和营养成分。(mAb可通过阻断特异性生长因子或生长因子受体，小分子TKI可抑制受体酪氨酸激酶活性而中断血管生成信号),EGFR表皮生长因子受体,胞外区：在氮端，为配体结合区跨膜区：氨基酸残基构成的疏水区胞内区：由近膜区、酪氨酸激（TK）区、碳-末端三个亚区构成。,是原癌基因c-erbB1的表达产物跨膜糖蛋白，分子量为170KD,EGFR参与的主要信号传导通路,EGFR与正常组织和肿瘤组织,EGFR广泛分布于正常的哺乳动物细胞上皮细胞表面，除造血系统的细胞外，几乎所有组织中都有EGFR的表达，平均每个细胞受体个数为5-10万个。EGFR及其配体在细胞周期、血管生成及细胞的增殖、分化和存活方面发挥重要的作用通过放射性配体结合法证明，多种肿瘤细胞可过度表达EGFR，如结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌等，其细胞表面受体数量可达100-300万个。EGFR是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因素，EGFR过度表达者预后差。,肿瘤细胞特异性传导系统图,抑制配体和受体结合,配体,配体结合位点,受体,受体垮膜区,细胞膜,酪氨酸激酶区,细胞核,ATP结合位点,ATP,DNA,增殖,迁移,血管生成,生长因子,肿瘤的发生、发展取决于细胞内信号转导途径中发生的遗传突变，阻断癌细胞中特异性增殖的依赖性信号可导致肿瘤细胞增殖停止。靶向癌症治疗就是通过作用于控制肿瘤细胞信号转导途径而抑制肿瘤生长。,EGFRoverexpressingintumors,TumortypePercentageoftumors(%)Bladder3148Breast1491Cervix/uterus90Colon2577Esophagael4389Gastric433Headandneck80100Ovarian3570Pancreatic3089Prostate4080Renalcell5090NSCL4080ndocrine-RelatedCancer(2004)11,689-708,生长因子受体抑制剂,单克隆抗体：爱必妥泰欣生赫赛汀小分子酪氨酸酶抑制剂:易瑞沙特罗凯lapatinib,表皮生长因子受体抑制剂的作用机制,单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制1.细胞外结合2.受体抗体复合物细胞内摄取3.抑制表皮生长受体因子信号传道4.可能促进免疫反应小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制：1.细胞内结合2.阻止酪氨酸酶的激活3.抑制表皮生长受体因子信号传道,JClinOncol,Vol21,Issue14(July),2003:2787-2799,抗EGFR的Kls与Mabs,KIs可口服,MAbs需静脉注射.KIs是小分子化合物,体内分布迅速可较MAbs完全KIs能与其它激酶交叉反应而MAbs具有特异性KIs缺乏MAbs介导的免疫反应KIs显示MAbs所没有看到的全身剂量限制性毒性KIs无下调EGFR,MAbs可下调EGFR.,恶性肿瘤的发生和增长必需新生血管形成,AdaptedfromPoon,etal.JCO2001“EnEspaapendientedeautorizacindeprecioycondicionesdereembolso”,Stagesatwhichangiogenesisplaysaroleintumourprogression,Premalignanttumour,Malignanttumour,Tumourgrowth,Vascularinvasion,Micro-metastases,Metastaticgrowth,Angiogenicswitch,“EnEspaapendientedeautorizacindeprecioycondicionesdereembolso”,VEGF:血管生成的关键因子,VEGF=vascularendothelialgrowthfactor;IGF=insulin-likegrowthfactorPDGF=platelet-derivedgrowthfactor;EGF=epidermalgrowthfactor,抗VEGF治疗作用,1.肿瘤微血管退变3.抑制新生血管形成2.肿瘤血管正常化,早期作用继续作用,Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;Inai,etal.AmJPathol2004;Erber,etal.FASEBJ2004Tong,etal.CancerRes2004;Jain.NatMed2001;Jain.Science2005;Lee,etal.CancerRes2000Willett,etal.NatMed2004;Gerber,etal.CancerRes2005;Warren,etal.JClinInvest1995,Nucleus,P13K,AKT,STAT,mTOR,TranscriptionFactors,Cellproliferation,Angiogenesis,Metastases,Survival/Apoptosis,VEGFR,PDGFR,EGFR,Bevacizumab,VEGF,Cetuximab,MolecularlyTargetedTherapy,EGF,Nimotuzumab,FDA已批准上市的小分子TKs药物,药物商品名适应症伊马替尼（imatinib）格列卫（Glivec，Gleevec）CML,GIST吉非替尼（gefitinib）易瑞沙（Iressa）NSCLC埃罗替尼(erlotinib)特罗凯(Tarceva)NSCLC,胰腺癌索拉芬尼（sorafenib）多吉美(Nexevar)肾癌,肝癌舒尔替尼(sunitinib)索坦(Sutent)肾癌,GIST范得他尼（vandetanib）Zactima甲状腺癌拉伯替尼(lapatinib)Tykerb乳腺癌,FDA批准的抗肿瘤单克隆抗体,名称批准年份靶点适应症1、美罗华（MabThera）1997CD20B细胞淋巴瘤利妥昔单抗(Reituximab，Rituxan)2、赫赛汀（Herceptin）1999Her-2蛋白乳腺癌曲妥珠单抗（Trastuzumab）3、Mylotarg2000CD33抗原结合免AMLgemtuzumab疫毒素4、Campath2001CD52CLLaiemtuzumab5、90Y-ibritumomab2002CD20NHL6、131I-tositumomab2003CD20NHL7、爱必妥(Erbitux)2004EGFR大肠癌、头颈癌西妥昔单抗(Cetuximab,C-225)8、Avastin2005VEGF大肠癌、NSCLC贝伐单抗（bevacizumab）肾癌、乳腺癌,各种靶向治疗药物在中国的上市时间,罗氏诺华阿斯利康默克拜尔辉瑞,2008,索坦Sunitinib,泰欣生Nimotuzumab,百泰,恩度Endostar,先声,在中国上市靶向药物用法用量,靶向药物适应症用法用量美罗华(MabThera)B细胞淋巴瘤单用:375mg/m2iv1/w与化疗联合:375mg/m2iv1/3w赫赛汀(Herceptin)乳腺癌2mg/kgiv1/w,首次4mg/kg或6mg/kgiv1/3w,首次8mg/kg格列卫(Glivec)CML急变期/加速期:600mgpo1/d,可增至400mg2/d慢性期:400mgpo1/d,可增至600mg1/dGIST400mg600mgpo1/d,可增至400mg2/d,易瑞沙(Iressa)NSCLC250mgpo1/d爱必妥(Erbitux)大肠癌250mg/m2iv1/w,首次400mg/m2特罗凯(Tarceva)NSCLC150mgpo1/d多吉美(Sorafinib)肾癌400mgpo2/d索坦(Sunitinib)肾癌GIST37,5mg-50mgpo2/d4w/6w泰欣生(Nimotuzumab)NPC与放疗联合:100-200mgtiv1/w,靶向药物常见不良反应,全身症状血液毒性疲乏/衰弱中性粒细胞减少甲状腺功能减退贫血心血管毒性淋巴细胞减少高血压血小板减少LVEF下降胃肠道毒性与单抗输注相关的不良反应腹泻发热恶心寒战皮肤毒性关节痛皮疹过敏手足皮肤反应其它粘膜炎/口腔炎出血、穿孔、蛋白尿(Avastin),在中国上市靶向药物不良反应,常见不良反应严重不良反应,易瑞沙,皮疹、痤疮、皮肤干燥、瘙痒、恶心、呕吐、腹泻、食欲减退、乏力和体重下降,间质性肺病,特罗凯,皮疹、瘙痒、皮肤干燥、腹泻、食欲减退、乏力、恶心、呕吐、口腔炎、结膜炎、干性角膜结膜炎、腹痛。,角膜溃疡,多吉美,皮疹、手足皮肤反应、粘膜炎/口腔炎、乏力、高血压、恶心、腹泻、血液学毒性,高血压,在中国上市靶向药物不良反应,常见不良反应严重不良反应,发烧、腹泻、感染、寒战、,过敏反应、LVEF下降、心室功能不全和充血性心力衰竭,爱必妥,痤疮疹、乏力/不适、恶心、发热、便秘、腹痛、头痛、腹泻。,严重的输液反应（支气管痉挛、喘鸣、嘶哑、荨麻疹、低血压),格列卫,水肿、恶心、腹泻、腹痛、肌肉痛性痉挛、疲劳和皮疹。,肺水肿、胸膜腔积液、充血性心力衰竭,美罗华,发热、寒战、关节炎、过敏,免疫抑制诱发病毒性肝炎,赫赛汀,手足皮肤反应,影响到手足的一系列症状(通常是双侧的)症状常常同时或相继发生手足的受力区往往症状更严重常见于多靶点的抗血管生成靶向药物但与通常的细胞毒化疗引起的手足综合症不同,手足皮肤反应的症状,皮肤触痛与感觉异常(大多发生在其它症状出现之前)红斑水疱过度角化皮肤干裂硬结下大水疱(通常水疱中无水)脱屑,脱皮,手足皮肤反应,常发生在受力区,过度角化水疱脱皮,全身皮肤斑丘疹,化疗联合分子靶向治疗疗效,肿瘤化疗+靶向治疗RRB细胞NHLCHOP美罗华90%vs80%乳腺癌紫杉醇赫赛汀/贝伐单抗50%vs32%(PFS,OS延长)大肠癌草酸铂+5FU/CF西妥昔单抗(I綫)4379%vs40%依立替康+5FU/CF西妥昔单抗(I线)67%vs36%依立替康+5FU/CF贝伐单抗45%vs35%草酸铂+5FU/CF贝伐单抗(ECOG3200)21.8%vs9.2%NSCLC紫杉醇+卡铂贝伐单抗(E4599)27%vs10%,肿瘤内科治疗的进展,乳腺癌内科治疗进展晚期非小细胞肺癌内科治疗进展结肠癌内科治疗进展,乳腺癌术后辅助化疗的发展,1976s非蒽环类的联合化疗CMF,CMFVP1980s蒽环类联合化疗联合方案:AC,FAC,AVCMF,FEC,CEF续贯和替代(MilanA信号传导抑制剂Bevacizumab,血管生成抑制剂双磷酸盐类支持与姑息治疗,Herceptin在HER-2阳性转移性乳腺癌的疗效,StudyRegimenNo.RRMTTPMST(%)P(M)P(M)PSlamonACorP+Tvs.46950vs.0.00017.4vs.0.000125.1vs.0.046(first-line)ACorPalone324.020.3MartyD+Tvs.18661vs.0.00211.7vs.0.000131.2vs.0.033(first-line)Dalone346.122.7CobleighT222159.1(MRT)13(pretreated)VagelT11426;FISH+353.824.4(first-line),ASCO2006June2-6,Avastin+paclitaxel:11.8monthsPaclitaxel:5.9months,PFSestimate(%),061218243036424854,No.atriskAvastin+paclitaxel347323167100532514721Paclitaxel326159894720126200,Month,HR=0.60;p0.001,MillerK,etal.NEnglJMed2007;357:266676,1.00.80.60.40.20,E2100：贝伐单抗联合紫杉醇PFS,E2100:贝伐单抗联合紫杉醇1年生存率,Months,1.00.80.60.40.20,HR=0.869(95%CI:0.7221.046)Log-ranktest:p=0.1374,Paclitaxel+Avastin(n=368):medianOS26.5monthsPaclitaxel(n=354):medianOS24.8months,OSestimate,06121824303642485460,MillerK,etal.NEnglJMed2007;357:266676,Bev15+docetaxel(n=247),HR+95%CI(unstratified),Bev7.5+docetaxel(n=248),1.00.80.60.40.20,Months,PFSestimate,061218,1.00.80.60.40.20,Months,061218,AVADO:贝伐单抗联合多西紫杉醇PFS,mg/kgq3w;,HR+95%CI(stratified*),0.69(0.540.89)p=0.0035,0.79(0.630.98)p=0.0318,Placebo+docetaxel(n=241),Median,8.7,8.0,HR+95%CI(stratified*),0.61(0.480.78)p0.0001,Median,8.8,8.0,0.72(0.570.90)p=0.0099,HR+95%CI(unstratified),Placebo+docetaxel(n=241),PFSestimate,*Datacensoredfornon-protocoltherapybeforePD,AVADO:贝伐单抗联合多西紫杉醇1年生存率,*Unstratifiedanalysis;mg/kgq3w;NR=notreached,Cut-offforfinalsurvivalanalysis24monthsafterlastpatientrecruited(April2009),Martyetal.2005,紫杉醇+健择,紫杉醇+赫赛汀,多西紫杉醇+健择,紫杉类各种治疗方案的客观缓解率,多西紫杉醇+赫赛汀,单药多西紫杉醇,多西紫杉醇希罗达,Slamonetal.2001,Melemedetal.2007,E21002007,紫杉醇+贝伐,OShaughnessyetal.2002,Chanetal.2005,Chanetal.2005,*,*,*,*,*,*,*,*,*仅包括有可测量病灶的患者,SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:78392;OShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:281223;JonesSE,etal.JClinOncol2005;23:554251;MartyM,etal.JClinOncol2005;23:426574;ChanS,etal.JClinOncol2005;23(June1suppl.):24s(Abstract581);MelemedAS,etal.PresentedatASCOBreastCancer2007;AvastinSummaryofProductCharacteristics,客观缓解率(%),单药紫杉醇,010203040506070,各种方案治疗转移性乳腺癌的PFS,DocetaxelChan1999,DoxorubicinChan1999,PaclitaxelSeidman2004,VinorelbineMuhoz2006,Doxorubicin+paclitaxelJassem2001,Capecitabine+docetaxelOShaughnessy2002,Gemcitabine+paclitaxelAlbain2004,Fluorouracil+epirubicinZielinski2005,Gemcitabine+vinorelbineMuoz2006,Epirubicin+taxanePacilio2006,Avastin+paclitaxelE21002005,PaclitaxelE21002005,02468101214,Months,Monotherapy,Combinationchemotherapy,Anti-angiogenictherapy+chemotherapy,MedianPFS/TTP,9months,EMEAAvastinEuropeanPublicAssessmentReport,2007,乳腺癌内科治疗进展晚期非小细胞肺癌内科治疗进展结肠癌内科治疗进展,IV期NSCLC随机临床试验,治疗方案RR(%)MST(m)1ysr(%)支持治疗561590年代前DDP15206825联合化疗新药单药化疗15208925DDP+NVB/PTX/GEMCarbo+PTX25309103540(2ysr1015%),化疗和Avastin+化疗的1年MST,“EnEspaapendientedeautorizacindeprecioycondicionesdereembolso”,Sandler,etal.NEJM2006,Standard1stLineRegimensinNSCLCComparisonofEfficacy,No.TotalNo.ResponseMed.Surv1yrTrialsPts.Rate(mos)SurvCBP+PTX488924%8.637%DDP+GEM6114430%8.737%DDP+DTX384329%9.139%DDP+NVB5121528%8.937%,NSCLC-SecondlineEfficacy,StudyTreatment(mg/m2)RR(%)SD(%)MST(m)TAX317DTX755.547.37.2DTX1006.337.54.7TAX320DTX758.036.05.7DTX10012.033.05.5Hanna,etal.Alimta5009.145.88.3DTX758.846.47.9BR.21Erlotinib150/d9.035.06.7ISELGefitinib250/d8.2NR5.6,Shepherd,etal.SeminOncol.2001;28:4Fossella,etal.JClinOncol.2000;18:2354Hanna,etal.JClinOncol.2004;22:1589Shepherd,etal.ASCO.2004(abstr7022);AstraZeneca.(presswrelease).2004,Iressa二线、三线治疗NSCLCISELStudy(N=1692,按2:1安慰剂随机双盲),Iressa安慰剂P全部MST5.6月5.1月0.11东方人MST9.5月5.5月0.01不吸烟者MST8.9月6.1月0.01,ErlotinibinsecondlineNSCLCBR.21Study,ErlotinibPlacebon=488n=243150mg/dpoMST(m)6.74.71ysr(%)3121HR0.72P0.001,Shepherd,etal.ASCO.2004(abstr7022),MPFS=中位无进展生存,HR0.9795%CIofHR(0.82,1.16),MPFS=2.9月,MPFS=2.9月,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,生存分布,月,JCOVol22:1589,2004,多西他赛VS力比泰PFS,生存分布函数,月,HR=风险比CI=可信区间MST=中位生存时间,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,0.0,2.5,5.0,7.5,10.0,12.5,15.0,17.5,20.0,中位生存时间8.3月一年总体生存率:29.7%,HR0.9995%CIofHR(0.82,1.20),中位生存时间7.9月一年总体生存率:29.7%,ALIMTA(n=280),多烯紫杉醇(n=288),ASCO2003,JCOVol22:1589,2004,多西他赛VS力比泰OS,PujolJL.JTO,2007,2(5):397-401,级血液学毒性,PujolJL.JTO,2007,2(5):397-401,级非血液学毒性,乳腺癌内科治疗进展晚期非小细胞肺癌内科治疗进展结肠癌内科治疗进展,结肠癌内科治疗的选择,FDA批准的药物：5-FUXeloda,UFTCPT-11L-OHPCetuximab(C-225)Bevacizumab(Avastin)FDA批准的联合方案：IFL(CPT-11+5FU推注/LV)一线治疗FOLFRI(CPT-11+5FU输注/LV)一线治疗FOLFOX(L-OHP+5FU输注/LV)一线和二线治疗5FUCPT-11/L-OHP+Bevacizumab一线治疗Cetuximab+CPT-11EGFR表达阳性，CPT-11治疗失败二线治疗,结肠癌术后辅助治疗的发展,19905-FU+levamisole19945-FU/LV19986monthselderlypatients2003CI5-FU(LV5FU2,PVI5-FU)2008FOLFOX(MOSAIC),CapeOx,FOLFOX+bevacizumabCapeOx+panitumumabCapeOx+bevacizumab,Customisedtreatment,Pharmacogenomicandpharmacogeneticstudies,Past,Present,Future,Rabdomizedtrialwithbevacizumabin1stlinemetastaticcolorectalcancer,TrialPhaseRegimennRR,%PPFSPOS,mosPHurwitzetalIIIIFL41134.80.0046.20.00115.60.001NEJM2004IFL-bev40244.810.620.3Kabbinavaretal.II5FU/FA3617ns5.20.00513.8nsJCO20035FU/FA-bevld35409.021.55FU/FA-bevhd33247.216.1Kabbinavaretal.II5FU/FA10515.2ns5.50.000212.90.16JCO20055FU/FA-bev10426.09.216.6Hovhsteretal.IIbFOL-bev63418.320.7ASCO2006mFOLFOX-bev70539.926.0XELOX-bev494810.327.0,IFL:CPT-11,bolus5FU,FAbev:bevacizumabld;lowdose(5mg/kg/2w)hd:highdose(10mg/kg/2w)bFOL:bplus5FUmFOLFOX:modifiedFOLFOXXELOX:capecitabine,L-OHP:TTP,2006ESMO:AnnalsofOncology17/Supplement10,Avastin增加mCRC所有化疗方案的疗效,0510152025,Months,5-FU/LV,IFL,FOLFOX,FOLFIRI,FOLFOX/FOLFIRI,+Avastin,+Avastin,+Avastin,+Avastin,+Avastin,Progressionfreesurvival(CT),Overallsurvival(CT),Hurwitz,etal.NEJM2004;Kabbinavar,etal.JCO2005;Goldberg,etal.JCO2004;Douillard,etal.Lancet2000;Kozloff,etal.ASCOGI2007;Tournigand,etal.HCO2004,ProgressionfreesurvivalAvastin+CT,OverallsurvivalAvastin+CT,EGFRantibodiesinrefractorymetastaticcolorevtalcancer,TrialSubstancen%3rdlineRR%RR&SD%Saltzetal.Cetuximab57401127JCO2004